Phenotypes of food allergy in children

Abstract

Questions of food allergy heterogeneity, approaches to allocation of various phenotypes on the basis of clinical signs and immunological markers taking into account an etiology and immune mechanisms of the disease are considered in the article. Allocation of phenotypes contributes the best understanding of essence and it expedient for development of individual approach to diet and therapy.

Keywords:food аllergy, children, phenotypes, food allergens

Вопр. питания. 2016. № 1. С. 75-80.

Многообразие причин, вызывающих развитие аллергических заболеваний, сложный патогенез, неодинаковый ответ пациентов на проводимую терапию стали основанием для выделения фенотипов и эндотипов аллергических болезней. Столь высокий интерес к данной проблеме связан с тем, что современные успехи в диагностике и терапии аллергических заболеваний не всегда удовлетворяют пациентов, причем у многих из них отмечается неэффективность проводимого стандартного лечения [1]. Все это послужило поводом для изучения фенотипов и эндотипов аллергических заболеваний, которые позволяют объяснить клинические, патофизиологические, функциональные, а иногда генетические особенности каждого конкретного больного и подобрать ему персонализированную терапию [2, 3]. На сегодняшний день наиболее подробно описаны фенотипы бронхиальной астмы [4, 5].

Впервые термин "фенотип" (phenotype от греч. phaino - являю, обнаруживаю и typos - отпечаток, форма, образец) был предложен датским ученым Вильгельмом Иогансеном в 1909 г., объяснявшим, что под влиянием факторов окружающей среды генотип организма (наследственная предрасположенность) реализуется в какой-либо признак, присущий данному организму, или болезнь. Каждый биологический вид имеет свойственный только ему фенотип. Он формируется в соответствии с наследственной информацией, заложенной в генах. Однако в зависимости от изменений внешней среды состояние признаков варьирует от организма к организму, в результате чего возникают индивидуальные различия - генетическая изменчивость, которая бывает комбинативной и мутационной.

Комбинативная изменчивость возникает в результате обмена гомологичными участками гомологичных хромосом, что приводит к образованию новых объединений генов в генотипе. Мутационная изменчивость (мутации) вызывает изменения генотипа, наследуется потомством и не связана со скрещиванием и рекомбинацией генов. Выделяют хромосомные и генные мутации. Хромосомные мутации связаны с изменением структуры хромосом. Это может быть изменение числа хромосом, кратное или не кратное гаплоидному набору. Генные мутации затрагивают структуру самого гена и влекут за собой изменение свойств организма и возникают как в соматических, так и в половых клетках.

Фенотипические признаки не передаются от родителей к потомкам, наследуется лишь норма реакции, т.е. характер реагирования на изменение окружающих условий. И если совокупность всех генов организма составляет его генотип, то совокупность всех его признаков (анатомических, морфологических, функциональных и др.) составляет его фенотип. В течение жизни фенотип организма может меняться, при этом генотип остается неизменным. Каждый фенотип имеет свои молекулярные маркеры (эндотипы), которые требуют дальнейшей расшифровки. Эндотипы - именно те биомаркеры, которые определяют патогенез и особенности фенотипа больного с тем или иным заболеванием.

Итак, фенотип - совокупность всех признаков и свойств организма, который формируется в процессе его индивидуального развития в результате взаимодействия генотипа и условий среды обитания. Набор хромосом, полученный от родителей, несет совокупность генов, которые характерны для данного вида вообще и для данного организма в частности. Эти гены несут информацию о белках, которые могут синтезироваться в этом организме, а также о механизмах, определяющих сам синтез и его регуляцию. В процессе развития осуществляется последовательное включение генов и синтез тех белков, которые они кодируют (экспрессия генов). В результате происходит развитие всех признаков и свойств организма, которые и составляют его фенотип. Таким образом, фенотип - это продукт реализации той генетической программы, которая содержится в генотипе. Однако генотип не однозначно определяет фенотип: в большей или меньшей степени он зависит и от внешних условий. Иногда фенотипы в разных условиях отличаются крайне резко. Фенотип можно определить как "вынос" генетической информации навстречу факторам среды.

В свете вышесказанного огромное значение для клинической практики имеет выделение и изучение фенотипов пищевой аллергии как пускового и этиологического фактора многих аллергических заболеваний [6, 7]. Пищевая аллергия характеризуется полиморфизмом клинических проявлений и сложными иммунологическими механизмами.

