Маркеры иммунного воспаления у больных сахарным диабетом типа 2 с ожирением

Резюме

Цель работы - изучение показателей цитокинового статуса у больных сахарным диабетом типа 2 (СД 2) в зависимости от степени ожирения. Обследовано 154 больных СД 2 (55,2% женщин, 44,8% мужчин). Все пациенты находились на стандартной сахароснижающей терапии. Средний возраст пациентов составил 46,1±0,8 лет, длительность заболевания - 7,2±1,4 года. В зависимости от степени ожирения пациенты разделены на 3 группы: 1-я группа - с ожирением I степени (n=50), 2-я группа - с ожирением II степени (n=51), 3-я группа - с ожирением III степени (n=53). Обследовано также 18 практически здоровых человек (38,9% мужчин и 61,1% женщин, средний возраст 41,2±3,2 лет с ИМТ 22,1±1,8 кг/м2). У всех пациентов и здоровых лиц проведено исследование в сыворотке крови биохимических показателей, показателей цитокинового статуса [фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), интерлейкин-1 (ИЛ-1), ИЛ-4, трансформирующий фактор роста (ТФР-β1)] методом иммуноферментного анализа. У больных СД 2 по мере увеличения избыточной массы тела выявлено повышение уровня провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1, ТФР-β1) на фоне снижения содержания противовоспалительных (ИЛ-4). Концентрация ФНО-α у больных с ожирением I степени превышала показатель в группе сравнения в 2,8 раза, у больных с II и III степенью - соответственно в 4 и 5,7 раз. Аналогичная тенденция имела место в отношении содержания ТФР-β1: увеличение в 2 раза - при I степени ожирения, в 3,3 и 4 раза -соответственно при II и III степени. Однонаправленную динамику изменения ИЛ-1 у больных СД 2 отражает прирост его уровня при ожирении I степени - в 1,3 раза в сравнении с показателем в группе сравнения, II степени - в 1,7 раз, III степени - в 2,2 раза. Уровень продукции ИЛ-4 у больных СД и ожирением разительно контрастировал с показателем группы сравнения при последовательном снижении: в 1,7 раза - при I степени ожирения, в 3,6 раза - при II степени, в 7,7 раз - при III степени. Полученные данные свидетельствуюто важной роли показателей цитокинового статуса в патогенезе СД 2 в ассоциации с ожирением и значительной векторизации баланса в сторону провоспалительного ответа по мере увеличения избыточной массы тела.

Ключевые слова:маркеры воспаления, ожирение, сахарный диабет типа 2, цитокиновый статус

Вопр. питания. - 2013. - № 5. - С. 46-50.

Сахарный диабет типа 2 (СД 2) относится к числу наиболее распространенных заболеваний в большинстве экономически развитых странах. По данным Международной федерации диабета, в настоящее время в мире СД диагностирован у 360 млн человек, при этом отмечена неуклонная тенденция к росту заболеваемости: с 1980 г. число больных CД 2 увеличилось практически в 3 раза [3, 18]. Прогнозируется, что к 2020 г. общая численность больных составит 438 млн человек, причем более 90% из них будут иметь СД типа 2. Социальная значимость СД определяется тяжелыми сосудистыми осложнениями (инфаркт миокарда, инсульт, гангрена нижних конечностей, нефропатия и др.), приводящими к ранней инвалидизации и высокой летальности [3, 5].

В последние годы активно обсуждается роль хронического воспаления в развитии и прогрессировании атеросклероза, ожирения, метаболического синдрома, инсулинорезистентности (ИР) [4, 9, 11, 14, 20]. Как известно, адипоциты синтезируют целый ряд биологически активных молекул, влияющих на метаболические процессы, формирование воспалительной реакции и оксидативного стресса, повышающих кардиоваскулярный риск. Ключевая роль в реализации воспалительной реакции и активации моноцитарно-макрофагального звена иммунитета принадлежит цитокинам, таким как фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), интерлейкин-1 (ИЛ-1, α- и β-формы), ИЛ-6 и др., в то время как трансформирующий фактор роста (ТФР-β) и ИЛ-10 рассматриваются в качестве эффекторных ингибиторов воспаления. Повышение уровня маркеров воспаления (С-реактивного белка, ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6), их взаимосвязь с тяжестью вегетативных нарушений и дисфункцией эндотелия отмечены у больных СД с ожирением, нефропатией, ретинопатией и кардиоваскулярной формой автономной нейропатии [2, 13, 15, 17].

