Изучение полиморфизма rs1800012 гена alpha1-цепи коллагена 1-го типа у женщин и детей г. Москвы с различным уровнем костной прочности

Резюме

У 422 московских женщин и детей, включая беременных (n=96), кормящих (n=29) и небеременных женщин (n=28) и детей (n=269) дошкольного (2-6 лет, n=76) и школьного возраста (7-16 лет, n=193) с различным уровнем костной прочности (КП), определенной методом ультразвуковой денситометрии, проведено изучение частоты встречаемости полиморфизма rs1800012 гена alpha1-цепи коллагена 1-го типа (COL1A1) методом полимеразной цепной реакции в реальном времени. Установлено, что сниженные значения КП (Z-score<-1) наблюдались у 60% женщин, 54% дошкольников и 48% школьников. В обследованной когорте преобладающим генотипом полиморфизма rs1800012 гена COL1A1 является генотип GG (55,1%), частота генотипа ТТ - 7,6%, аллеля Т - 26,2%. Не выявлено статистически значимых связей КП у всех обследованных женщин с тем или иным генотипом полиморфизма rs1800012 гена СОL1A1. Выявлена положительная, однако не достигающая статистической значимости ассоциация аллеля Т у небеременных и у беременных с риском снижения КП (соответственно OR=2,143 при р=0,31 и OR=1,227 при р=0,55). У детей дошкольного и школьного возраста аллель Т не был связан с риском снижения КП. У детей школьного возраста выявлена статистически значимая обратная ассоциация аллеля Т c риском снижения КП (OR=0,621 при р=0,037), имеющаяся на уровне тенденции и у детей дошкольного возраста.

Ключевые слова:остеопороз, женщины, ген alpha1-цепи коллагена 1-го типа, генетический полиморфизм, дошкольники, школьники, беременные женщины, кормящие женщины

Вопр. питания. 2015. № 4. С. 74-81.

Остеопороз - широко распространенное метаболическое заболевание костной ткани, которое представляет собой серьезную проблему здравоохранения, особенно для женщин белой расы в постменопаузе [6, 15]. Развитие остеопороза обусловлено рядом факторов, в которых генетические компоненты сочетаются с факторами окружающей среды (включая диету, образ жизни, эндокринные нарушения, использование лекарственных средств). Существенным риском развития остеопороза является недостижение генетически запрограммированной пиковой костной массы и связанное с этим снижение минеральной плотности кости (МПК) [33], которое может закладываться еще в детском возрасте и быть обусловлено наряду с генетическими факторами, например, недостаточным потреблением кальция и влиянием других факторов окружающей среды.

Беременность характеризуется повышенной метаболической нагрузкой на все органы и системы женщины и, в частности, на костную систему.

Течение беременности часто сопровождается остеопенией разной степени тяжести, что может приводить к увеличению риска развития остеопороза и переломов в пожилом возрасте.

Скрининговые исследования у детей и беременных женщин для раннего обнаружения сниженной МПК представлялись затруднительными до появления приборов для ультразвуковой диагностики, позволяющих с помощью метода остеоденситометрии оценивать скорость прохождения ультразвуковой волны вдоль кортикального слоя кости, связанную с показателем костной прочности (КП), которая включает показатели не только костной плотности, но и хрупкости костной ткани.

Исследования, проведенные у близнецов и среди членов одной семьи, показали, что генетические факторы играют главную роль в регуляции МПК.

В семейных исследованиях пропорция вариабельности МПК, объясняемая генетическими факторами, составляет 50-84% [15, 27, 28].

В последние годы в различных популяциях был выявлен целый ряд однонуклеотидных полиморфизмов, ассоциированных с остеопорозом [1, 32], которые могут рассматриваться в качестве генетических маркеров риска развития этого заболевания [32]. Выявление аллелей, ассоциированных с повышенным риском развития нарушений МПК, позволяет начать профилактику остеопороза и связанных с ним осложнений еще до того, как снижение степени минерализации костей станет очевидным.