Она имеет высокую и неравномерную распространенность в различных регионах земного шара, обусловленную специфическими традициями питания и своеобразием воздействия на организм ребенка средовых факторов [8, 9, 10]. Гетерогенность пищевой аллергии со всем разнообразием клинических проявлений, различиями в тяжести течения и, в особых случаях, резистентностью к традиционному лечению позволяет выделить отдельные фенотипы пищевой аллергии на основании клинических признаков и ряда иммунологических маркеров. В настоящее время этот вопрос носит дискуссионный характер и требует дальнейшего обсуждения.

Пищевая аллергия лежит в основе многих аллергических заболеваний: атопического дерматита, крапивницы, ангиоотека, гастроинтестинальных симптомов, аллергического ринита, бронхиальной астмы, анафилаксии. В большинстве случаев пищевая аллергия обусловлена гиперпродукцией IgE-антител с формированием хронического воспаления в шоковом органе-мишени [11]. Главную роль в нем играют различные иммунокомпетентные клетки, среди которых выделяют лимфоциты, дендритные клетки, эозинофилы, тучные клетки и базофилы. У больных с IgE-опосредованными реакциями имеет место дисбаланс Th2/Th1 - цитокинового профиля с преобладанием активности Th2-лимфоцитов с генерированием провоспалительных цитокинов. Причиной поляризации Th1клеток может быть экскреция дендритными клетками большого количества антигенных пептидов с высокой аффинностью к главному комплексу гистосовместимости (HLA) II класса и продукция ими IL-12. При замедленном созревании врожденной иммунной системы отмечаются полиморфные варианты генов Toll-подобных рецепторов и снижение продукции IL-12. Причиной недостаточности Th1-иммунного ответа может быть снижение функциональной активности Т-регуляторных лимфоцитов (CD4+CD25+FOXP3+, Tr1, Th3), что может быть причиной гиперактивации Th2-лимфоцитов. IL-4 играет существенную роль в развитии иммунного Th2/Th1-дисбаланса, превалирование Th2-иммунного ответа приводит к повышению продукции IgE-антител. Помимо IgE-опосредованных реакций в патогенезе пищевой аллергии важную роль могут играть не-IgE-опосредованные и клеточно-опосредованные реакции, ответственные за развитие различных клинических проявлений со стороны многих органов и систем организма [12]. Формирование клинических фенотипов пищевой аллергии может происходить с участием патофизиологических процессов на молекулярном уровне.

На сегодняшний день при выделении отдельных фенотипов пищевой аллергии следует остановиться на описании ее клинических проявлений, наиболее значимых триггерах (пищевые аллергены), а также ответе на проводимую стандартную терапию. Так, в отношении различия клинических проявлений пищевой аллергии выделяют кожный, гастроинтестинальный и респираторный фенотипы пищевой аллергии. У больных пищевой аллергией могут присутствовать несколько фенотипов, причем один фенотип может трансформироваться в другой.

Кожный фенотип пищевой аллергии может проявляться атопическим дерматитом, крапивницей, ангиоотеком. Атопический дерматит - наиболее частое проявление пищевой аллергии у детей первых 3 лет жизни. В этом возрасте характерно преобладание экссудативного компонента воспаления на коже. По мере взросления ребенка клиническая картина атопического дерматита меняется, преобладают пруригинозные и лихеноидные кожные проявления. При экспозиции пищевых аллергенов может развиться крапивница и аллергические отеки (ангиоотек).

Причиной развития кожного фенотипа пищевой аллергии являются коровье молоко, яйцо, рыба, морепродукты, пшеница, соя, арахис, орехи, морковь, свекла, тропические фрукты (киви, манго, авокадо, бананы), цитрусовые.

Гастроинтестинальный фенотип пищевой аллергии проявляется у детей периодической рвотой, болями в животе, рецидивирующей диареей.

Могут наблюдаться потеря массы тела, кровь в стуле. У ряда больных отмечается оральный аллергический синдром, характеризующийся быстро возникающим зудом и отеком губ, иногда слизистой полости рта и задней стенки глотки. Вызывают любые пищевые продукты. Чаще всего коровье молоко, пшеница, рыба, морепродукты, соя.

