Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: роль факторов питания в патогенезе и лечении

РезюмеГастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) - одно из наиболее распространенных заболеваний органов пищеварения. В комплексном лечении заболевания используются в том числе и диетические рекомендации, однако большинство из них основано на эмпирическом опыте. Цель настоящего обзора - осветить имеющиеся в научной литературе данные о влиянии факторов питания на проявления заболевания. Проведен поиск в системе PubMed/Medline с ключевыми словами для поиска "food", "dietary patterns", "nutrients", "nutrition", "fat", "proteins", "carbohydrates", "beverages", "salt", "fiber" в комбинации с "gastroesophageal reflux", "GERD". Выявлено 197 статей, из них выбраны исследования, удовлетворяющие следующим условиям: публикация должна содержать результаты клинического наблюдения или быть результатом метаанализа, при этом необходимыми условиями были наличие характеристики группы наблюдения, применявшихся методов и полученных результатов. В результате конечному анализу стали доступны 54 работы. В обзоре приводятся данные о влиянии белка, жиров, углеводов, пищевых волокон, газированных напитков, пряностей на течение ГЭРБ. Противоречивость данных научных исследований не позволяет подготовить обоснованные рекомендации по изменению диеты для больных ГЭРБ. Необходимы дополнительные проспективные исследования о влиянии коррекции рациона на течение заболевания.

Ключевые слова:гастроэзофагеальный рефлюкс, ГЭРБ, диета, белки, жиры, углеводы, пряности, кофе, газированные напитки, алкоголь

Вопр. питания. - 2013. - № 5. - С. 10-22.

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) - хроническое заболевание, которое за счет характерных симптомов (изжоги и регургитации) характеризуется существенным снижением качества жизни пациентов [47]. Не менее 20% взрослого населения испытывают симптомы этого заболевания с частотой 1 раз в неделю и чаще [3, 20, 31]. Высокая социальная значимость ГЭРБ обусловлена возможностью развития осложнений - кровотечений из эрозий и язв пищевода, формирование пептических стриктур, пищевода Баррета и в ряде случаев аденокарциномы пищевода. Эти же факторы обусловливают инвалидизацию и смертность больных [17, 31].

В основе патогенеза заболевания лежат нарушения моторики гастроэзофагеальной зоны с развитием регулярно повторяющихся забросов в пищевод желудочного содержимого и воздействием его на слизистую оболочку пищевода [19].

К таким нарушениям относят увеличение числа кратковременных расслаблений нижнего пищеводного сфинктера (КРНПС) и грыжу пищеводного отверстия диафрагмы. Кроме того, важную роль играют увеличение продукции соляной кислоты в желудке, замедление эвакуации содержимого из желудка и увеличение внутрижелудочного и внутрибрюшного давления [18, 33]. Все эти факторы могут зависеть от особенностей питания, кроме того, для ГЭРБ характерно возникновение симптомов после приема пищи, поэтому основу терапии ГЭРБ традиционно составляют рекомендации по модификации образа жизни и диеты [17]. Как правило, таким больным рекомендуют исключить переедание, перекусывание в ночное время, лежание после еды, ограничить употребление продуктов, богатых жиром, жареных, напитков, содержащих кофеин и мяту, а также шипучих и газированных напитков, цитрусовых, томатов, лука и чеснока; рекомендуется 3-4-разовое питание, рацион с повышенным количеством белка, последний прием пищи - не менее чем за 2-3 ч до сна [1]. Однако большая часть рекомендаций основывается на эмпирическом опыте, они не подтверждены детальным изучением нарушений пищевого статуса у больных ГЭРБ.

Цель настоящей публикации - осветить результаты доступных исследований, касающихся влияния особенностей питания на течение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

Для этого проведен поиск в системе PubMed/Medline с ключевыми словами для поиска "food", "dietary patterns", "nutrients", "nutrition", "fat", "proteins", "carbohydrates", "beverages", "salt", "fiber" в комбинации с "gastroesophageal reflux", "GERD".

Выявлены 197 статей, из них выбраны исследования, удовлетворяющие следующим условиям: публикация должна содержать результаты клинического наблюдения или быть результатом метаанализа, при этом необходимыми условиями были наличие характеристики группы наблюдения, применявшихся методов и полученных результатов. Работы, бывшие частью цитируемых метаанализов, самостоятельно не рассматривались.

В результате конечному анализу стали доступны 54 работы, обзор которых приводится ниже.

Данная публикация является второй частью обзорной работы, посвященной влиянию факторов питания на течение ГЭРБ (первая часть опубликована: Вопр. питания. - 2012. - № 4. - С. 42-47).

Влияние потребления белка на развитие проявлений гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

Существующие рекомендации по потреблению белковых блюд при ГЭРБ противоречивы. С одной стороны, рекомендации включают повышенное потребление белка (100-120 г) для стимуляции репаративных процессов слизистой оболочки, снижения агрессивности желудочного сока за счет связывания соляной кислоты и пепсина (буферного действия пищи). С другой стороны, мясные, рыбные бульоны, а также тушеные в собственном соку мясо и рыба относятся к продуктам, сильно стимулирующим желудочную секрецию [2]. Исследований, посвященных изучению влияния белковой пищи на развитие проявлений и течение ГЭРБ, нами не выявлено. В поперечном исследовании количество общего белка в рационе пациентов с наличием симптомов заболевания (n=103) и лиц, у которых симптомов ГЭРБ не выявлено (n=268), не различалось: 67±31 по сравнению с 63±32 г/сут соответственно (p=0,21) [21]. Также не выявлено взаимосвязи между количеством потребляемых белковых блюд и риском возникновения изжоги: отношение шансов (ОШ) развития симптома составило 1,08 (95% ДИ 0,82-1,42), p=0,58. В то же время пациенты с эрозивным эзофагитом (n=40) потребляли гораздо большее количество белка по сравнению с теми, у которых по данным эндоскопического исследования повреждений слизистой оболочки пищевода не выявлено (n=124): 73±33 по сравнению с 61±28 г/сут (p=0,027). Количество белковых блюд в суточном рационе больных с эзофагитом также было больше: 2,4±1,3 по сравнению с 2,0±1,1 в группе без данной патологии (p=0,012).

В работе [62] у монозиготных близнецов (4083 человека, в том числе 869 пар близнецов, дискордантных по наличию ГЭРБ) и контрольной группы (n=21 383) различий по риску возникновения симптомов ГЭРБ в зависимости от состава рациона не выявлено.