Одним из наиболее значимых генов, участвующих в формировании костной ткани, является ген СОL1A1, кодирующий синтез цепи про-alpha1 коллагена 1-го типа - основного компонента органического матрикса кости [11]. Ген располагается на длинном плече хромосомы 17 (17q21.33), правее на +1245 пар нуклеотидов Sp1-связывающего сайта. Sp1-полиморфизм (международный код rs1800012) в этом сайте в первом интроне связан с низким качеством и силой кости, поскольку вносит вклад в изменение нормального соотношения alpha1- и alpha2-цепей коллагена 1-го типа вследствие увеличения транскрипционной активности и синтеза alpha1-цепи.

Результаты исследований, посвященных изучению ассоциации Sp1-полиморфизма (rs1800012) гена СОL1A1 с МПК, довольно противоречивы.

Так, крупнейший метаанализ, охватывающий 24 511 участников и 32 исследования, показал, что генотип TT (ss) полиморфизма Sp1 гена СOL1A1 связа н с умеренным снижением МПК бедра (0,16 ед., p=1×10-6) и поясничной области (0,13 ед., p=0,01) и повышенным риском переломов (в 1,31 раза, р=0,02) по группе в целом и в под- группе женщин по сравнению с GG генотипом [19].

С результатами данного метаанализа согласуются результаты исследований, проведенных в Греции, Франции, Дании, Швеции, России и других странах [3, 4, 8, 12-14, 20].

McGuigan и соавт. [25] выявили увеличение (в 45 раз) риска переломов у носителей s аллеля как независимого предиктора только у женщин. Braga и соавт. [10] в группе женщин в перии постменопаузе показали, что ss генотип связан с самой низкой МПК бедра и поясничной области и что данные эффекты полиморфных генотипов связаны с возрастом. В частности, эффект полиморфизма СOL1A1 не проявлялся до 6 декады жизни, но затем повышался с возрастом, становясь статистически значимым и для поясничной области у субъектов старше 70 лет. Авторы полагают также, что данный полиморфизм более связан с возрастной потерей МПК, нежели с пиковой костной массой.

В то же время результаты некоторых исследований не выявили связи полиморфизма генов с МПК в группах женщин в постменопаузе [5, 17, 24], в пре- и перименопаузе [5, 29, 31], а также у китайских мужчин и женщин [23]. Сходные результаты были получены у пациентов с соматическими заболеваниями, в частности с первичным билиарным циррозом и высокой степенью остеопороза, возможно, вследствие взаимодействия патогенетических и генетических факторов заболевания [22].

От результатов исследований по изучению связи генетического полиморфизма и КП, процитированных нами ранее, отличаются результаты исследований, проведенных у детей разного возраста, пола и стадии полового созревания.

Так, в Австралии у белых детей в препубертате [30], в Великобритании у детей в средне- и пубертатном периоде [9], в Норвегии у детей старше 4 лет [7] не выявлено отличий в минерализации между полиморфными генотипами. В Великобритании только у детей в препубертате (Тэннер 1) присутствие T аллеля Sp1 гена COL1A1 было связано с повышением риска переломов. В то же время в исследовании [7] выявлена группа мальчиков с TT генотипом Sp1 гена COLIA1, которые имели более высокую МПК шейки бедра по сравнению с GG и GT генотипами.

Также от результатов исследований у взрослых отличаются результаты исследований у детей с различными заболеваниями. Например, несмотря на то, что у турецких детей с forma magna β-талассемии и остеопорозом T аллель полиморфного участка Sp1 гена COLIA1 встречался чаще, чем в контрольной группе (здоровые взрослые без остеопороза), наиболее высокий Z-score МПК в поясничной области наблюдался у носителей T аллеля (TT>GT>GG) [16]. А у детей с ювенильным идиопатическим артритом в среднем пубертате, по данным М. Кostik и соавт. [21], риск низкой МПК повышало присутствие GG генотипа Sp1 гена COL1A1.

И только в исследовании, выполненном в ЛосАнджелесе у 109 мексиканских девочек в препубертате, были получены результаты, аналогичные тем, что выявлены в исследованиях у взрослых женщин: девочки с GG генотипом Sp1 гена COLIA1 имели более высокую МПК, чем носители T аллели (GT и TT генотипы) [26].

Таким образом, результаты исследований влияния генетических факторов на МПК неоднозначны и зависят от популяции, а также от дизайна исследования. Изучение генетического полиморфизма rs1800012 гена СОL1A1 и его возможной связи с прочностью костной ткани у детей дошкольного и школьного возраста и у женщин в сочетании с беременностью и кормлением грудью, изученных с помощью метода ультразвуковой денситометрии, в нашей стране ранее не проводилось.

