Биодоступность и метаболизм флавоноидов

РезюмеВ обзоре рассматриваются современные данные о биодоступности и метаболизме флавоноидов. Приведены данные о всасывании флавоноидов в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), об участии микроорганизмов ЖКТ в их гидролизе, подробные фармакокинетические данные по основным классам флавоноидов: флаваны (флаван-3-олы), антоцианы, флавоны, флавонолы и флаванонолы.

Ключевые слова:биодоступность, метаболизм, флавоноиды, всасывание, поступление с пищей, выведение

Флавоноиды - естественные компоненты пищевых продуктов растительного происхождения; они легко всасываются в кишечнике и тем самым проявляют свое биологическое действие [1, 2]. Вопросы действия, биодоступности и метаболизма флавоноидов в организме активно изучаются [3, 4, 7], что получает отражение в обзорно-аналитических статьях и монографиях [9, 18-20].

После всасывания в разных отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) флавоноиды в виде агликонов и их метаболитов поступают в кровеносное русло, где оказывают биологическое действие на органы и ткани, подвергаются дальнейшей биотрансформации и выводятся из организма. Классы флавоноидов существенно различаются по биодоступности и метаболизму. В частности, установлено [7], что фенольная гидроксильная группа флавоноидов может подвергаться 3 метаболическим реакциям: синтезу эфиросерных кислот, глюкуронидов, а также метилированию. Кроме того, может происходить отщепление фенольных гидроксильных групп от ароматического кольца - дегидроксилирование. Показано [18], что после всасывания флавоноиды практически полностью превращаются в указанные 3 типа соединений. При этом катехол-О-метилтрансфераза катализирует передачу метильной группы от S-аденозилL-метионина на флавоноид, имеющий О-дифенольный (катехольный) участок. Сульфотрансферазы катализируют передачу сульфатной группы от 3’-фосфоаденозин-5’-фосфосульфата, а УДФ-глюкуронил-трансфераза отщепляет глюкуроновую кислоту от УДФ-глюкуроната и передает ее различным гидроксильным радикалам флавоноидов.

Остановимся на отдельных классах флавоноидов.

Флаваны (флаван-3-олы)

Еще в конце 1950-х гг. было обнаружено, что при пероральном введении человеку (+)-эпикатехин* уже через 1 ч появляется в моче. Через 7 ч его выделение прекращается [3], при этом сумма выделенного (+)-эпикатехина составляет лишь 20-30% введенного количества.

В дальнейшем было показано, что при пероральном поступлении флаванов в моче обнаруживаются 7 веществ фенольного характера, из которых были установлены: 3-оксибензойная (метаоксибензойная) кислота, ванилиновая и протокатеховая кислоты, фенольные лактоны, которые идентифицированы как δ-(3-оксифенил)-γ-валеролактон, δ-(3,4-диоксифенил)-γ-валеролактон и δ-(3-метокси-4-оксифенил)-γ-валеролактон.

В крови и моче преобладают метилированные формы флаванов, содержание которых в несколько раз выше, чем неметилированных [9, 19]. При этом метилированные формы находятся в плазме крови еще и в связанном с глюкуроновой кислотой и сульфатами состоянии. Эпигаллокатехин галлат (ЭГКГ) - единственный из известных флавоноидов, присутствующий в плазме крови преимущественно в неизменной форме (77-90%). Установлена точная структура основных циркулирующих в крови метаболитов эпикатехина. Это эпикатехин-3’-O-глюкуронид, 4’-O-метилэпикатехин3’-О-глюкуронид, 4’-О-метилэпикатехин-5- или 7-О-глюкуронид, а также агликоны эпикатехина и 4’-О-метилэпикатехин [9]. 3 метаболита (-)-эпикатехина: (-)-эпикатехин-3’-О-глюкуронид, 4’-О-метил-(-)-эпикатехин-3’-О-глюкуронид, 4’-О-метил-(-)-эпикатехин-5 или 7-глюкуронид, - выделяли из мочи человека. В то же время на сегодняшний день точная судьба (+)-катехина неизвестна, хотя установлено, что сульфаты (+)-катехина, сульфоглюкурониды и 4’-метилированные конъюгаты образуются в плазме крови и моче [9]. В плазме крови и моче присутствуют также метаболиты микробной переработки флаванов в кишечнике, главным образом 5-(3’,4’,5’-тригидроксилфенил) валеролактон и 5-(3’,5’-дигидроксилфенил)валеролактон, в основном в конъюгированных формах. Метаболиты микрофлоры толстой кишки поступают в кровеносное русло позже, чем свободные и конъюгированные формы флаванов из верхних отделов ЖКТ. К тому же они имеют более длинный период полувыведения, что способствует продлению биологического действия флаванов на организм. Максимальная концентрация (Сmax) разных флаванов составляет (в пересчете на 50 мг агликона) в плазме крови (табл. 1, 2) 0,12-1,10 мкмоль/л (через 1,4-2,3 ч после введения). Как видно из указанных таблиц наименьшей биодоступностью среди этого класса флавоноидов по всем показателям характеризуется ЭГКГ.