Таким образом, данных о влиянии белка в рационе больных ГЭРБ на течение заболевания недостаточно для составления научно обоснованных рекомендаций по коррекции этого компонента в составе диеты. В связи с этим, вероятно, наиболее целесообразно использовать рационы, содержащие количество белка с учетом физиологических потребностей пациента.

Влияние потребления жира на развитие проявлений гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

Ограничить употребление жирной пищи - одно из основных рекомендаций больным ГЭРБ. Такие рекомендации обосновывают результаты исследований, в которых было показано, что при употреблении жирной пищи уменьшаются тонус нижнего пищеводного сфинктера и количество спонтанных кратковременных его расслаблений [37, 53]. Кроме того, эвакуация из желудка жирной пищи происходит медленнее, что создает предпосылки к увеличению риска гастроэзофагеального рефлюкса [25].

В табл. 1 приведены результаты исследований, посвященных изучению влияния пищевого жира на моторную функцию пищевода (тонус нижнего пищеводного сфинктера, количество КРНПС, уровни закисления пищевода), а также данные популяционных исследований. Интересно, что негативный эффект на количество гастроэзофагеальных рефлюксов был отмечен лишь в части экспериментальных работ [9, 26]. В одном из этих исследований увеличение количества рефлюксов наблюдалось только в вертикальном положении тела [26], в то время как во втором - только в горизонтальном положении [9]. Напротив, в других клинических исследованиях не выявлено негативного влияния приема жирной пищи ни на тонус нижнего пищеводного сфинктера, ни на количество КРНПС как у здоровых добровольцев [41, 43], так и у больных ГЭРБ [43] в сравнении с приемом изокалорийной, равной по объему пищи. Эпидемиологические и популяционные исследования также не смогли выявить взаимосвязь между потреблением жира и симптомами ГЭРБ [36, 49, 55]. В то же время авторы исследований предполагали, что на результатах исследования могло сказаться самостоятельное ограничение потребления жира больными ГЭРБ, поскольку жирные продукты могли провоцировать у них симптомы заболевания [36, 55]. Хотя в поперечном исследовании определялось увеличение риска симптомов ГЭРБ и наличия эрозивного эзофагита при увеличении количества потребляемого общего жира и насыщенных жирных кислот, при упорядочении результатов в зависимости от индекса массы тела данная взаимосвязь проявлялась лишь у тучных лиц (ИМТ>25 кг/м 2 ) [21].

Влияние потребления углеводов на развитие проявлений гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

Предполагается, что, хотя непосредственно употребление углеводов не влияет на возникновение симптомов ГЭРБ, большее их потребление (особенно простых углеводов) может влиять на развитие проявлений заболевания опосредованно, за счет увеличения калорийности рациона.

Однако данных, подтверждающих данную теорию, нами не выявлено. В частности в кросс-секционном исследовании [21] общее количество углеводов в рационе существенно не отличалось между группой пациентов, испытывавших симптомы ГЭРБ (оценивалось наличие изжоги и отрыжки кислым) и лицами, у которых эти симптомы отсутствовали (245±105 против 226±104 г/сут, р=0,123).

Также не выявлено отличий по потребляемому количеству углеводов в группах с эрозивным эзофагитом и без него: 241±101 по сравнению с 222±91 г/сут (p=0,263). Риск развития симптомов ГЭРБ хотя и был выше у лиц, потреблявших большее количество углеводов, не имел достоверных отличий: ОШ=1,24 (95% ДИ 0,94-1,64), р=0,12 [21].

Таблица 1. Результаты исследований, посвященных изучению влияния потребления жира на моторику пищевода и проявления гастроэзофагеальной рефлюксной болезни



Окончание табл. 1



В другой публикации у пациентов с ГЭРБ (n=58) при проведении 24-часового мониторирования рН в пищеводе и анализе суточного рациона количество потребляемых углеводов не было связано с развитием рефлюкса (корреляционный коэффициент r по Спирмену составил - 0,07, p>0,05) [50].

По данным экспериментальных исследований, при введении в проксимальные отделы толстой кишки лактозы здоровым добровольцам у них увеличивалось количество КРНПС (с 2,0±0,2 до 15±0,4, p<0,05) по данным манометрии пищевода, а также снижались значения рН в пищеводе по данным суточной рН-метрии (% времени суток с рН<4 составил 3,7±0,9 до воздействия и 7,2±3,3 после него) [45]. Аналогичные данные были получены при употреблении фруктоолигосахаридов [44], которые обычно плохо всасываются в тонкой кишке, однако подвергаются практически полной ферментации в толстой. Высказывалось мнение, что образование в процессе ферментации неусвоенных углеводов бактериями в толстой кишке жирных кислот с короткой углеродной цепью частично обусловливает влияние на моторную функцию пищевода, что подтверждалось тем фактом, что введение фруктоолигосахаридов в ободочную кишку сопровождалось аналогичным действием на показатели манометрии пищевода, что и при приеме внутрь [44].

В единственном выявленном в ходе подготовки настоящего обзора проспективном исследовании, в котором оценивалось влияние модификации диеты у больных ГЭРБ с ожирением (n=8, все женщины, ИМТ=43,5±9,2 кг/м 2 ), при назначении диеты, содержащей не более 20 г/сут углеводов (количество белков и жиров не ограничивалось), выявлено снижение индекса де Меестер по данным рН-метрии с 34,7±10,1 до назначения диеты до 14,0±3,7 к 6-му дню лечения (p=0,023).

Аналогично снижалась доля времени суток, в течение которой рН в нижней трети пищевода не превышала 4: с 5,1±1,3 исходно до 2,5±0,6% на фоне диеты (p=0,022). Соответственно, значения опросника GSAS-ds (который отражает наличие и тяжесть 15 связанных с ГЭРБ симптомов в течение предшествующих опросу 7 дней) также уменьшились с 1,28±0,15 до назначения диеты до 0,72±0,12 (p=0,0004) [41]. Однако в этой работе были существенные недостатки: включено небольшое число пациентов одного пола, к тому же не ясны реальный состав рациона обследованных и его калорийность. Кроме того, на полученные результаты могло повлиять и снижение веса, наблюдавшееся у пациенток: в среднем редукция массы тела за время исследования составила 1,7±2,1 кг. По-видимому, требуются дополнительные проспективные исследования, в которых бы оценивалось влияние модификации рациона больных ГЭРБ за счет углеводного состава на показатели суточной рН-метрии, а также симптомы заболевания.