Цель исследования - изучение частоты полиморфизма rs1800012 гена СОL1A1 у детей и женщин Москвы и уровня их КП, а также у женщин в период беременности и кормления грудью.

Материал и методы

Исследование КП и генетического полиморфизма rs1800012 гена СОL1A1 проведено у 422 человек, среди них было 269 детей (76 в возрасте от 2 до 6 лет, 193 ребенка - от 7 до 16 лет) и 153 женщины, из них 96 беременных, 29 кормящих со сроком лактации 1-12 мес и 28 небеременных репродуктивного возраста (18-45 лет). У 2 дошкольников, 2 школьников и 9 кормящих женщин отсутствовали данные по КП, поэтому анализ их данных по полиморфизму изученных генов был включен только в расчет частоты встречаемости генотипов и аллелей у всех обследованных.

Обследование беременных и кормящих женщин проводили на базе московской женской консультации с октября 2012 г. по март 2013 г.

Обследование детей проводили на базе московских образовательных учреждений: школы № 2006 ЮЗАО, "Школы здоровья" № 661 ЦАО и ДОУ № 1271 ЮВАО с апреля 2012 г. по апрель 2014 г.

Биологические образцы для проведения исследования брали после подписания участниками исследования или ответственными за них лицами информированного согласия и одобрения протокола исследования этическим комитетом ФГБНУ "НИИ питания".

Генотипирование проводили с применением аллель-специфичной амплификации с детекцией результатов в режиме реального времени и использованием TaqMan-зондов, комплементарных полиморфным участкам ДНК, используя тест-систему фирмы "Applied Biosystems" (США).

Выделение ДНК из образцов буккального эпителия и лейкоцитов периферической крови проводили с помощью набора "ДНК-Сорб" ("AmpliSens biotechnologies", РФ) по протоколу производителя.

Полимеразную цепную реакцию в режиме реального времени проводили на амплификаторе CFx96 "Real-Time System", ("Bio-Rad", США) согласно протоколу "Applied Biosystems" для генотипирования rs1800012.

Изучение КП проводили с помощью ультразвукового денситометра "Sunlight Omnisense 7000" ("BeamMed", Израиль). При этом оценивали скорость прохождения ультразвуковой волны вдоль кортикального слоя в виде интегрального показателя Z-score (число стандартных отклонений от среднего для данной возрастной группы), который рассматривали как норму при отклонении менее чем на 1SD, как сниженный - при отклонении более чем на 1SD. В соответствии с показателями Z-score, все обследованные были разделены на 2 группы: Z-score>-1 (нормальная КП, НКП), Z-score<-1 (сниженная КП, СКП).

Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета программ Microsoft Excel для Windows и SPSS-20.0. Использовали двусторонний критерий Фишера. Для выявления риска снижения КП использовали формулу расчета относительного риска при помощи программы DeFinetti на сайте Института генетики человека (Мюнхен, Германия). Риск снижения КП оценивали в значениях показателя соотношения шансов (odds ratio, OR). OR>1 рассматривали как положительную ассоциацию (фактор повышенного риска) и OR<1 - как отрицательную ассоциацию (фактор пониженного риска). Достоверными считали различия при р<0,05.

Результаты

Изучение КП с помощью УЗ-денситометра показало значительную распространенность ее снижения у обследованных женщин и детей. Нормальные значения КП имели место у 40% женщин, 46% дошкольников и 52% школьников; сниженные (Z-score<-1) у 60% женщин, 54% дошкольников и 48% школьников. Средние показатели Z-score в подгруппах женщин с НКП и СКП представлены в табл. 1.

Примечательно, что, как видно из табл. 1, показатель Z-score снижается в ряду небеременные > беременные > кормящие женщины, что, по всей видимости, отражает вклад физиологического состояния в снижение МПК женщин.

Результаты изучения частот встречаемости генотипов и аллелей генетического полиморфизма rs1800012 гена СОL1A1 у всех обследованных детей и женщин приведены в табл. 2.