Антоцианы

Антоцианы быстро всасываются из желудка и тонкой кишки и обнаруживаются в кровеносном русле и моче в основном в виде интактных (неизмененных) гликозидов, а также метилированных и конъюгированных с глюкуроновой кислотой и сульфогруппой. В то же время относительно нестабильные свободные агликоны в крови и моче не выявляются [9, 20]. В течение первого часа в плазме крови превалируют гликозиды антоцианов и их глюкурониды (глюкурониды антоцианидинов и антоцианов, сульфоглюкурониды антоцианидинов) с последующим (6-24 ч) увеличением доли метилированных форм. Процессы метилирования антоцианов (как и других флавоноидов) осуществляются преимущественно в печени. Основное место глюкуронизации антоцианов - тонкая кишка [12]. Метилированные антоцианы поступают вместе с желчью из печени в кишечник.

Результаты наблюдений с участием добровольцев, которые употребляли от 150 мг до 2 г антоцианов в виде богатых ими ягод, их экстрактов или концентратов, показали [16] очень низкое содержание антоцианов в плазме крови (всего 10-50 нмоль/л). При этом (табл. 3) максимальная концентрация антоцианов достигалась в плазме крови в среднем только через 1,5 ч (от 0,75 до 4 ч), а в моче - через 2,5 ч. При этом доля конъюгатов антоцианов с глюкуроновой кислотой достигает в крови и моче соответственно 59,8 и 57,8% от общего содержания антоцианов. Второй по значимости путь метаболизма антоцианов - метилирование: 43,8% от общих антоцианов в крови и 51,4% в моче.

Рассмотренные выше показатели фармакокинетики антоцианов указывают на их вроде бы невысокую биодоступность. Однако низкая концентрация антоцианов в крови и моче наряду с их быстрым всасыванием и поступлением в кровь позволяет предположить быстрый и интенсивный метаболизм антоцианов, а вовсе не их низкую всасываемость в верхних отделах ЖКТ и плохую биодоступность [22]. В то же время в опытах на крысах, которые получали антоцианы ежевики, было установлено [23], что в желудке обнаруживаются только нативные формы антоцианов (цианидин 3-O-глюкозида и цианидин 3-O-пентозы), а в других органах (тощая кишка, печень и почки) обнаружены как нативные антоцианы, так и метилированные, а также те формы антоцианов, которые связаны с глюкуроновой кислотой (цианидин и пеонидин моноглюкурониды). Кроме того, в тощей кишке и плазме крови были выявлены агликоновые формы. В мозге общее содержание антоцианов достигало 0,25±0,05 нмоль/г, что указывает на их способность проникать через гематоэнцефалический барьер. Более того, некоторые авторы [1] приводят данные о проникновении неизмененных форм антоцианов в ткани глаза.

Следует отметить, что метаболизм антоцианов существенно отличается от других флавоноидов наличием в крови и моче нативных гликозидов антоцианов. Таким образом, только антоцианы могут всасываться и выводиться из организма в неизмененном, природном виде. Все остальные классы флавоноидов присутствуют в организме только в форме различных метаболитов и агликонов. Еще одним отличием антоцианов является гораздо меньшее значение в их метаболизме кишечной микрофлоры [19].