Роль пищевых волокон в развитии проявлений и течении заболевания

Теоретическими предпосылками положительного влияния пищевых волокон на течение ГЭРБ может являться то, что пищевые волокна связывают содержащийся в пище оксид азота (NO), который, в свою очередь, обладает расслабляющим влиянием на нижний пищеводный сфинктер [28, 56]. Кроме того, недостаток волокон в пище был ассоциирован с повышением шансов развития грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, наличие которой связано с большим риском развития проявлений заболевания [13]. По-видимому, это обусловлено ослаблением моторики желудка, замедлением эвакуации содержимого и его перерастяжению, что способствует увеличению риска развития грыжи пищеводного отверстия диафрагмы и непосредственно самого рефлюкса.

В исследовании, проведенном в Швеции с участием 65 363 человек старше 20 лет, ответивших на вопросник, касавшийся, в том числе, диетических привычек и наличия изжоги, выявлена линейная корреляция между частотой изжоги и потреблением пищевых волокон. Оказалось, что респонденты, употреблявшие хлеб, в котором содержание пищевых волокон превышало 7% в пересчете на сухую массу, испытывали изжогу практически в 2 раза реже по сравнению с использовавшими в пищу преимущественно белый хлеб, в котором количество пищевых волокон не превышало 2%: ОШ 0,5; 95% ДИ 0,4-0,7 (табл. 2) [39].

В исследовании [21] ОШ наличия симптомов ГЭРБ в группе с большим потреблением пищевых волокон по сравнению с теми, у которых количество пищевых волокон в рационе было небольшим, составило 0,72, 95% ДИ 0,53-0,99, p=0,04. Авторы не выявили достоверных отличий по потреблению пищевых волокон между группами обследованных, имевших симптомы ГЭРБ, и с отсутствием таковых: 8,5±3,2 по сравнению с 9,2±4,0 г/1000 ккал соответственно (р=0,097). Также в этом исследовании не выявлено различий по количеству пищевых волокон в рационах групп с эрозивным эзофагитом и без повреждений слизистой пищевода: 9,0±3,1 по сравнению с 9,0±4,0 г/1000 ккал (р=0,962) [21].

Таблица 2. Количество потребляемых пищевых волокон и риск развития симптомов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (цит. по [39])

Работ, в которых оценивалось влияние модификации диеты с увеличением количества пищевых волокон на течение заболевания у больных ГЭРБ, нами не найдено. В то же время, несмотря на имеющиеся противоречия, выявленные данные свидетельствуют о том, что увеличение количества пищевых волокон в рационе может способствовать уменьшению частоты возникновения симптомов у этой группы больных.

Влияние потребления овощей и фруктов на течение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

Оценка влияния фруктов и овощей на течение ГЭРБ сложна в связи с неоднородностью этой группы пищевых продуктов. Традиционно кислые фрукты и ягоды, а также ряд стимулирующих желудочную секрецию овощей (например, капуста и томаты) исключаются из рациона пациентов с этим заболеванием. В то же время содержащиеся в овощах и фруктах пищевые волокна и пектины могут способствовать урежению симптомов и меньшему риску возникновения повреждений слизистой пищевода за счет связывания поступающего с пищей оксида азота, их буферных свойств и возможности нейтрализации соляной кислоты в желудке, а также стимуляции моторики гастродуоденальной зоны. Эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что риск возникновения таких осложнений ГЭРБ, как пищевод Баррета и аденокарцинома пищевода, пропорционально снижается в зависимости от увеличения количества потребляемых овощей и фруктов.

В частности в популяционном исследовании (n=913) установлено, что у пациентов, в рационе которых количество овощных блюд было больше (8,3 порций в сут), риск возникновения пищевода Баррета был на 73% ниже по сравнению с теми, у кого количество овощных/фруктовых блюд в день не превышало 2 (ОШ выявления пищевода Баррета - 0,27; 95% ДИ 0,15-0,50) [29].

В этом же исследовании было выявлено, что каждая порция овощей и фруктов снижает риск возникновения пищевода Баррета на 14% (ОШ=0,86; 95% ДИ 0,80-0,93), а риск установления диагноза ГЭРБ снижался на 10% с каждой порцией овощей или фруктов в рационе.

В другом исследовании, проведенном в Ирландии, с включением 711 респондентов (224 больных с пищеводом Баррета, 226 - с аденокарциномой пищевода и 260 практически здоровых лиц) оказалось, что количество порций овощей в неделю было больше у практически здоровых лиц (в среднем 20), нежели у пациентов с пищеводом Баррета (в среднем 18,7, p=0,04). Также в рационе больных с пищеводом Баррета содержалось меньше фруктов, чем в рационе контрольной группы (11,9 по сравнению с 14,2 порций в неделю соответственно, р<0,001). В этой же работе авторами отмечено, что по сравнению с контрольной группой больные с аденокарциномой пищевода потребляли меньше фруктов (в среднем 11,2 порций в неделю, p<0,001), однако количество потребляемых овощей достоверно не отличалось (в среднем 20,6 порций в неделю, р=0,348) [6].

По данным кросс-секционного исследования не выявлено различий между группами с отсутствием или наличием симптомов ГЭРБ, а также между группами с наличием и отсутствием эзофагита по количеству порций овощей и фруктов, потребляемых в среднем за сутки [21].

Учитывая отсутствие достоверных данных, требуется проведение дополнительных исследований, оценивающих влияние как отдельных представителей этой группы пищевых факторов, так и их влияния в целом на течение ГЭРБ.

Влияние поваренной соли на возникновение симптомов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и развитие рефлюкс-эзофагита

Традиционно считается, что поваренная соль и соленые блюда могут усиливать желудочную секрецию и за счет этого увеличивать частоту возникновения симптомов ГЭРБ. В то же время в небольшом по численности (включено 10 практически здоровых мужчин) плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании, в котором обследуемые получали капсулы с 5 г поваренной соли в сут или плацебо в течение одной недели, после чего их обследовали с использованием пищеводной манометрии и рН-импедансометрии, было выявлено, что уровни закисления пищевода достоверно не различались при использовании плацебо и хлорида натрия [медиана доли времени с рН менее 4 в пищеводе составила 11% (интерквартильный размах (ИКР) 3-36) и 9% (ИКР 1-36) соответственно]. Также в этом исследовании не выявлено различий как по общему количеству гастроэзофагеальных рефлюксов, так и по отдельным их физическим характеристикам (жидкий, газовый, смешанный) при употреблении соли или плацебо. В то же время, хотя количество КРНПС в обеих группах не различалось, тонус нижнего пищеводного сфинктера был достоверно ниже (p<0,01) при употреблении поваренной соли [4]. По-видимому, эти результаты свидетельствуют о том, что хлорид натрия может иметь и другие механизмы действия помимо стимуляции секреции желудка.