Респираторный фенотип пищевой аллергии проявляется острым риноконъюнктивальным синдромом в виде зуда в носу, ринореей, чиханием, затрудненным носовым дыханием, признаками конъюнктивита, бронхиальной астмой. Вызывают яблоко, томат, морковь, свежие фрукты, овощи, арахис, рыба, морепродукты.

Наличие различных иммунологических механизмов, влияющих на развитие и течение пищевой аллергии, послужило поводом к выделению патогенетических фенотипов. На сегодняшний день известны основные механизмы развития, лежащие в основе пищевой аллергии.Это IgE-, не IgE- и клеточно-опосредованные механизмы (табл. 1).

Потенциальные триггеры (пищевые аллергены) и сопутствующие состояния обусловливают особенности клинической картины и течения пищевой аллергии. Пищевая аллергия возникает при употреблении самых разнообразных пищевых продуктов, среди которых выделяют пищевые аллергены животного происхождения [коровье молоко и молоко других домашних животных; яйцо кур и других птиц; рыба, ракообразные (раки, крабы, креветки) и другие продукты моря] и пищевые аллергены растительного происхождения [злаки (пшеница, ячмень, рожь, овес, кукуруза, сорго, просо, рис); зонтичные культуры (морковь, сельдерей, петрушка, укроп); пасленовые культуры (томат, картофель, перец, баклажан, кофе); фрукты (киви, банан, мандарины, апельсины, лимон, яблоко, персик) и ягоды (земляника, клубника, арбуз); растения семейства крестоцветных (капуста, редька, редис, репа, горчица, хрен); бобовые (арахис, соевые бобы, зеленый горошек); орехи (лесной орех, каштан, кокос)]. В отношении времени появления пищевой аллергии, продолжительности и тяжести течения следует выделять пищевую аллергию у детей раннего возраста и у детей старшего возраста. Отмечается определенная возрастная последовательность к аллергии на пищевые продукты. Так, у детей первых лет жизни ведущей причиной пищевой аллергии являются белки коровьего молока, глютен злаковых продуктов, яйцо, соя, ряд овощей и фруктов.

В старшем возрасте существенна роль в обострении пищевой аллергии орехов, морепродуктов, пряностей, специй и др. [8, 9]. Очень важно на этапе диагностики пищевой аллергии установить индивидуальный причинно-значимый пищевой аллерген или аллергенные фракции этого продукта, ответственные за манифестацию аллергических симптомов (табл. 2).

Составление индивидуальных элиминационных диет с учетом возраста ребенка и определения аллергенспецифических IgE-антител в сыворотке крови не только к цельному пищевому белку, но и к его аллергенным фракциям всегда более оправданно, чем эмпирическое исключение пищевого продукта из рациона питания.

Следует отметить, что перекрестная аллергия - реакции на пищевые продукты у больных пыльцевой или грибковой аллергией - является дополнительным фактором, модифицирующим фенотип пищевой аллергии. При пыльцевой аллергии (поллинозе) симптомы могут возникать при употреблении в пищу плодов или других частей растений-аллергенов, а также других продуктов, содержащих общие антигенные детерминанты. У пациентов с грибковой аллергией симптомы аллергии могут возникать при употреблении продуктов, подвергавшихся грибковой ферментации в период изготовления. В настоящее время выделены и изучены группы и семейства растительных аллергенов, играющих важную роль в формировании перекрестных реакций. К ним относятся PR-белки, или "белки защиты", а также запасные белки; 2S-альбумины; тиоловые протеазы; ингибиторы протеаз [13-15]. PR-белки - это белки с низкой молекулярной массой. Они синтезируются в растениях под воздействием стрессовых ситуаций, таких как инфекция, ультрафиолетовое облучение, неблагоприятные метеорологические условия, некоторые химические вещества, механические повреждения.

В пыльце или плодах некоторых растений кумуляция этих белков особенно высока. Их можно сравнить с белками острой фазы у млекопитающих; они обеспечивают первую фазу защиты растений от инфекций и других раздражителей. PR-белки классифицируются на 14 различных групп, среди которых 8 обладают аллергенной активностью.

В процессе формирования перекрестных реакций наиболее значимыми являются белки защиты 2, 3, 4, 5, 10 и 14-й групп (табл. 3).