Целью исследования стало изучение показателей цитокинового статуса у больных СД 2 в зависимости от степени ожирения.

Материал и методы

В исследование включено 154 больных с верифицированным диагнозом СД 2, из них 55,2% женщин и 44,8% мужчин. Средний возраст пациентов составил 46,1±0,8 лет, длительность заболевания - 7,2±1,4 года. Для оценки степени компенсации СД 2 использовали критерии, предложенные экспертами европейской группы по политике в области диабета Международной федерации диабета (IDF, 1999). Критериями исключения из исследования были инсулинотерапия, нефропатия на стадии протеинурии, хроническая почечная недостаточность, прием нестероидных противовоспалительных средств. Все пациенты получали стандартную терапию пероральными сахароснижающими препаратами.

В зависимости от показателя индекса массы тела (ИМТ) все пациенты были разделены на три группы: 1-я группа - 50 пациентов с ожирением I степени, 2-я группа - 51 пациент с ожирением II степени, 3-я группа - 53 пациента с ожирением III степени.

В группу сравнения вошли 18 практически здоровых человек, из них 38,9% мужчин и 61,1% женщин (средний возраст 41,2±3,2 лет) с ИМТ 22,1±1,8 кг/м 2 . Практически здоровыми считались лица, не предъявляющие жалоб, в анамнезе которых не было заболеваний эндокринной системы, органов пищеварения, почек, крови, ревматических заболеваний.

У всех пациентов определяли гликемию натощак и через 2 ч после еды, уровень гликированного гемоглобина (HbA1c). Исследование биохимических показателей в сыворотке крови [определение содержания общего холестерина (ХС), ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов, мочевины, креатинина, мочевой кислоты, активности аланинамино- (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ)] проводили на анализаторе фирмы "Konelab 30i" (Финляндия).

Содержание ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-4, ТФР-β1 определяли с помощью коммерческих наборов "Biosource" (BioSource International Inc, Бельгия).

Все пациенты дали письменное информированное согласие на участие в клиническом исследовании.

Обследование и лечение больных проводили в период их госпитализации в клинике ФГБУ "НИИ питания" РАМН в отделении болезней обмена веществ или в условиях амбулаторного наблюдения в зависимости от клинических проявлений заболевания.

Статистическую обработку данных проводили с помощью программы SPSS 17,0. Методы вариационной статистики включали определение средней арифметической, вычисление среднего квадратичного отклонения, средней ошибки. Для определения достоверности результатов исследования использовали параметрические методы (критерий Стьюдента) при разности средних р<0,05.

Результаты и их обсуждение

В табл. 1 представлены результаты исследования биохимических показателей в сыворотке крови пациентов с СД 2 с различной степенью ожирения.

Таблица 1. Биохимические показатели крови у пациентов с сахарным диабетом типа 2 с различной степенью ожирения (M±m)

a - р<0,05, достоверность различий относительно группы сравнения.

В результате проведенного исследования выявлено, что уровень гликемии у больных СД 2 с ожирением I, II и III ст. в 1,5-2 раза превышал этот показатель у здоровых лиц (p<0,05). Оценка гликированного гемоглобина HbA1c как маркера декомпенсации СД за последние 3 мес показала, что, несмотря на проводимую сахароснижающую терапию, у 87 пациентов уровень HbA1c составил в среднем 6,5%, у 67 пациентов - 7,9%.

При исследовании показателей липидного профиля крови у больных СД 2 выявлена прогнозируемая тенденция возрастания содержания общего ХС, ХС ЛПНП и триглицеридов в сыворотке крови по мере увеличении избыточной массы тела, однако статистически значимые различия установлены с группой сравнения только для пациентов с ожирением II и III ст.