В работе [21] выявлено большее потребление натрия в составе рациона в группе с рефлюксэзофагитом по сравнению с теми, у кого повреждений пищевода при проведении эндоскопии не выявлено (в среднем 2721±1395 по сравнению с 2252±1020 мг/сут, p=0,023). Эти же авторы не выявили различий по потреблению натрия между группами с характерными для ГЭРБ жалобами, а также у пациентов без симптомов (2457±1154 по сравнению с 2280±1161 мг/сут, р=0,188) [21].

Другие авторы оценивали потребление поваренной соли по данным частоты использования в пищу блюд из соленых рыбы и мяса, а также на основании того, как часто респонденты досаливали готовую пищу [39]. Была выявлена прямая дозозависимая взаимосвязь между количеством потребляемых соленых мяса и рыбы и развитием симптомов ГЭРБ (р для линейной зависимости = 0,0007). Риск развития изжоги у пациентов, которые употребляли соленую пищу 3 и более раз в неделю, возрастал на 50% по сравнению с теми, кто никогда ее не использовал (ОШ 1,5, 95% ДИ 1,2-1,8). Аналогично регулярное досаливание пищи пропорционально увеличивало риск развития симптомов ГЭРБ (уровень статистической значимости различий p для линейной зависимости составил 0,0001). Риск возникновения изжоги возрастал на 70% среди лиц, досаливающих готовую пищу, по сравнению с теми, кто этого не делал (ОШ 1,7; 95% ДИ 1,4-2,0) (табл. 3) [39].

Мы не нашли клинических исследований, в которых бы оценивалось влияние уменьшения потребления поваренной соли на частоту и выраженность изжоги и течение рефлюкс-эзофагита.

Влияние потребления шоколада на течение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

Шоколад как продукт, изготавливаемый с использованием плодов какао и содержащий значительное количество жира (в среднем 35%), традиционно не рекомендуется больным ГЭРБ.

В нескольких исследованиях была выявлена возможность шоколада снижать тонус нижнего пищеводного сфинктера, тем самым обусловливая развитие симптомов ГЭРБ. Так, при проведении мониторирования давления нижнего пищеводного сфинктера у 9 здоровых добровольцев было выявлено значительное снижение тонуса нижнего пищеводного сфинктера после употребления 120 мл шоколадного сиропа с базовых значений 14,6±1,1 до 7,9±1,3 мм рт.ст. (р<0,01) [61]. В другом исследовании у 7 пациентов, испытывавших симптомы ГЭРБ, выявлено увеличение длительности закисления нижней трети пищевода после употребления шоколада по сравнению с тестовым напитком, эквивалентным по калорийности и осмолярности (p=0,04) [35]. Однако нами не найдено ни одной работы, в которой бы доказывалось положительное влияние воздержания от употребления шоколада на частоту возникновения и интенсивность симптомов ГЭРБ.

Влияние потребления пряностей на течение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

В доступной литературе найдено небольшое количество работ, оценивающих влияние пряностей на патогенетические факторы и течение ГЭРБ.

Так, при опросе больных ГЭРБ (n=1004) выявлено, что пряности наряду с жареной пищей и алкоголем являются одним из наиболее часто провоцирующих изжогу факторов. При этом доля респондентов, отметивших пряности как основной фактор развития изжоги, составила 88% [38]. В другом контролируемом исследовании с перекрестным дизайном оценивалось влияние лука на показатели пищеводной рН-метрии у 16 больных ГЭРБ и 16 здоровых добровольцев [5]. Было выявлено, что добавление лука к стандартному завтраку у здоровых добровольцев не влияло на изучаемые показатели (количество гастроэзофагеальных рефлюксов, процент времени с рН<4 в нижней трети пищевода, развитие изжоги и отрыжки), однако у больных ГЭРБ способствовало развитию достоверно большему числу рефлюксов (p<0,01) и увеличению длительности закисления пищевода (p<0,05) по сравнению со стандартным завтраком без лука, а также при сравнении с аналогичными показателями, наблюдающимися у добровольцев [5]. Эти данные в дальнейшем не были подтверждены в более крупных исследованиях.

Ментол, содержащийся в листьях и стеблях мяты перечной и мяты курчавой, широко использующийся в кондитерской практике и при приготовлении напитков, считается фактором, способным расслаблять нижний пищеводный сфинктер.

Таблица 3. Взаимосвязь потребления поваренной соли и риска возникновения симптомов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (цит. по [39])



В связи с этим больным ГЭРБ обычно рекомендуют избегать употребления пищи, содержащей части упомянутых растений и экстракты из них [24].

Однако данные о негативном влиянии ментола на гладкую мускулатуру, в том числе пищевода, были получены в экспериментах на животных. Нами выявлена лишь одна публикация с доступными результатами, в которой было оценено влияние мяты на функцию нижнего пищеводного сфинктера, возникновение кислого гастроэзофагеального рефлюкса и симптомы ГЭРБ [12]. В этом исследовании с двойным слепым плацебо-контролируемым перекрестным дизайном 21 здоровому добровольцу проводили рН- и манометрию пищевода до и после употребления раствора, содержащего 0,5 мг или 500 мг масла мяты перечной.

Не выявлено влияния растворов масла мяты перечной на тонус нижнего пищеводного сфинктера и количество гастроэзофагеальных рефлюксов ни в высокой, ни в низкой концентрации. В то же время у 6 из 20 обследованных после употребления раствора с высокой концентрацией масла мяты возникали симптомы ГЭРБ (изжога, боли за грудиной, отрыжка кислым). При употреблении раствора с низкой концентрацией достоверных различий по количеству симптомов по сравнению с плацебо не выявлено [12].

Работ, в которых бы отражалось влияние модификации рациона с исключением пряностей на течение заболевания в ходе подготовки настоящей публикации нами не найдено. По-видимому, ограничение потребления пряностей может иметь положительное влияние на течение ГЭРБ, однако доказательная база в виде рандомизированных исследований по этому вопросу отсутствует.

