Данные о существовании генов, влияющих на предрасположенность к развитию МС, побудили исследователей приступить к изучению (с помощью различных методов) возможной роли отдельных генов и всего генома в целом в возникновении указанного синдрома и его отдельных компонентов. Например, при обследовании людей с семейной частичной липодистрофией, вызванной мутациями в гене LMNA (кодирующего ламин А/С) либо мутациями гена PPARG (кодирующего γ-рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом), установлено, что в этом случае может возникать тяжелая форма МС, включающая значительно выраженные ИР, дислипидемию и АГ [14, 33]. Кроме того, в этой группе, особенно у женщин, выявлен повышенный риск развития ССЗ [32]. Тщательный анализ данных, полученных у пациентов с подобными заболеваниями, позволяет выявить стадии развития метаболических нарушений. Так, в случае семейной частичной липодистрофии первичными нарушениями являются ИР, сильно выраженные дислипидемии, СД и АГ [33].
Метод поиска ассоциаций по всему геному для выявления хромосомных участков, связанных с различными нарушениями, применен и в отношении МС. По крайней мере в 4 полногеномных исследованиях предпринята попытка идентифицировать гены, участвующие в развитии МС. В 1-м исследовании, в котором было обследовано 2209 человек (жители США из 507 семей), обнаружена взаимосвязь между развитием МС и хромосомными участками 3q27 и 17p12. Выявлена зависимость локуса 3q27 с 6 признаками МС: массой тела, окружностью талии и бедер, уровнем лептина, инсулина и соотношением инсулин-глюкоза [41]. Локус 17p12 был ассоциирован преимущественно с уровнем лептина.
Во 2-м исследовании, включившем 261 человек (из 27 семей американцев мексиканского происхождения) без выявленного повышения СД была обнаружена значительная связь МС с 2 локусами 6-й хромосомы (D6S403 и D6S264) и 1 локусом 7-й хромосомы (D7S479-D7S471) [10]. В 3-м исследовании выявлена возможная взаимосвязь МС с несколькими хромосомными участками (1p34.1, 1q41, 2p22.3, 7q31.3, 9p13.1, 9q21.1, 10p11.2 и 19q13.4) [51]. В 4-м исследовании установлена потенциальная связь между МС и по крайней мере 1 геном в локусе q23-q31 хромосомы 1 [48]. Однако ни в одном из этих исследований не обнаружено специфических генов или их мутаций, ответственных за возникновение МС. Вместе с тем, учитывая, что некоторые из выявленных локусов ранее связывались с риском развития ССЗ и СД, можно предположить наличие потенциальных генов, способствующих развитию МС.
Количество генов-кандидатов, которые потенциально могут влиять на различные компоненты МС, очень велико. Все гены, участвующие в сигнальной цепочке действия инсулина, а также в процессах захвата и метаболизма глюкозы, являются потенциальными генами-кандидатами для развития ИР.
Проводится множество исследований с целью обнаружения генов, которые могут обусловить развитие ИР и МС. Однако в проведенных исследованиях получены противоречивые результаты. В частности, это относится к генам ACE, FABP2, GNB3, кодирующим соответственно ангиотензинпревращающий фермент, протеин-2, связывающий жирные кислоты, и β3-субъединицу G-белка [9, 16, 23, 31, 50, 64]. Связь между МС и однонуклеотидными полиморфизмами (SNP) в генах APOC3 и PPA была выявлена только в единичных исследованиях [28, 31, 57, 64]. При этом, как показали наблюдения, охватывающие 1195 жителей Франции, отмеченная связь существует лишь с 2 SNP (p.G16R и p.D27E) в кодонах 16-го и 17-го генов, кодирующих β2-адренорецептор (ADRB2), и только у мужчин, что говорит о половых различиях в отношении генетической предрасположенности к развитию заболеваний [17].
Известно, что аполипопротеин C-III является белком, входящим в состав богатых триглицеридами липопротеидов, ингибирующим липопротеиновую липазу и триацилглицеридлипазу печени. Мутации С-482Т и Т-455С в области промоутера гена APOC3 вызывают увеличение содержания ТГ плазмы крови, что обнаружено при обследовании жителей (мужчин и женщин) ряда стран Южной Азии. Тем самым была выявлена взаимосвязь этих генов с развитием МС [31]. В других исследованиях, проведенных при обследовании пациентов с С-482Т и Т-455С, констатировано, что наличие у них дислипидемии и повышенного АД (как признаков МС) связано с имеющимися у этих пациентов мутациями указанных выше генов. Кроме того, у гомозиготных по Т-455Т аллелю носителей было выявлено значительное повышение содержания холестерина липопротеидов низкой плотности (ХСЛПНП) при употреблении пищи, богатой НЖК [59].