Таблица 1. Данные о биодоступности флаванолов у людей (цит. [9])

Флавоны

Еще в 1972 г. было установлено, что максимальное выведение апигенина с мочой наблюдается через 48-72 ч после его приема. Более поздними исследованиями показано, что апигенин появляется в моче только через 24 ч после поступления в организм [13].

Биотрансформация апигенина приводит к формированию 3 моноглюкуронатов и 1 моносульфата. Главный метаболит апигенина лютеолин подвергается превращению в 4 различных моноглюкуроната, 2 моносульфата и 1 метилированное производное (диосметин). В основном преобладают глюкуронаты апигенина; сульфаты обычно составляют меньшую часть производных апигенина.

Изучение судьбы меченого [3H]-апигенина в организме при пероральном введении позволило ряду исследователей [1, 27] определить его распределение в органах и тканях, динамику выведения и другие фармакокинетические показатели (табл. 4). При этом было установлено, что в течение 10 дней большая часть введенного апигенина выводится с мочой (51%) и калом (12%). Вместе с тем довольно значительное его количество остается в организме (в тонкой кишке, печени и других органах). Это указывает на высокий уровень аккумуляции апигенина тканями и довольно медленное его выведение из организма.

Апигенин в крови, в отличие от других флавоноидов (в частности антоцианов и флаванов), появляется спустя длительное время после употребления: радиоактивность в крови определялась только через 9 ч после введения меченого апигенина и становится максимальной через 24 ч. Следует отметить большой период полувыведения и высокий объем распределения апигенина (табл. 5). Так, апигенин при внутрибрюшинном введении обнаруживается в плазме крови через 30 мин, а лютеолин, введенный через желудочный зонд, выявляется в плазме крови уже через 15 мин.

В соответствии с указанными выше данными, авторы [13] делают выводы, что биологическое действие апигенина обусловлено его медленным выведением из организма, длительным поддержанием высокой концентрации в крови и накоплением в органах и тканях. Поскольку апигенин обнаруживается в крови и органах спустя 10 дней после применения разовой дозы, возможно, его накопление в организме обусловливает необходимость соблюдения осторожности при длительном использовании его препаратов, учитывая также, что апигенин присутствует в ежедневном питании современного человека.

Существенное значение в метаболизме апигенина имеет микрофлора толстой кишки, это выражается, в частности, в гидролизе апигенин-7-глюкозида цитозольным экстрактом Eubacterium ramulus, Bacteroides distasonis и микросомальной фракции слизистой оболочки кишечника [15].

Таблица 2. Данные о биодоступности флавансодержащей пищи у людей (цит. [9])

Таблица 3. Данные о биодоступности препаратов антоцианов и антоциансодержащей пищи у людей (цит. [13, 16])

Таблица 4. Распределение радиоактивности (в % от общей; M±m) у крыс после разового приема 10 мг радиоактивно меченного апигенина (цит. [13])

Таблица 5. Фармакокинетические параметры апигенина у крыс-самок после введения им меченого апигенина (цит. [13])

Наряду с апигенином и лютеолином все больше внимания уделяют таким флавонам, как байкалин, вогонозид, хризин [14, 17, 25-27]. Байкалин и вогонозид, являясь гликозидами и относительно полярными соединениями, недостаточно липофильны, чтобы проникать через энтероциты, тогда как их агликоны (байкалеин и вогонин) хорошо всасываются в стенке кишечника и довольно быстро проникают в кровь. В виде глюкуронидов (байкалеин 7-О-глюкуронид) и сульфатов (байкалеин 6-О-сульфат) они уже через 2 ч (в отличие от апигенина) появляются в моче, хотя максимальное выведение и байкалеина, и вогонина с мочой (как и апигенина) отмечается довольно поздно - через 24-36 ч после перорального приема [17]. Период полувыведения байкалеина составляет около 8 ч, вогонина - около 10 ч, что указывает на сравнительно длительное пребывание этих метаболитов в организме человека (табл. 6). Хризин трансформируется преимущественно в 7-глюкуронид и в гораздо меньшей степени - в 7-сульфат [9].