Влияние употребления различных напитков на возникновение изжоги и течение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

Кислые соки, газированные напитки, кофе и алкоголь считаются факторами, способными провоцировать симптомы у больных ГЭРБ, поэтому обычно не рекомендуются им к употреблению.

К настоящему времени опубликовано значительное количество работ, в которых изучалось влияние различных напитков на течение ГЭРБ.

Соки. Рекомендации по ограничению в рационе больных ГЭРБ соков обычно мотивируются кислотностью этих напитков. Однако у пациентов с положительным тестом Бернштейна томатный и апельсиновый соки продолжали вызывать изжогу даже после того, как рН напитков приводили к нейтральным значениям [46]. В связи с этим была выдвинута теория о том, что влияние соков может быть обусловлено также их осмотической концентрацией [30]. Для ее подтверждения было проведено исследование с опросом 463 человек, в котором выявлено, что возникновение изжоги после употребления соков отметили 85% респондентов. После уточнения того, какие именно напитки провоцировали симптомы у респондентов, и лабораторного определения их физических и химических свойств (рН, титрационная кислотность и осмотическая концентрация) не выявлено четкой корреляции между тем, насколько часто опрошенные отмечали данный напиток как провоцирующий изжогу и его осмотической концентрацией. Например, томатный сок, имевший осмотическую концентрацию 604 мОсм/кг, рН 4,19 и титрационную кислотность 53,8 мг-экв/л, вызывал изжогу значительно чаще (у 69,5% респондентов), чем, например, виноградный (осмотическая плотность 1174 мОсм/кг, рН 3,35, титрационная кислотность 75,2 мг-экв/л, взаимосвязь с изжогой у 39,3% респондентов) или сливовый (осмотическая концентрация 1174 мОсм/кг, рН 3,81, титрационная кислотность 79,2 мг-экв/л, вызывал изжогу у 20,8% респондентов) [23]. В то же время в отношении одной и той же группы напитков (оценены 17 видов цитрусовых соков) прослеживалась четкая корреляция между титрационной кислотностью и частотой изжоги, вызываемой этим напитком у опрошенных (n=394, r=0,64, p<0,01). Определение титрационной кислотности в этом исследовании было мотивированно тем, что в состав сока могут входить пектины и белки, которые за счет своих буферных свойств способны частично нейтрализовать ту кислоту, которая содержится в напитке.

Результаты исследования свидетельствуют о том, что помимо физических характеристик напитка определенную роль, по-видимому, могут играть свойства тех плодов, из которых изготавливается сок. В целом, наиболее часто изжогу вызывали грейпфрутовый (у 73% респондентов), апельсиновый (72,2%) и ананасовый (62,4%) соки, реже - яблочный (у 44,2% респондентов), абрикосовый (29,9%) и персиковый (26,2%), причем для последних двух напитков не выявлено достоверных различий по частоте провоцирования изжоги по сравнению с водой [23].

Газированные напитки. Негативное влияние газированных напитков на течение ГЭРБ может быть обусловлено рядом аспектов. В частности, углекислый газ, освобождающийся в желудке при их употреблении, может способствовать его растяжению и запускать рефлекторные механизмы, опосредованные блуждающим нервом: в дне и теле желудка были выявлены механорецепторы, которые активируются при растяжении желудка, затем возбуждение посредством афферентных волокон n. vagus передается в нервные центры, расположенные в стволе мозга, а также в дорзальное ядро n. vagus в продолговатом мозге, что в свою очередь приводит к расслаблению нижнего пищеводного сфинктера посредством эфферентных волокон блуждающего нерва [7, 8, 27, 32]. Также возможно непосредственное влияние углекислого газа: его избыточное количество в желудке способствует растяжению дна последнего и нижнего пищеводного сфинктера. Кроме того, многочисленные химические соединения, входящие в состав напитков, могут воздействовать на слизистую пищевода непосредственно или за счет стимуляции желудочной секреции (что характерно, например, для кофеина). Другим возможным механизмом является непосредственное повреждение пищевода за счет высокой осмолярности и/или кислотности употребляемой жидкости.

Так, в уже упоминавшейся ранее работе все газированные напитки (тестировались 11 коммерчески доступных патентованных продуктов) имели достоверно (p<0,001) большую частоту провоцирования изжоги у респондентов (n=394) по сравнению с контролем (чистая питьевая вода) с индексом изжоги, варьировавшимся от 0,45 (7UP) до 0,77 (Pepsi). Надо отметить, что "диетические" варианты тех же напитков имели аналогичный эффект на провоцирование изжоги у респондентов. При этом выявлялась обратная зависимость (r=-0,75, р<0,01) между рН напитков и количеством респондентов, у которых возникала изжога после их употребления: чем ниже рН напитка, тем большее количество респондентов испытывало симптом после его употребления. В то же время зависимость частоты положительного ответа на вопрос о провоцировании изжоги напитком от его осмолярности и титрационной кислотности не прослеживалась [23].

В одном из популяционных исследований (n=3806) в ходе многофакторного анализа установлено, что употребление газированных безалкогольных напитков является независимым фактором риска возникновения симптомов ГЭРБ в ночное время [22]. В другом небольшом по численности исследовании с участием здоровых добровольцев было выявлено эквивалентное снижение тонуса нижнего пищеводного сфинктера при употреблении колы, содержащей кофеин, декофеинированной колы и воды, обогащенной углекислым газом, по сравнению с использованием негазированной питьевой воды [16].

Кофе. В доступной литературе имеются противоречивые сведения о влиянии кофе на течение ГЭРБ. Первые данные о влиянии этого напитка на симптомы ГЭРБ относятся к 1970-м гг. когда, по данным работы [46], было выявлено, что интраэзофагеальная инфузия кофе добровольцам с чувствительным к кислоте пищеводом (по данным положительного теста Бернштейна) в значительном числе случаев вызывала изжогу. Результаты этого исследования трактовались, с одной стороны, воздействием самого напитка, имеющего слабокислые значения рН (в среднем 5,14), а с другой - возможностью стимуляции кислотности за счет содержащегося в нем кофеина.