Таблица 2. Показатели цитокинового статуса пациентов с сахарным диабетом типа 2 с различной степенью ожирения (M±m)

a р<0,05, достоверность различий относительно группы сравнения; b р<0,05, достоверность различий между 1-й и 2-й группами;

c р<0,05, достоверность различий между 2-й и 3-й группами; d р<0,05, достоверность различий между 1-й и 3-й группами.

Гиперурикемию рассматривают как маркер нарушений пуринового обмена, коррелирующий с нарушением толерантности к глюкозе, дислипидемией и артериальной гипертонией [9], при этом по мере нарастания ИМТ частота гиперурикемии увеличивается. Концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови у больных СД 2 с ожирением I, II и III степени в 1,8-2,5 раза превышала этот показатель в группе сравнения.

Активность АСТ и АЛТ в сыворотке крови у пациентов с ожирением III ст. была достоверно выше по сравнению со здоровыми лицами (p<0,05).

Существенных изменений уровней общего билирубина, креатинина и мочевины в сыворотке крови у пациентов в зависимости от степени ожирения не выявлено. Однако необходимо отметить, что прогностическая значимость этих параметров для определения манифестации СД или риска развития диабетических ангиопатий сомнительна.

Исследование показателей цитокинового статуса больных СД 2 (табл. 2) показало, что увеличение ИМТ сопровождалось повышением содержания ФНО-α в сыворотке крови, при этом у больных с ожирением III ст. его концентрация в 5,7 раз превышала этот показатель в группе сравнения (p<0,05).

Сведения о важной роли ФНО-α в развитии ИР [7] позволяют определить его участие в координации иммуновоспалительного ответа при СД 2 с поддержанием процесса как на локальном, так и на системном уровнях. Способность ФНО-α к активации лейкоцитов, участвующих в воспалительных реакциях, вызывает экспрессию молекул адгезии на поверхности эндотелиоцитов, воспалительную инфильтрацию сосудистой стенки наряду с развитием ИР и дислипидемией. Индукция эндотелиальной дисфункции, обусловленная провоспалительными цитокинами (ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-6), дает возможность прогнозировать у пациентов не только развитие микроангиопатий еще до манифестации СД, но и прогрессирование атеросклеротического поражения сосудов [6, 15, 19, 21].

Уровень ИЛ-1 в сыворотке крови у пациентов с ожирением I и II ст. превышал этот показатель у здоровых лиц в 1,3-1,7 раза, достигая максимума у больных с III ст. ожирения - увеличение в 2,2 раза (табл. 2). Провоспалительный эффект ИЛ-1 на эндотелиоциты, гладкомышечные клетки сосудов и макрофаги позволяет рассматривать данный цитокин в качестве полноправного кофактора диабетогенных изменений. Стимуляция ИЛ-1, принадлежащего к хемоаттрактантам экссудативного и пролиферативного компонентов воспаления, указывает на возможность его использования как маркера диабетической ангиопатии, что не противоречит экспериментальным данным о его участии в обеспечении местных и системных воспалительных реакций при атеросклерозе [6].

Проведенные исследования показали в отличие от содержания ИЛ-4 у здоровых лиц снижение его уровня при ожирении, причем в наибольшей степени при ожирении III ст. (p<0,05). Очевидно, что дефицит его продукции по мере увеличения избыточной массы тела у пациентов с СД указывает на значительный дисбаланс продукции про- и противовоспалительных цитокинов. Полученные результаты согласуются с данными о значимости ИЛ-4 как важного защитного фактора, уровень которого при аутоиммунной деструкции β-клеток у больных СД резко снижен. Основанием для подобного заключения было экспериментальное наблюдение блокады апоптоза, индуцируемого ИЛ-1, ФНО-α и интерферон-γ, при предварительной инкубации островковых клеток человека с ИЛ-4 [10, 12].

Содержание ТФР-β1 - ключевого профибротического маркера - было резко повышено по сравнению с этим показателем у здоровых лиц (табл. 2): при ожирении I ст. - в 2 раза (p<0,05), II ст. - в 3,3 раза (p<0,05), III степени - в 4,2 раза (p<0,05). Значение ТФР-β1 в регуляции процессов клеточной пролиферации, инициации продукции ангиогенных факторов и ФНО-α, накопления внеклеточного матрикса в условиях устойчивой гипергликемии доказывает его роль в развитии и прогрессировании макро- и микрососудистых осложнений, в том числе диабетической нефропатии [1, 16]. Подобные результаты указывают на возможность использования определения содержания данного медиатора для ранней диагностики повреждения почечной ткани у больных СД и выбора патогенетической терапии [8].