Как видно из табл. 2, в обследованной нами когорте преобладающим является генотип GG, что совпадает с данными литературы [2, 27]. Частота встречаемости аллеля Т - 26,2%, что близко к частоте встречаемости аллеля T, по данным лаборатории ГЕМОТЕСТ - 10-20% [2, 18, 27].

Результаты изучения частот генотипов и аллелей при полиморфизме rs1800012 гена СОL1A1 у московских женщин при различном уровне КП приведены в табл. 3.

Как видно из табл. 3, у обследованных женщин преобладал генотип GG, так же, как и во всей обследованной когорте, включающей женщин и детей (см. табл. 2). Генотип ТТ при этом имеет низкую частоту встречаемости, которая для аллеля Т составляет от 17 до 30%.

Выявлена положительная, однако не достигающая статистической значимости, ассоциация аллеля Т с риском снижения КП у неберемен- ных (OR=2,143, р=0,31) и у беременных (OR=1,227, р=0,55). У кормящих женщин, напротив, не наблюдалось ассоциации аллеля Т с риском снижения КП (OR=0,762, р=1,0).

Таким образом, нам не удалось подтвердить существование описанной в ряде научных работ достоверной связи полиморфизма rs1800012 гена СОL1A1 с состоянием костной ткани.

Результаты изучения частот генотипов и аллелей полиморфизма rs1800012 гена СОL1A1 у московских детей при разном уровне их КП приведены в табл. 4.

Как видно из табл. 4, в группе дошкольников не выявлено статистически значимой ассоциации аллеля Т с риском снижения КП (OR=0,63, р=0,24).

Изучение частот генотипов и аллелей при полиморфизме rs1800012 гена СОL1A1 у московских школьников при различной КП показало (см. табл. 4), что у обследованных нами детей с НКП преобладающим является генотип GТ. Генотип ТТ при этом имеет сравнительно низкую частоту встречаемости (9%), которая для аллеля Т составила 33%, а для аллеля G - 67%, что совпадает с данными литературы [2, 17, 18, 27].

При снижении КП до значений Z-score<-1 наблюдалось резкое увеличение частоты встречаемости генотипа GG (с 43 до 60%), что сопровождалось ростом частоты аллеля G (с 67 до 76%) и снижением частоты аллеля Т (с 33 до 24%).

Выявлена статистически значимая обратная ассоциация аллеля Т c риском снижения костной прочности (OR=0,621 при р=0,037). Таким образом, у детей дошкольного и школьного возраста аллель Т не связан с риском снижения костной прочности.

Обсуждение

Как уже отмечалось, остеопороз - мультифакторное заболевание, в котором вклад в развитие заболевания вносят генетические компоненты в сочетании с факторами риска окружающей среды (диетой, образом жизни, эндокринными нарушениями, использованием лекарственных средств, физиологическим состоянием организма). Пропорция вариабельности МПК, объясняемая генетическими факторами, довольно высока и составляет 50-84% [15, 28].

В нашем исследовании мы провели изучение КП у женщин и детей Московского региона, проанализировали ее уровень при различных физиологических состояниях (беременность, лактация) у женщин детородного возраста и в разном возрасте у детей (дети дошкольного и школьного возраста). Одновременно мы провели генотипирование полиморфизма rs1800012 гена СОL1A1 у всех обследованных групп.

Нами установлено, что СКП (Z-score<-1) наблюдалась у 60% женщин, 54% дошкольников и 48% школьников.

В обследованной когорте преобладающим генотипом полиморфизма rs1800012 гена COL1A1 является генотип GG (55,1%), частота генотипа ТТ - 7,6%, аллеля Т - 26,2%. Не выявлено статистически значимых связей КП у всех обследованных женщин с тем или иным генотипом полиморфизма rs1800012 гена СОL1A1. Выявлена положительная, однако не достигающая статистической значимости ассоциация аллеля Т у небеременных и у беременных с риском снижения КП (OR=2,143 при р=0,3 и OR=1,227 при р=0,55 соответственно). Имеющиеся в литературе данные показали статистически значимую связь аллеля Т изучаемого полиморфизма не только со снижением МПК, но и с риском переломов, однако это проявлялось у женщин в постменопаузе [8, 12-14, 19], а, по данным Braga, интенсивное снижение МПК наблюдалось в возрасте старше 60 лет [10].

Нам не удалось показать статистически значимую связь аллеля Т с риском снижения МПК у женщин детородного возраста Московского региона.