В дальнейшем действие последнего фактора было подвергнуто сомнению, поскольку в исследовании с участием здоровых добровольцев было показано, что и кофе без кофеина, и обычный кофе сильно стимулировали желудочную секрецию, при этом выработка кислоты при употреблении кофе увеличивалась достоверно больше, нежели при введении раствора кофеина в чистом виде в дозе, соответствующей таковой, содержащейся в том же объеме обычного кофе: 16,5±2,6 мг-экв/ч для декофеинированного кофе, 20,9±3,6 мг-экв/ч для обычного кофе по сравнению с 8,4±1,3 для кофеина (в обоих случаях p<0,05) [14]. Интересно, что, по данным этих же авторов, кофеин в чистом виде не влиял на тонус нижнего пищеводного сфинктера, в то время как и обычный, и не содержащий кофеина кофе вызывали достоверное (p<0,05) уменьшение его тонуса.

В контролируемом исследовании [10] с перекрестным дизайном не было выявлено значимых влияний кофе на тонус нижнего пищеводного сфинктера ни у больных ГЭРБ (n=7), ни у здоровых добровольцев (n=8). Авторы отмечали увеличение доли времени с рН<4 в пищеводе после употребления кофе у больных ГЭРБ в том случае, если он употреблялся вместе с едой, однако у здоровых добровольцев данная закономерность не прослеживалась, что может косвенно свидетельствовать о возможности напитка уменьшать тонус нижнего пищеводного сфинктера лишь у предрасположенных к этому лиц [10].

Результаты эпидемиологических исследований, в которых оценивалось влияние потребления кофе на течение ГЭРБ, также оказались противоречивыми. При опросе лиц, испытывавших изжогу, кофе был назван одним из основных провоцирующих возникновение симптома факторов (доля респондентов, отметивших этот напиток как вызывающий изжогу, составила 67,7% по сравнению с питьевой водой, которая вызывала изжогу у 19,5% обследованных, р<0,001) [23]. Однако в 2 других эпидемиологических исследованиях не выявлено взаимосвязи между употреблением кофе и развитием симптомов ГЭРБ [52, 59]. Более того, наблюдалось дозозависимое уменьшение риска развития симптомов ГЭРБ при возрастании количества потребляемых за день чашек кофе (табл. 4) [39]. Интересные данные были получены Z. Zheng и соавт. [62], показавшими, что употребление кофе может оказывать дозозависимый протективный эффект в отношении симптомов изжоги у мужчин (снижение шансов возникновения симптома на 25% у лиц, употреблявших более 7 чашек кофе в сутки), но не у женщин - у них наблюдалась обратная зависимость: у тех, кто регулярно потреблял более 7 чашек кофе в день, шансы возникновения симптома возрастали на 45% (p для зависимости - 0,0127). Авторы объясняли полученные результаты различиями в скорости метаболизма кофеина у лиц разных полов: образование параксантина - путь, по которому протекает около 84% метаболизма кофеина у людей - значительно замедляется при приеме эстрогенов женщинами в качестве оральных контрацептивов или гормонозаместительной терапии в постменопаузальный период, что обусловливает большие плазменные концентрации кофеина и, вероятно, за счет этого большее проявление негативных влияний.

Таблица 4. Влияние частоты потребления кофе на риск развития симптомов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни [39]

Кроме индивидуальной чувствительности к воздействию кофе противоречивость результатов исследований может быть обусловлена и различиями по химическому составу зерен кофе разных сортов и происхождения, а также вариабельностью концентрации нескольких сотен химических соединений, образующихся при использовании многочисленных способов обжарки зерен и методов приготовления напитка [11, 18, 51, 57, 60].

Алкоголь. Употребление алкоголя может обострять симптомы ГЭРБ в силу различных причин: за счет непосредственного повреждающего действия алкоголя на слизистую оболочку пищевода, уменьшения его сократительной способности, снижения тонуса нижнего пищеводного сфинктера, за счет кислотности напитков (например, вина или пива), а также в ряде случаев за счет растяжения желудка газом, содержащимся в напитке (игристые вина, пиво).

Так, в исследовании с перекрестным дизайном у 7 из 17 здоровых добровольцев после употребления 120 мл виски наблюдалось развитие гастроэзофагеального рефлюкса длительностью в среднем 47,1 мин (от 23,2 до 91,8 мин), при этом при контрольном мониторировании рН в пищеводе признаков патологического гастроэзофагеального рефлюкса не выявлено [58]. В другой работе у 25 больных ГЭРБ (15 - с наличием рефлюкс-эзофагита, 10 - с неэрозивной формой ГЭРБ) выявлена большая длительность закисления пищевода после употребления 300 мл белого вина (в среднем доля времени с рН<4 в течение 3-часового периода после употребления напитка составила 23% по сравнению с 12% при употреблении аналогичного количества воды, р<0,001) или 500 мл пива (% времени с рН<4 за 3 ч составил 25%, по сравнению с 500 мл воды - 11%, p<0,05). Авторы не выявили значимых различий по уровню закисления пищевода, вызываемому обоими напитками [42].

Этой же группой авторов в перекрестном исследовании установлено, что, по данным пищеводной манометрии, белое вино (300 мл) оказывало более значимое снижение тонуса нижнего пищеводного сфинктера у здоровых добровольцев по сравнению с употреблением аналогичных объемов красного вина и воды: давление нижнего пищеводного сфинктера после употребления белого вина составило в среднем 14,9 мм рт.ст. (от 5,6 до 19,5 мм рт.ст.), в то время как для красного вина - 20,4 мм рт.ст. (13,1-22,3 мм рт.ст.) (р<0,05) и для воды - 19,5 мм рт.ст. (16,2-29,1 мм рт.ст.) (р<0,01) [40].

Результаты эпидемиологических исследований, оценивавших влияние употребления алкоголя на течение ГЭРБ, разнородны. В частности, в английском исследовании, в котором были опрошены 1533 человека, в ходе многофакторного анализа причин возникновения симптомов ГЭРБ (изжога или отрыжка кислым, как минимум, 1 раз в неделю) выявлено, что у лиц, злоупотребляющих алкоголем (более 30 г этанола в нед для мужчин и более 20 г этанола в нед для женщин) ОШ наличия симптомов составило 2,96 (95% ДИ 1,45-6,06), p<0,0001 по сравнению с не злоупотребляющими алкоголем [34]. Аналогичные данные были получены и в Китае (2560 опрошенных): у лиц, употреблявших алкоголь в количестве более 210 г этанола в неделю, отношение шансов наличия симптомов ГЭРБ составило 2,85 (95% ДИ 1,67-4,49), p<0,001 по сравнению с основной популяцией [59].