Таблица 6. Фармакокинетика выведения с мочой конъюгатов байкалеина и вогонина у добровольцев после употребления ими 5,2 г порошка корня Scutellariae (цит. [17])

В отдельный подкласс выделяют метилированные (метоксилированные) флавоны, которые отличаются гораздо большей устойчивостью как к действию ферментов печени, способствующих их сульфатированию и глюкуронизации, так и к окислительным воздействиям. Поэтому метилированные флавоны дольше сохраняют высокую биологическую активность. Кроме того, они намного легче проникают через клеточные мембраны большинства тканей и органов, чем неметилированные [26, 27]. Поэтому метилирование рассматривают [25] как простой и эффективный путь повышения лечебно-профилактических свойств флавоноидов.

Флавонолы

Кверцетин и рутин являются наиболее хорошо изученными среди флавонолов, широко распространенных в продуктах питания. Однако поступление флавонолов с пищевыми продуктами составляет всего 20-35 мг в день [19]. Причем флавонолы присутствуют в рационе питания в основном в виде гликозидов, и лишь небольшие количества неконъюгированных агликонов определяются в некоторых красных винах [9].

Как видно из табл. 7, кверцетин-4’-глюкозид и кверцетин-3’-глюкозид всасываются более эффективно, чем агликон. Вместе с тем, рамноглюкозид (рутин) всасывается хуже, поэтому его биодоступность составляет всего 20% от таковой кверцетин-глюкозида. Следует отметить, что флавонолы в составе разных продуктов питания отличаются различной биодоступностью, в том числе и в зависимости от типа содержащихся гликозидов (табл. 8). Например, лук, который содержит глюкозиды, - лучший источник биодоступного кверцетина, чем яблоки и чай, которые содержат преимущественно рутин.

Как указывают некоторые исследователи [19], агликон кверцетина в плазме крови не обнаруживается, если используется в пище в дозах, характерных для обычного рациона питания. Причем кверцетин присутствует в крови только в конъюгированных формах, в то время как кемпферол выявляется и в виде агликона [9]. В среднем от 20 до 40% кверцетина метилируется в 3’-положении с образованием изорамнетина. Точная природа присутствующих в плазме крови метаболитов после употребления лука была определена рядом авторов [10], которые идентифицировали кверцетин-3-O-глюкуронид, 3’-О-метилкверцетин3-О-глюкуронид и кверцетин-3’-O-сульфат в качестве основных конъюгатов. Исследователи [9] приводят данные о том, что не менее 5 различных глюкуронидов кверцетина, наряду с некоторыми сульфатами и смешанными конъюгатами, а также 4 конъюгата изорамнетина (3’-метилкверцетин) обнаружены в плазме крови человека после употребления продуктов, содержащих гликозиды кверцетина. Причем глюкурониды изорамнетина составили около 30% всех глюкуронидов, но только кверцетин присутствовал в сульфатированной форме.

Флавонолы гидролизуются и микрофлорой кишечника до фенольных и ароматических кислот. В частности, при действии микрофлоры на кверцетин образуются 3,4-дигидроксифенилуксусная кислота, 3-метокси-4-гидроксифенилуксусная (гомованиллиновая кислота) и 3-гидроксифенилуксусная кислота. В целом выведение с мочой микробных метаболитов составляет около 50% от принятой добровольцами внутрь дозы рутина (75 мг) [19].

Характерной особенностью биодоступности флавонолов является весьма медленное выведение их метаболитов из организма (период полувыведения - от 11 до 28 ч). Это может способствовать накоплению метаболитов в плазме крови при повторном введении.

Наряду с наблюдениями, проведенными с участием добровольцев, имеются чрезвычайно интересные данные исследований на свиньях, у которых и органы пищеварения, и метаболизм довольно близки к таковым у человека. Так, при изучении биодоступности кверцетина, кверцетин3-О-глюкозида и кверцетин-3-О-глюкорамнозида (рутина) и их метилированных производных установлено [8], что лучшей биодоступностью из них обладал моноглюкозид кверцетина (табл. 9). Агликон кверцетина тоже характеризовался высокой биодоступностью, в то время как рутин отличался самой низкой из изученных флавонолов биодоступностью.