Хорошо изучена вариабельность гена, кодирующего аполипопротеин Е (ApoE). Выделяют 3 изоформы ApoE: Е2, Е3 и Е4, которые определяются парной комбинацией аллелей ApoE2 и ApoE4 гена ApoE. Выявлена взаимосвязь аллеля ApoE4 с повышенным уровнем общего холестерина (ОХС) и ХСЛПНП по сравнению с Е2 и Е3 и, соответственно, более высоким риском развития ССЗ. Однако носители аллеля ApoE4 лучше отвечают на диетотерапию, чем пациенты с аллелями E2 и E3. Было показано [71], что при назначении пациентам диеты с низким содержанием жира наибольшее снижение в крови ОХС происходит у больных с аллелем Е4 (по сравнению с больными с Е2 и E3). Ген, кодирующий трансмембранный гликопротеин класса II PC-1, потенциально ответствен за развитие ИР и СД, поскольку его продукт ингибирует активность тирозинкиназы инсулинового рецептора [47]. Полиморфизм K121Q в 4-м экзоне гена PC-1 был ассоциирован с ИР и гипергликемией, однако его роль в развитии дислипидемии изучена недостаточно [47].
В последние годы интенсивно изучается участие мутации генов PPAR в развитии МС. PPAR, как известно, относятся к семейству ядерных гормональных рецепторов, они являются факторами, регулирующими транскрипцию ряда генов при активации их лигандами. Выделяют 3 изоформы PPAR: PPARα (PPARA), PPARγ (PPARG) и PPARδ (PPARD). Ген PPARA регулирует гомеостаз энергии и экспрессируется в большом количестве в органах со значительным катаболизмом ЖК - в жировой ткани, печени, сердце, почках и кишечнике. В печени PPARА активируют катаболизм жиров, стимулируют глюконеогенез и синтез кетоновых тел, а также контролируют сборку липопротеидов. Под действием PPARА снижаются уровень ТГ, а также масса жировой ткани, что повышает чувствительность к инсулину [2]. Наиболее часто встречаются 3 мутации, связанные с заменой аминокислот в белке PPARА: Leu162Val, Val227Ala и G→C 7-го интрона гена. В различных исследованиях показан достоверно высокий уровень ТГ, ХСЛПНП и липопротеидов апоВ и апоС-III в плазме крови лиц - носителей аллеля Val162 по сравнению с лицами, имеющими с Leu162 [58, 60]. Также при низком потреблении ПНЖК (<6% энергии) уровень плазменных ТГ и aпoC-III был достоверно выше у носителей аллеля Val162 [79]. Однако некоторые исследователи не обнаружили влияния полиморфизма Leu162Val гена PPARА на липидный профиль [25, 78], что может быть связано с влиянием неучтенных генетических или средовых факторов, таких как пол, этническое происхождение, возраст, характер питания или малый объем выборки. При изучении влияния Val227Ala-полиморфизма на липидный спектр плазмы у женщин выявлена ассоциация аллеля Ala227 с более низким уровнем ОХС и ТГ; у мужчин подобной взаимосвязи не обнаружено [15]. В этом же исследовании показано влияние ПНЖК на уровень ХСЛПВП. При исследовании полиморфизма G→C в 7-м интроне гена у 144 молодых новобранцев-англичан, проходивших 10-недельную физическую тренировку, было выявлено более значительное увеличение массы левого желудочка у гомо- и гетерозиготных носителей по аллелю С, чем у гомозиготных по аллелю G [36].
Еще одним геном, ответственным за развитие МС, является PPARG, который кодирует фактор транскрипции, активируемый пролифераторами пероксисом. Это ген играет роль в дифференцировке адипоцитов, распределении жировой ткани, балансе энергии, метаболизме липидов и гомеостазе глюкозы. Установлено, что PPARG участвует в экспрессии гена, ответственного за синтез белка, транспортирующего жирные кислоты, ингибирует экспрессию ob-гена и ФНО-α, регулирует экспрессию белков, разобщающих окислительное фосфорилирование. Существуют 3 изоформы продукта гена PPARG: PPARG1, обнаруживаемый в организме практически повсеместно, PPARG2 - в жировой ткани и PPARG3 - в адипоцитах, макрофагах, эпителиальных клетках слизистой оболочки толстой кишки [46]. Мутации, приводящие к потере функции этого гена, вызывают развитие липодистрофии, и наоборот, мутации, усиливающие его активность, приводят к повышению массы тела. Замена Pro12Ala ассоциирована с более низкой массой тела, высокой чувствительностью тканей к инсулину, повышенным уровнем ХСЛПВП и пониженным уровнем ТГ. Генотип Pro12Pro связан с повышенным риском развития СД типа 2 [47]. У пациентов с пониженной массой тела при рождении геонтип Pro12Pro ассоциирован с повышенной резистентностью к инсулину, особенно при его высоком уровне [47]. Показан пониженный риск развития МС у гомозиготных носителей по А12 аллелю [28]. Однако у жителей Франции не обнаружено взаимосвязи между развитием МС и аллелем А12А. Была выявлена лишь связь между развитием МС и 3 другими полиморфизмами гена PPARG [57].