Аналогично в США при проведении проспективного исследования с наблюдением 1000 человек было показано, что любое употребление алкоголя является независимым фактором риска наличия симптомов ГЭРБ (ОШ 2,42; 95% ДИ 1,11-5,23) и развития эрозивного эзофагита (ОШ 3,22; 95% ДИ 1,26-8,22) [48].

В уже упоминавшейся ранее работе [39] употребление алкоголя существенно не влияло на риск наличия изжоги и отрыжки кислым: ОШ наличия этих симптомов даже у тех лиц, которые употребляли алкоголь практически ежедневно (более 10 алкогольных напитков за 2 нед), по сравнению с не употреблявшими алкоголь, по данным мультивариантного анализа составило 1,0 (95% ДИ 0,8-1,3), p=0,54 [39]. Следует отметить, что в данной работе не учитывалось количество употребляемого алкоголя, а также вид использовавшихся напитков. Аналогично в США при опросе 1644 человек выявлено, что ОШ наличия изжоги составило 0,9 (95% ДИ 0,6-1,6), p>0,05 у лиц, употреблявших алкогольные напитки более 3 раз в неделю, по сравнению с непьющими [54]. Вероятно, результаты эпидемиологических исследований могут быть объяснены тем фактом, что алкоголь обусловливает некоторое анестезирующее действие и восприимчивость рефлюкса на фоне его употребления уменьшается. Данное предположение подтверждается результатами исследования M. Shapiro и соавт. (n=50), в котором при оценке взаимосвязи возникновения симптомов ГЭРБ и компонентов суточного рациона (употреблявшегося в день проведения суточной пищеводной рН-метрии) обнаружено, что употребление алкоголя (среднее количество употребляемого алкоголя составило 4,1±1,8 г/сут) существенно снижает риск возникновения симптомов при наличии рефлюкса: ОШ=0,26 (95% ДИ 0,05-1,3), р≤0,005 [50].

Заключение

Насколько нам известно, настоящая работа является первым в нашей стране систематическим обзором, в котором представлено влияние отдельных макронутриентов и групп пищевых продуктов на течение ГЭРБ. Ввиду многочисленности причин, связанных с пищей, которые способны приводить к обострению заболевания, мы остановились лишь на основных. Как видно из представленных результатов, имеются значительные противоречия в вопросах влияния большинства факторов питания на возникновение симптомов ГЭРБ и ее более тяжелое течение.

Практически всем исследованиям присущи определенные недостатки, которые существенно снижают их доказательную ценность и возможность использования результатов при подготовке практических рекомендаций. В частности, нами не выявлено ни одной работы, в которой бы было оценено влияние модификации рациона у больных ГЭРБ на течение заболевания. Авторы ряда эпидемиологических исследований полагают, что результаты анкетирования больных ГЭРБ могут не вполне точно отражать реальную картину, поскольку больные ГЭРБ исключают из своего рациона продукты, которые могут провоцировать симптомы заболевания, и при ответе на вопросы анкеты не отмечают эти продукты как употребляемые в пищу. Группы наблюдения в инструментальных исследованиях обычно невелики, что обусловливает недостаточную статистическую мощность этих работ.

На наш взгляд, противоречивость результатов, полученных разными авторами, может объясняться еще и индивидуальной чувствительностью слизистой оболочки пищевода к внешним воздействиям, а также особенностями метаболизма у пациентов.

Однако эти факторы оценить достаточно сложно.

Очевидно, требуется проведение дополнительных проспективных исследований по оценке влияния факторов питания на течение ГЭРБ для составления научно обоснованных рекомендаций по питанию пациентов, страдающих этим заболеванием.

Литература

1. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь // Учеб.-метод. пособие / Под ред. И.В. Маева. - М.: ВУНМЦ, 2000. - 52 с.

2. Диетология: Руководство. 2-е изд. / Под ред. А.Ю. Барановского. - СПб.: Питер, 2006. - 960 с.

3. Исаков В.А., Морозов С.В., Ставраки Е.С. и др. // Экспер. и клин. гастроэнтерол. - 2008. - № 1. - С. 20-30.

4. Aanen M.C., Bredenoord A.J., Smout A.J. // Scand. J. Gastroenterol. - 2006. - Vol. 41, N 10. - P. 1141-1146.

5. Allen M.L., Mellow M.H., Robinson M.G. et al. // Am. J. Gastroenterol. - 1990. - Vol. 85. - P. 377-380.

6. Anderson L.A., Watson R.G.P., Murphy S.J. et al. // World J. Gastroenterol. - 2007. - March 14. - Vol. 13, N 10. - P. 1585-1594.

7. Andrews P.L.R., Grundy D., Scratcherd T. // J. Physiol. (Lond.). - 1980. - Vol. 298. - P. 513-524.

8. Barone F.C., Lombardi D.M., Ormsbee H.S. III. // Am. J. Physiol. - 1984. - Vol. 247. - P. G70- G78.

9. Becker D.J., Sinclair J., Castell D.O., Wu W.C. // Am. J. Gastroenterol. - 1989. - Vol. 7. - P. 782-786.

10. Boekema P.J., Samsom M., Smout A.J. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 1999. - Vol. 11. - P. 1271-127.

11. Brazer S.R., Onken J.E., Dalton C.B. et al. // Physiol. Behav. - 1995. - Vol. 57. - P. 563-567.

12. Bulat R., Fachnie E., Chauhan U. et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. - 1999. - Vol. 13. - P. 805-812.