К PR 2-го типа относятся β-1,3-глюканазы, действие которых направлено на разрушение клеточной стенки грибов (защита от плесневых грибов). Один из таких ферментов, обладающий выраженной сенсибилизирующей активностью, был выделен из натурального латекса, полученного из дерева гевеи бразильской (Hevea brasiliensis - основной источник натурального каучука), и охарактеризован как один из аллергенов латекса Hev b 2. Гомологичные ему пептиды содержат многие фрукты и овощи, особенно авокадо, бананы, киви, фиги, каштаны, томаты и картофель.

Они ответственны за развитие "фруктово-латексного синдрома".

PR 3-го типа являются преимущественно хитиназами I класса. Они обладают способностью расщеплять хитин - основной структурный элемент экзоскелета насекомых и клеточной стенки большинства грибов (противогрибковая защита). К хитин-связывающим белкам относятся аллергены латекса - прогевеин (Hev b 6.01) и гевеин (Hev b 6.02), а также главный аллерген авокадо (Pres а 1), аллергены банана и каштана, которые могут вызывать фруктово-латексный синдром.

К PR 4-го типа относятся хитиназы, содержащиеся в латексе (Hev b), картофеле и репе. Основная функция этих хитиназ - защита от раневых повреждений.

PR 5-го типа содержатся во фруктах кустарника растения из рода Thaumatococcus daniellii (природный источник тауматина). Впервые были выделены из яблок (Mal d 2). Они могут вызывать перекрестные реакции с вишней, яблоком, черным перцем и горным кедром. Основная функция PR-5 белка - противогрибковая защита, защита от засухи, заморозков.

PR 8-й группы - это хитиназы III класса. Содержат латексный минорный аллерген - гевамин.

Аллергия к фруктам, овощам и орехам часто сочетается с сенсибилизацией к пыльце березы. Bet v 1 относится к PR 10-го типа и является основным аллергеном пыльцы березы. Гомологичные ему белки представлены в большинстве цветущих растений: Cor a 1 - главный аллерген пыльцы орешника, МаI d 1 - главный аллерген яблока, аллергены вишни - Pru av 1 абрикоса - Pru ar 1, груши - Руr с 1, сельдерея - Api g 1, моркови - Dau с 1. Гомологичные Bet v 1 белки также обнаружены в петрушке и картофеле. Гомологи аллергена березы Bet v 1 составляют основу перекрестных реакций при развитии пищевой аллергии у больных с сенсибилизацией к пыльце деревьев.

PR 14-го типа - полипептиды с молекулярной массой 9 кД, состоящие из 90-95 аминокислотных остатков, устойчивые к действию протеаз. Они относятся к трансфер-факторам липидов (ТФЛ, lipid transfer proteins - LTP), и их биологическая функция состоит в переносе фосфолипидов из липосом в митохондрии. Они обладают противомикробной и антифунгальной активностью. Аллергены плодов розоцветных растений (Рru р 3 персика, Pru ar 3 абрикоса и Mal d 3 яблока) представляют собой ТФЛ. IgE-антитела к ТФЛ обнаружены у больных, имеющих аллергические реакции на названные фрукты, но несенсибилизированных к пыльцевым аллергенам.

К аллергенным белкам, вызывающим перекрестные реакции, относятся также профилины. Они являются низкомолекулярными белками и встречаются во всех растительных клетках. Играют важную роль в развитии березо-полынь-фруктово-овощного синдрома. Присутствие профилина в пыльце и в пище является одной из причин перекрестной реактивности к различным овощам у пациентов с аллергией на пыльцу. Профилин в латексе, который вызывает латекс-фруктовый синдром, также официально называется аллергеном латекса Hev b 8.

Профилины могут быть причиной тяжелых анафилактических реакций на арахис и сою.

Составление персонализированной диетотерапии с учетом выявленных индивидуальных причинно-значимых пищевых аллергенов, степени выраженности пищевой сенсибилизации (от + до ++++), наличия перекрестной реактивности с другими аллергенами существенно повышает эффективность лечения и повышает качество жизни больного, устраняя те неудобства, которые он испытывает при соблюдении строгой элиминационной диеты. Так, устранение какого-либо пищевого продукта и его замещение другим продуктом той же калорийности и с таким же содержанием белка обычно не представляет трудностей. Например, если пищевая аллергия развивается на редко употребляемые пищевые продукты (землянику, клубнику, шоколад, крабы и т.п.), элиминация может быть признана единственным эффективным методом лечения. Если спектр аллергенов выявлен полностью, элиминационной диетой удается поддерживать удовлетворительное состояние больного без дополнительной терапии.