Таким образом, результаты проведенных исследований свидетельствуют о высоком риске развития метаболических нарушений у пациентов с СД 2 и ожирением, причем усугубление нарушений углеводного и жирового обмена возрастало по мере увеличения ИМТ. Убедительные данные о патогенетической роли цитокинов в генезе ангиопатий у больных СД 2 с ожирением демонстрируют возможности использования этих показателей на доклиническом этапе в качестве маркеров сосудистых осложнений, а также для оценки степени компенсации заболевания. Детальный анализ механизмов развития иммунного воспаления у больных СД 2 повышает возможности прогнозирования рисков развития сосудистых осложнений, разработки персонализированных методов профилактики и лечения СД 2 и ассоциированных с ним заболеваний.

Литература

1. Бондарь И.А., Климонтов В.В., Надеев А.П. // Сахарный диабет. - 2007. - № 3. - С. 14-18.

2. Бондарь И.А., Шабельникова О.Ю. // Сахарный диабет. - 2009. - № 4. - Р. 52-55.

3. Дедов И.И. // Сахарный диабет. - 2010. - № 3. - С. 6-13.

4. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Романцова Т.И. // Ожирение и метаболизм. - 2004. - № 1. - С. 3-9.

5. Дедов И.И., Никонова Т.В., Смирнова О.М. и др. // Пробл. эндокринологии. - 2005. - Т. 51, № 3. - С. 3-7.

6. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины. - СПб., 2008. - 552 с.

7. Клебанова Ф.М., Балаболкин М.И., Креминская В.М. // Клин. мед. - 2007. - № 7. - С. 20-27.

8. Лебедева Н.О., Викулова О.К. // Сахарный диабет. - 2012. - № 2. - С. 38-45.

9. Метаболический синдром / Под ред. Г.Е. Ройтберга. - М.: МЕДпресс-информ, 2007. - 224 с.

10. Calle M.C., Fernandez M.L // Diabetes Metab. - 2012. - Vol. 38. - P. 183-191.

11. Dalla Vestra M., Mussap M., Gallina P. et al. // J. Am. Soc. Nephrol. - 2005. - Vol. 16. - P. S78-S82.

12. Dulloo A.G., Montani J.P. // Obes. Rev. - 2012. - Vol. 13, N (2). - P. 1-5.

13. El-Mesallamy H.O., Hamdy N.M., Salman T.M. et al. // Minerva Endocrinol. - 2011. - Vol. 36. - P. 163-170.

14. Gronski M.A., Weinem M. // Rev. Diabetic. Stud. - 2006. - Vol. 3. - Р. 88-95.

15. Joussen A.M., Poulaki V., Le M.L. et al. // FASEB J. - 2004. - Vol. 18. - P. 1450-1452.

16. Kolb H., Mandrup-Poulsen T. // Diabetologia. - 2010. - Vol. 53, N 1. - P. 10-20.

17. Kolluru G.K., Bir S.C., Kevil C.G. // Int. J. Vasc. Med. - 2012. - Vol. 7. - Р. 25.

18. Nieto-Vazquez I., Fernаndez-Veledo S., Krаmer D.K. et al. // Arch. Physiol. Biochem. - 2008. - Vol. 114. - C. 183- 194.

19. Olson N.C., Callas P.W., Hanley A.J. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2012. - Vol. 97. - Р. 1032-1040.

20. Rondinone C.M. // Endocrine. - 2006. - Vol. 29. - Р. 81-90.

21. Wood I.S., de Heredia F.P., Wang B. et al. // Proc. Nutr. Soc. - 2009. - Vol. 68. - Р. 370-377.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

SCImago Journal & Country Rank
Scopus CiteScore
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Тутельян Виктор Александрович
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, научный руководитель ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии»

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»