В последнее время актуальны исследования, посвященные поиску информативных генетических маркеров в формировании МС. Эти исследования позволяют не только своевременно выявить пациентов, относящихся к группе высокого риска развития МС, но и проводить превентивные мероприятия на доклинической стадии синдрома, выявляя соответствующие нарушения обмена веществ, приводящие к его развитию. В то же время не следует забывать, что на развитие МС могут влиять такие факторы внешней среды, как перинатальное развитие, характер (структура) питания, степень физической активности, вредные привычки, стрессовые воздействия и др.
Литература
1. Алексеева Р.И., Шарафетдинов Х.Х., Плотникова О.А. и др. // Вопр. питания. - 2000. - Т. 69, № 5. - С. 36-39.
2. Беловол А.Н., Ковалева О.Н., Виноградова С.В. // Журн. АМН України. - 2009. - Т. 15, № 2. - С. 205-224.
3. Бутрова С.А., Дзгоева Ф.Х. // Ожирение и метаболизм. - 2004. - № 1. - С. 10-16.
4. Диагностика и лечение метаболического синдрома. // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. - 2009. - Т. 8, № 6, прил. 2. - С. 34-42.
5. Зыкина В.В., Шарафетдинов Х.Х., Плотникова О.А. // Вопр. питания. - 2007. - № 5. - С. 28-32.
6. Клебанова Е.М. // Вопр. питания. - 2006. - Т. 75, № 4. - С. 29-31.
7. Никитин Ю.П., Казека Г.Р., Симонова Г.И. // Кардиология. - 2001. - № 19. - С. 37-40.
8. Чазова И.Е., Мычка В.Б. // Consilium Medicum. - 2002. - Т. 4, № 11. - С. 587-592.
9. Andersen G., Overgaard J., Albrechtsen A. et al. // Diabetologia. - 2005. - Vol. 49. - P. 75-82.
10. Arya R., Blangero J., Williams K. et al. // Diabetes. - 2002. - Vol. 51. - P. 841-847.
11. Azadbakht L., Mirmiran P., Esmaillzadeh A. et al. // Diabetes Care. - 2005. - Vol. 28. - P. 2823-2831.
12. Basciano H., Federico L., Adeli K. // Nutr. Metab. (Lond.). - 2005. - Vol. 2 - P. 5.
13. Bray G.A., Lovejoy J.C., Smith S.R. et al. // J. Nutr. - 2002. - Vol. 132. - P. 2488-2491.
14. Cao H., Hegele R.A. // Hum. Mol. Genet. - 2000. - Vol. 9, N 1. - P. 10 9 -112 .
15. Chan E., Tan C. S., Deurenberg-Yap M. et al. // Atherosclerosis. - 2006.- Vol. 187. - P. 309-315.
16. Costa L.A., Canani L.H., Maia A.L. et al. // Diabetes Care. - 2002. - Vol. 25. - P. 2365-2366.
17. Dallongeville J., Helbecque N., Cottel D. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2003. - Vol. 88, P. 4862-4866.
18. Daly M. // Am. J. Clin. Nutr. - 2003. - Vol. 78, N 4. - P. 865S-872S.
19. Delarue J., LeFoll C., Corporeau C., Lucas D. // Reprod. Nutr. Dev. - 2004. - Vol. 44. - P. 289-299.
20. Dirlewanger M., Schneiter P., Jеquier E., Tappy L. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2000. - Vol. 279. - P. E907-E911.
21. Duska F., Andel M., Kubena A., Macdonald I.A. // Clin. Nutr. - 2005. - Vol. 24, N 6. - P. 1056-1064.
22. Eckel R.H., Grundy S.M., Zimmet P.Z. // Lancet. - 2005. - Vol. 365. - P. 1415-1428.
23. Erkkila A.T., Lindi V., Lehto S. et al. // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. - 2002. - Vol. 12. - P. 53-59.