Исключение из рациона таких важных продуктов, как молоко, мясо, картофель и злаки, должно быть достаточно обоснованным (только при четкой доказанной связи "прием-реакция"). Элиминация требует исключения из рациона не только конкретного пищевого продукта-аллергена, но и любых других, в состав которых он входит даже в следовых количествах.

В ходе соблюдения элиминационной диеты следует учитывать возрастные потребности ребенка в энергии и микронутриентах. При этом рацион питания должен содержать минимум продуктов с высоким аллергенным потенциалом; пищевые продукты для снижения аллергенной активности необходимо подвергать тщательной кулинарной обработке; исключать экстрактивные вещества, острые приправы, соленые блюда, бульоны; ограничить потребление моно- и дисахаридов. При назначении продуктов и блюд прикорма следует подбирать продукты с относительно низкой аллергенностью, последовательно включать в рацион питания от монокомпонентных до многокомпонентных.

Что касается такого патогенетического лечения, как аллергенспецифическая иммунотерапия, она пока не нашла широкого применения в клинической практике. Были предложены различные методы проведения такого вида иммунотерапии: пероральный, подкожный и др., но вопрос о ее целесообразности при пищевой аллергии требует дальнейшего изучения.

Таким образом, выделение фенотипов пищевой аллергии у детей имеет огромную практическую значимость для выбора эффективной терапии, предупреждающей развитие резистентных к традиционному лечению некоторых клинических ее проявлений, снижающей формирование тяжелого течения и частоту обострений болезни.

Литература

1. Ларькова И.А., Ревякина В.А. Проблема пищевой аллергии и элиминационных диет у детей // Вопр. питания. 2015. Т. 84, № 5. С. 49-50.

2. Flanagan S. Handbook of food allergy detection and control. Cambridge : Woodhead Publishing, 2014. 21 p.

3. Батурин А.К., Сорокина Е.Ю., Погожева А.В., Тутельян В.А. Генетические подходы к персонализации питания // Вопр. питания. 2012. Т. 81, № 6. С. 4-11.

4. Wenzel S.E. Phenotypes and endotypes: emerging concepts on asthma heteterogeneity // Global Atlas of Asthma. Zurich : EAACI, 2013. P. 34-35. URL: www.eaaci.org.

5. Wenzel S.E. Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches // Nat. Med. 2012. Vol. 18. P. 716-725.

6. Anandan C., Gupta R., Simpson R., Fischbacher C. et al. Epidemiology and disease burden from allergic disease in Scotland; analyses of national databases // J. R. Soc. Med. 2009. Vol. 102. P. 431-442.

7. Burks A.W., Tang M., Sicher S., Murraro A. et al. ICIN; food allergy // J. Allergy Clin. Immunol. 2012. Vol. 129. P. 906-920.

8. Пищевая аллергия у детей / под ред. И.И. Балаболкина, В.А. Ревякиной. М. : Династия, 2010. 190 с.

9. Лусс Л.В. Пищевая аллергия и пищевая непереносимость. Возможности эффективного лечения и профилактики у детей и взрослых. М. : Фармус Принт Медиа, 2007. 46 с.

10. Allen J.K., Koplin J.J. The epidemiology of IgE-mediated food allergy and anaphylaxis // Immunol. Allergy Clin. North Am. 2012. Vol. 32. P. 35-50.

11. Roehr C.C., Edenharter G., Reimann S., Ehlers I. et al. Food allergy and non-allergic food hypersensitivity in children and adolescents // Clin. Exp. Allergy. 2004. Vol. 34. P. 1534-1541.

12. Muraro A., Roberts G. Food allergy and anaphylaxis guidelines. Zurich : EAACI, 2014. P. 276. URL: www.eaaci.org.

13. Van Loon L.C., Pierpoint W.S., Boiler T. et al. Recommendations for naming plant pathogenesis-related proteins // Plant Mol. Biol. Rep. 1994. Vol. 12. P. 245-264.

14. Van Loon L.C., Van Strien E.A. The families of pathogenesis-related proteins, their activities, and comparative analysis of PR-1 types proteins // Physiol. Mol. Plant Pathol. 1999. Vol. 55. P. 85-97.

15. Radauer C., Bublin M., Wagner S., Mari A. et al. Allergens are distributed into few protein families and possess a restricted number of biochemical functions // J. Allergy Clin. Immunol. 2008. Vol. 121. P. 847-852.