Таблица 7. Данные о биодоступности флавонолов, полученные у людей (цит. [19])

Таблица 8. Данные о биодоступности флавонолсодержащей пищи, полученные у людей (цит. [19])

Не менее интересны результаты изучения распределения кверцетина и его метаболитов в органах и тканях взрослых свиней-самцов в сопоставлении с таковыми у крыс [11]. Как видно из табл. 10 общее количество флавонолов в почках и печени свиней в 2-4 раза выше, чем в плазме крови, что указывает на возможность их накопления (кумуляции) здесь. Содержание флавонолов в других органах было во много раз ниже. Основную долю метаболитов составляли производные кверцетина, тогда как метилированные производные в сумме занимали от 12% в плазме крови до 36% в печени, а в мозгу, сердце и селезенке вообще не определялись.

Таблица 9. Относительная биодоступность кверцетина, кверцетин-3-О-глюкозида и рутина, добавленных в стандартный рацион поросят в количестве, соответствующем 50 мг кверцетина на 1 кг массы тела животных (цит. [8])

Таблица 10. Содержание кверцетина, изорамнетина и тамариксетина в тканях свиней, получавших диету, богатую кверцетином (500 мг на 1 кг массы тела в день), в течение 3 дней [цит. 11]

Флаванонолы

Наименее изучена фармакокинетика флавоноидов. Сообщается о крайне низкой концентрации таксифолина в плазме крови при пероральном поступлении [24], при этом таксифолин обнаруживается преимущественно в ионизированной форме [6]. Российскими исследователями [5, 6] рассчитаны константы скорости диффузии таксифолина in vitro в системе "желудочный сок-плазма" и для системы "кишечный сок-плазма". Равновесное положение в системе "желудочный сок-плазма" достигалось через 10 ч с коэффициентом распределения 1,86, в системе "кишечный сок-плазма" - через 9 ч с коэффициентом распределения 1,97. Наиболее активно процесс всасывания протекал в течение 5 ч, при этом наблюдалось всасывание более 50% таксифолина. В исследованиях in vivo на крысах при внутривенном однократном введении в дозах 3 и 10 мг/кг было показано, что AUC составляет соответственно 2000 и 5700 нг/ч/мл [5].

Нами также исследована фармакокинетика таксифолина на кроликах при внутривенном (8 мг/кг) и пероральном (8 и 80 мг/кг) введении. Исследование проводили в плазме крови методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, после гидролиза с β-глюкуронидазой и сульфотазой [21]. Кривая калибровки таксифолина была линейна (r>0,9997) в диапазоне 0,03-5,0 мкг/мл. Пределы обнаружения и определения количества для таксифолина были соответственно 0,03 и 0,11 мкг/мл. Абсолютное накопление таксифолина в плазме крови кролика после его перорального введения составило 36%.

Фармакокинетические параметры представлены в табл. 11. При сравнении биодоступности таксифолина и кверцетина (см. табл. 9) обратила на себя внимание сопоставимость полученных данных по показателям Сmax и AUC0→∞. Вероятно, структурные различия (наличие или отсутствие двойной связи) и пространственная конфигурация молекулы в данном случае не влияет на поступление флавоноида в кровоток.

В заключение можно отметить, что основные фармакологические свойства разных классов флавоноидов существенно различаются и зависят от их химической структуры, молекулярной массы, формы природного соединения (гликозид, агликон), типа присоединенного сахара в гликозиде и других физико-химических параметров. Определенное влияние оказывает агрегатное состояние источника флавоноидов, а также питание, на фоне которого применяются флавоноиды. Результаты анализа литературы по фармакологическим свойствам флавоноидов свидетельствуют о низкой доле агликонов в составе циркулирующих в крови метаболитов, однако многие исследователи до сих пор в экспериментах in vitro для изучения отдельных механизмов используют именно агликоны, которые часто даже не встречаются в плазме крови. При этом практически нет исследований in vitro с использованием глюкуронидов и других метаболитов флавоноидов, реально присутствующих в крови. Следует также указать на осторожность в экстраполяции на человека данных, полученных в исследованиях на животных, особенно на грызунах.

Таблица 11. Фармакокинетические параметры таксифолина в плазме крови кроликов после однократного его введения (M±m)

Литература

1. Барабой В.А. Биологическое действие растительных фенольных соединений. - Киев: Наука, 1984. - 324 с.

2. Блахей А.С., Шутый Л.П. Фенольные соединения растительного происхождения. - М.: Сельхоз, 1997. - 127 с.