24. Esposito K., Nappo F., Giugliano F. et al. // Am. J. Clin. Nutr. - 2003. - Vol. 78. - P. 1135-1140.
25. Flavell D.M., Jamshidi Y., Hawe E. et al. // Circulation. - 2002. - Vol. 105, N 12. - P. 1440-1445.
26. Ford E.S., Giles W.H., Dietz W.H. // JAMA. - 2002. - Vol. 287. - P. 356-359.
27. Ford E.S., Li C., Cook S., Choi H.K. // Circulation. - 2007. - Vol. 115, N 19. - P. 2526-2532.
28. Frederiksen L., Brodbaek K., Fenger M. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2002. - Vol. 87. - P. 3989-3992.
29. Gastaldelli A., Miyazaki Y., Pettiti M. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2002. - Vol. 87, N 11. - P. 5098-5103.
30. Gower B.A., Weinsier R.L., Jordan J.M. et al. // Am. J. Clin. Nutr. - 2002. - Vol. 76. - P. 923-927.
31. Guettier J.M., Georgopoulos A., Tsai M.Y. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2005. - Vol. 90. - P. 1705-1711.
32. Hegele R.A. // Circulation. - 2001. - Vol. 103. - P. 2225-2229.
33. Hegele R.A., Pollex R.L. // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. - 2005. - Vol. 289. - P. R663-R669.
34. Hong K., Li Z., Wang H.J., Elashoff R. et al. // Int. J. Obes. (Lond ). - 2005. - Vol. 29. - P. 436-442.
35. Isharwal S., Misra A., Wasir J.S. et al. // Indian J. Med. Res. - 2009. - Vol. 129. - P. 485-499.
36. Jamshidi Y., Montgomery H.E., Hense H.V. et al. // Circulation. - 2002. - Vol. 105. - P. 950-955.
37. Jenkins D.J.A., Kendall C.W.C., Augustin L.S.A. et al. // Am. J. Clin. Nutr. - 2002. - Vol. 76. - P. 266S-273S.
38. Jeunemaitre X., Soubrier F., Kotelevtsev Y.V. et al. // Cell. - 1992. - Vol. 71, N 1. - P. 169-180.
39. Kelly G.S. // Altern. Med. Rev. - 2000. - Vol. 5. - P. 109-132.
40. Kiens B., Richter E.A. // Am. J. Clin. Nutr. - 1996. - Vol. 63. - P. 47- 5 3 .
41. Kissebah A.H., Sonnenberg G.E., Myklebust J. et al. // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 2000. - Vol. 97. - P. 14478-14483.
42. Klein S., Fontana L., Young V.L. et al. // N. Engl. J. Med. - 2004. - Vol. 350. - Р. 2549-2557.
43. Koivisto V.A., Yki-Jarvinen H. // J. Intern. Med. - 1993. - Vol. 233. - P. 145-153.
44. Kondo H., Shimomura I., Matsukawa Y. et al. // Diabetes. - 2002. - Vol. 51. - P. 2325-2328.
45. Kotzka J., Muller-Wieland D. // Expert. Opin. Ther. Targets. - 2004. - Vol. 8. - P. 141-149.
46. Kumar S., O’Rahylly S. Insulin Resistance. Insulin action and its disturbances in disease. - Chichester, 2005. - 599 p.
47. Laakso M. // Curr. Opin. Lipidol. - 2004. - Vol. 2. - P. 115 -12 0 .
48. Langefeld C.D., Wagenknecht L.E., Rotter J.I. et al. // Diabetes. - 2004. - Vol. 53. - P. 1170-1174.
49. Lau C., Faerch K., Glumer C. et al. // Diabetes Care. - 2005. - Vol. 28. - Р. 1397-1403.
50. Lee Y.J., Tsai J.C. // Diabetes Care. - 2002. - Vol. 25. - P. 10 0 2 -10 0 8 .
51. Loos R.J., Katzmarzyk P.T., Rao D.C. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2003. - Vol. 88. - P. 5935-5943.