13. Burkitt D.P., James P.A. // Lancet. - 1973. - Vol. 2. - P. 128-130.

14. Cohen S., Booth G.H. Jr. // N. Engl. J. Med. - 1975. - Vol. 293, N 18. - P. 897-899.

15. Colombo P., Mangano M., Bianchi P.A. et al. // Scand. J. Gastroenterol. - 2002. - Vol. 37, N 1. - P. 3-5.

16. Crookes P., Hamoui N., Thiesen J. et al. // Gastroenterology. - 1999. - Vol. 116. - P. G0608.

17. Dent J., Brun J., Fendrick A.M. et al. // Gut. - 1999. - Vol. 44 (Suppl. II). - P. S1-S16.

18. DiBaise J.K. // Dig. Dis. Sci. - 2003. - Vol. 48. - P. 652-656.

19. Dodds W.J., Dent J., Hogan W.J. et al. // N. Engl. J. Med. - 1982. - Vol. 307. - P. 1547-1552.

20. El-Serag H.B., Petersen N.J., Carter J. et al. // Gastroenterology. - 2004. - Vol. 126. - P. 1692-1699.

21. El-Serag H.B., Satia J.A., Rabeneck L. // Gut. - 2005. - Vol. 54, N 1. - P. 11-17.

22. Fass R., Quan S.F., O’Connor G.T. et al. // Chest. - 2005. - Vol. 127. - P. 1658-1666.

23. Feldman M., Barnett C. // Gastroenterology. - 1995. - Vol. 108. - P. 125-131.

24. Feldman M., Friedman L.S., Sleisenger M.H. Sleisenger and Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis, Management. 7 th ed. - Philadelphia, Pa: W.B. Saunders, 2002.

25. Hunt J.N., Stubbs D.F. // J. Physiol. - 1975. - Vol. 245, N 1. - P. 209-225.

26. Iwakiri K., Kobayashi M., Kotoyori M. et al. // Dig. Dis. Sci. - 1996. - Vol. 41. - P. 926-930.

27. Kalia M., Mesulam M.-M. // J. Comp. Neurol. - 1980. - Vol. 193. - P. 467-508.

28. Karamanolis G., Tack J. // Best Practice and Research Clinical Gastroenterology. - 2006. - Vol. 20, N 3. - P. 485-505.

29. Kubo A., Levin T.R., Block G. et al. // Am. J. Gastroenterol. - 2008. - Vol. 103, N 7. - P. 1614-1623.

30. Lloyd D.A., Borda I.T. // Gastroenterology. - 1981. - Vol. 80. - P. 740-741.

31. Locke G.R., Talley N.J., Fett S.L. et al. // Gastroenterology. - 1997. - Vol. 112. - P. 5-12.

32. Miolan J.-P., Roman C. // J. Physiol. (Paris). - 1974. - Vol. 68. - P. 693-704.

33. Mittal R.K., Balaban D.H. // N. Engl. J. Med. - 1997. - Vol. 336. - P. 924-932.

34. Mohammed I., Nightingale P., Trudgill N.J. // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2005. - Vol. 21, N 7. - P. 821-827.

35. Murphy D.W., Castell D.O. // Am. J. Gastroenterol. - 1988. - Vol. 83, N 6. - P. 633-636.

36. Nandurkar S., Locke G.R. 3rd, Fett S. et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2004. - Vol. 20, N 5. - P. 497-505.

37. Nebel O.T., Castell D.O. // Gut. - 1973. - Vol. 14, N 4. - P. 270-274.

38. Nebel O.T., Fornes M.F., Castell D.O. // Am. J. Dig. Dis. - 1976. - Vol. 21. - P. 953-956.

39. Nilsson M., Johnsen R., Ye W. et al. // Gut. - 2004. - Vol. 53. - P. 1730-1735.

40. Pehl C., Pfeiffer A., Wendl B. et al. // Scand. J. Gastroenterol. - 1998. - Vol. 33, N 2. - P. 118-122.

41. Pehl C., Waizenhoefer A., Wendl B. et al. // Am. J. Gastroenterol. - 1999. - Vol. 94, N 5. - P. 1192-1196.

42. Pehl C., Wendl B., Pfeiffer A. // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2006. - Vol. 23, N 11. - P. 1581-1586.

43. Penagini R., Mangano M., Bianchi P.A. // Gut. - 1998. - Vol. 42, N 3. - P. 330-333.

44. Piche T., des Varannes S.B., Sacher-Huvelin S. et al. // Gastroenterology. - 2003. - Vol. 124, N 4. - P. 894-902.

45. Piche T., Zerbib F., Varannes S.B. et al. // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. - 2000. - Vol. 278, N 4. - P. G578-G584.

46. Price S.F., Smithson K.W., Castell D.O. // Gastroenterology. - 1978. - Vol. 75. - P. 240-243.

47. Ronkainen J., Aro P., Storskrubb T. et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2006. - Vol. 23. - P. 1725-1733.

48. Rosaida M.S., Goh K.L. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2004. - Vol. 16, N 5. - P. 495-501.

49. Ruhl C.E., Everhart J.E. // Ann. Epidemiol. - 1999. - Vol. 9, N 7. - P. 424-435.

50. Shapiro M., Green C., Bautista J.M. et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2007. - Vol. 25, N 1. - P. 93-101.

51. Spiller M.A. The Methylxanthine Beverages and Foods: Chemistry, Consumption and Health Effects / Ed. M.A. Spiller. - New York: Allan R. Liss, 1984. - P. 74-90.

52. Stanghellini V. // Scand. J. Gastroenterol. Suppl. - 1999. - Vol. 231. - P. 29-37.

53. Sun X.H., Ke M.Y., Wang Z.F. et al. // Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao. - 2004. - Vol. 26, N 6. - P. 628-633.

54. Talley N.J., Zinsmeister A.R., Schleck C.D. et al. // Gut. - 1994. - Vol. 35, N 5. - P. 619-624.

55. Terry P., Lagergren J., Wolk A. et al. // Nutr. Cancer. - 2000. - Vol. 38, N 2. - P. 186-191.

56. Terry P., Lagergren J., Ye W. et al. // Gastroenterology. - 2001. - Vol. 120. - P. 387-391.

57. Van Deventer G., Kamemoto E., Kuznicki J.T. et al. // Dig. Dis. Sci. - 1992. - Vol. 37. - P. 558-569.

58. Vitale G.C., Cheadle W.G., Patel B. et al. // JAMA. - 1987. - Vol. 258, N 15. - P. 2077-2079.

59. Wang J.H., Luo J.Y., Dong L. et al. // World J. Gastroenterol. - 2004. - Vol. 10. - P. 1647-1651.

60. Wendl B., Pfeiffer A., Pehl C. et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. - 1994. - Vol. 8. - P. 283-287.

61. Wright L.E., Castell D.O. // Am. J. Dig. Dis. - 1975. - Vol. 20, N 8. - P. 703-707.

62. Zheng Z., Nordenstedt H., Pedersen N.L. et al. // Gastroenterology. - 2007. - Vol. 132. - P. 87-95.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

SCImago Journal & Country Rank
Scopus CiteScore
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Тутельян Виктор Александрович
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, научный руководитель ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии»

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»