3. Запрометов М.Н. Биохимия катехинов (Биосинтез, превращения и практическое использование). - М.: Наука, 1964. - 238 с.

4. Запрометов М.Н. // Биологическая химия. Итоги науки и техники ВИНИТИ АН СССР. - М., 1988. - Т. 27. - 188 с.

5. Плотников М.Б., Тюкавкина Н.А., Плотникова Т.М. Лекарственные препараты на основе диквертина. - Томск: Сибирь, 2005. - 345 с.

6. Селиванова И.А., Тюкавкина Н.А., Колесник Ю.А. Биофлавоноиды как микронутриенты, лекарственные средства и биологически активные добавки к пище // II междунар. съезд "Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения": Материалы съезда. - СПб.; Валаам, 1998. - С. 26-34.

7. Харборн Дж. Биохимия фенольных соединений: Пер. с англ. / Под ред. Н.М. Эмануэля. - М.: Наука, 1968. - 312 с.

8. Cermak R., Landgraf S., Wolffram S. // J. Nutr. - 2003. - Vol. 133. - P. 2802-2807.

9. Clifford M.N., Brown J.E. Dietary flavonoids and health - broadening the perspective / Flavonoids: Chemistry, Biochemistry, and Applications / Eds O.M. Andersen, K.R. Markham. - 2006. - Р. 319-370.

10. Day A.J., Mellon F., Barron D. et al. // Free Radic. Res. - 2001. - Vol. 35. - Р. 941-952.

11. De Boer V.C.J., Dihal A.A., van der Woude H. et al. // J. Nutr. - 2005. - Vol. 10. - Р. 771-775.

12. Galvano F., La Fauci L., Vitaglione P. et al. // Ann. Ist. Super. Sanitа. - 2007. - Vol. 43, N 4. - Р. 382-393.

13. Gradolatto A., Basly J.Ph., Berges R. et al. // Drug Metab. Dispos. - 2005. - Vol. 33. - P. 49-54.

14. Guo Q.L., Ding Q.L., Wu Z.Q. // Biol. Pharm. Bull. - 2004. - Vol. 27, N 3. - P. 333-337.

15. Hanske L., Loh G., Sczesny S. et al. // J. Nutr. - 2009. - Vol. 139, N 6. - Р. 1095-1102.

16. Kay C.D., Mazza G., Holub B.J. // J. Nutr. - 2005. - Vol. 135. - P. 2 5 8 2 - 2 5 8 8 .

17. Lai M.Y., Hsiu S.L., Chen C.C. et al. // Biol. Pharm. Bull. - 2003. - Vol. 26, N 1. - P. 79-83.

18. Manach C., Scalbert A., Morand C. et al. // Am. J. Clin. Nutr. - 2004. - Vol. 79. - Р. 727-747.

19. Manach C., Williamson G., Morand C. et al. // Am. J. Clin. Nutr. - 2005. - Vol. 81 (suppl). - Р. 230S-242S.

20. Mazza G. // Ann. Ist. Super. Sanitа. - 2007. - Vol. 43, N 4. - Р. 3 6 9 - 3 74.

21. Pozharitskaya O.N., Karlina M.V., Shikov A.N. et al. // Phytomedicine. - 2009. - Vol. 16. - P. 244-251.

22. Prior R.L., Wu X. // Free Radic. Res. - 2006. - Vol. 40, N 10. - P. 1014-1028.

23. Talavйra S., Felgines C., Texier O. et al. // J. Agric. Food. Chem. - 2005. - Vol. 53. - Р. 3902-3908.

24. Voskoboinikova I.V., Tjukavkina N.A., Geodakyan S.V. et al. // Phytother. Res. - 1993. - N 7. - P. 208-210.

25. Walle T. // Mol. Pharmaceutics. - 2007b. - Vol. 4, N 6. - Р. 8 2 6 - 8 3 2 .

26. Walle T. // Semin. Cancer Biol. - 2007a. - Vol. 17, N 5. - Р. 3 5 4 - 3 6 2 .

27. Wen X., Walle T. // Drug Metab. Dispos. - 2006. - Vol. 3, N 10. - P. 17 8 6 -17 9 2 .

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

SCImago Journal & Country Rank
Scopus CiteScore
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Тутельян Виктор Александрович
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, научный руководитель ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии»

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»