52. Manco M., Calvani M., Mingrone G. // Diab. Obes. Metab. - 2004. - Vol. 6, N 6. - P. 402-413.
53. Marcovic T.P., Jenkins A.B., Campbeli L.V. et al. // Diabetes Care. - 1998. - Vol. 21, N 5. - P. 687-694.
54. Maron D.J., Fair J.M., Haskell W.L. // Circulation. - 1991. - Vol. 84. - P. 2020-2027.
55. Martin de Santa Olalla L., Sanchez Muniz F.J., Vaquero M.P. // Nutr. Hosp. - 2009. - Vol. 24, N 2. - P. 113-127.
56. McAuley K., Mann J. // J. Lipid Res. - 2006. - Vol. 47. - P. 16 6 8 -16 7 6 .
57. Meirhaeghe A., Cottel D., Amouyel P. et al. // Diabetes. - 2005. - Vol. 54. - P. 3043-3048.
58. Michalik L., Auwerx J., Berger J.P. et al. // Pharmacol. Rev. - 2006. - Vol. 58, N 4. - P. 726-741.
59. Miller M., Rhyne J., Chen H. et al. // Arch. Med. Res. - 2007. - Vol. 38, N 4. - P. 444-451.
60. Naito H., Yamanoshita O., Kamijima M. et al. // Pharmacogenet. Genomics. - 2006. - Vol. 16. - P. 569-577.
61. Nappo F., Esposito K., Cioffi M. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2002. - Vol. 39. - P. 1145-1150.
62. Ohashi K., Ouchi N., Kihara S. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2004. - Vol. 43. - P. 1195-1200.
63. Parker D.R., Weiss S.T., Troisi R. et al. // Am. J. Clin. Nutr. - 1993. - Vol. 58. - P. 129-136.
64. Pollex R.L., Hanley A.J., Zinman B. et al. // Atherosclerosis. - 2006. - Vol. 184. - P. 121-129.
65. Reaven G.M. // Annu. Rev. Nutr. - 2005. - Vol. 25. - P. 391-406.
66. Riccardi G., Giacco R., Rivellese A.A. // Clin. Nutr. - 2004. - Vol. 23. - P. 447-456.
67. Ridderstrale M., Carlsson E., Klannemark M. et al. // Diabetes. - 2002. - Vol. 51. - P. 3554-3560.
68. Rivellese A.A., De Natale C., Lilli S. // Ann. N.Y. Acad. Sci. - 2002. - Vol. 967. - P. 329-335.
69. Robertson M.D., Bickerton A.S., Dennis A.L. et al. // Am. J. Clin. Nutr. - 2005. - Vol. 82. - P. 559-567.
70. Rosmond R. // Obes. Res. - 2002. - Vol. 10. - P. 1078-1086.
71. Sarkkinen E., Korhonen M., Erkkila A. et al. // Am. J. Clin. Nutr. - 1998. - Vol. 68. - P. 1215-1222.
72. Savage D.B., Petersen K.F., Shulman G.I. // Hypertension. - 2005. - Vol. 45, N 5. - P. 828-833.
73. Schernthaner G.H., Schernthaner G. // Scand. J. Clin. Lab. Invest. Suppl. - 2005. - Vol. 240. - P. 30-40.
74. Siffert W., Forster P., Jockel K.H. et al. // J. Am. Soc. Nephrol. - 1999. - Vol. 10. - P. 1921-1930.
75. Siffert W., Rosskopf D., Siffert G. et al. // Nat. Genet. - 1998. - Vol. 18. - P. 45-48.
76. Sing C.F., Davignon J. // Am. J. Hum. Genet. - 1985. - Vol. 37. - P. 2 6 8 - 2 8 5 .
77. Sutton B.S., Weinert S., Langefeld C.D. et al. // Hum. Genet. - 2005. - Vol. 117. - P. 107-118.
78. Syvanne M., Taskinen M.R., Nieminen M. S. et al. // Control. Clin. Trials. - 1997. - Vol. 18, N 1. - P. 93-119.
79. Tai E.S., Corella D., Demissie S. et al. // J. Nutr. - 2005. - Vol. 135, N 3. - P. 397-403.
80. Utzschneider K.M., Carr D.B., Barsness S.M. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2004. - Vol. 89. - P. 2704-2710.
81. Vessby B., Uusitupa M., Hermansen K. et al. // Diabetolodia. - 2001. - Vol. 44. - P. 312-319.
82. Waterworth D.M., Talmud P.J., Bujac S.R. et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2000. - Vol. 20. - P. 2663-2669.
83. Weickert M.O., Mohlig M., Schеfl C. et al. // Diabetes Care. - 2006. - Vol. 29. - P. 775-780.
84. Wilcox G. // Clin. Biochem. Rev. - 2005. - Vol. 26. - P. 19 - 3 9 .
85. Yoshida M., McKeown N.M., Rogers G. et al. // J. Nutr. - 2007. - Vol. 137. - P. 2121-2127.
86. Zimmet P., Shaw J., Alberti K.G. // Diabet. Med. - 2003. - Vol. 20, N 9. - P. 693-702.