У детей дошкольного и школьного возраста аллель Т не был связан с риском снижения КП.

У детей школьного возраста выявлена статистически значимая обратная ассоциация аллеля Т c риском снижения КП (OR=0,621 при р=0,037), имеющаяся на уровне тенденции и у детей дошкольного возраста (OR=0,63 при р=0,24). Полученные результаты согласуются с данными М. Кostik и соавт. [21], которые показали негативное влияние на минерализацию костей генотипа GG у детей с ювенильным идиопатическим артритом в среднем пубертате, и данными J.P. Berg и соавт. [7], указывающими на более высокую МПК при наличии генотипа ТТ у детей школьного возраста. В нашем исследовании мы не ставили задачу изучения связи полиморфизма rs1800012

гена СОL1A1 с уровнем МПК у детей в зависимости от стадии их полового созревания. Однако при планировании последующих исследований этому вопросу необходимо уделить должное внимание для понимания значимости указанного полиморфизма для формирования костного здоровья у детей.

Таким образом, наши данные позволяют нам считать, что аллель Т полиморфизма rs1800012 гена СОL1A1 не вносит вклад в риск развития снижения МПК у женщин детородного возраста.

У детей школьного возраста выявлена статистически значимая ассоциация аллеля Т cо снижением риска потери КП.

Литература

1. Батурин А.К., Сорокина Е.Ю., Погожева А.В., Тутельян В.А. Генетические подходы к персонализации питания // Вопр. питан. 2012. Т. 81. № 6. С. 4-11.

2. Зиновьева А.И., Атрушкевич В.Г., Поляков А.А. и др. Генетические параллели в мультифакторных моделях пародонтита с агрессивным течением и остеопороза // Российская стоматология. 2011. № 6. С. 34-40.

3. Москаленко М.В. Полиморфизм ряда генов метаболизма костной ткани и остеопороз у человека: Автореф. дис. - канд. биол. наук. С.-Пб. 2011. 19 с.

4. Aerssens J., Dequeker J, Peeters J, Breemans S, Broos P, Boonen S: Polymorphisms of the VDR, ER and COLIA1 genes and osteoporotic hip fracture in elderly postmenopausal women // Osteoporos. Int. 2000. Vol. 11. P. 583-591.

5. Ashford R.U., Luchetti M., McCloskey E.V., Gray R.L. et al. Studies of bone density, quantitative ultrasound, and vertebral fractures in relation to collagen type I alpha 1 alleles in elderly women // Calcif. Tissue Int. 2001. Vol. 68. P. 348-351.

6. Baim S., Leonard M.B., Bianchi M.-L., Hans D.B. et al. Official Position of the International Society for Clinical Densitometry and Executive Summary of the 2007 ISCD Pediatric Position Development Conference // J. Clin. Densitom. Assesment of Skeletal Health. 2008. Vol. 11, N 1. P. 6-12.

7. Berg J.P., Lehmann E.H., Stakkestad J.A., Haug E., Halse J. The Sp1 binding site polymorphism in the collagen type Iα1 (COLIA1) gene is not associated with bone mineral density in healthy children, adolescents, and young adults // Eur. J. Endocrinol. 2000. Vol. 143. P. 261-265.

8. Bernad M., Martinez M.E., Escalona M., Gonzalez M.L. et al. Polymorphism in the type I collagen (COLIA1) gene and risk of fractures in postmenopausal women // Bone. 2002. Vol. 30. P. 223-228.

9. Blades H.Z., Arundel P., Carlino W.A., Dalton A. et al. Collagen gene polymorphisms influence fracture risk and bone mass acquisition during childhood and adolescent growth // Bone. 2010. Vol. 47. P. 989-994.

10. Braga V., Mottes M., Mirandola S., Lisi V. et al. Association of CTR and COLIA1 alleles with BMD values in peri- and postmenopausal women // Calcif. Tissue Int. 2000. Vol. 67. P. 361-366.

11. Byers P.H., Wallis G.A., Willing M.C. Osteogenesis imperfecta: translation of mutation to phenotype // J. Med. Genet. 1991. Vol. 28. P. 433-442.

12. Efstathiadou Z., Kranas V., Ioannidis J.P., Georgiou I., Tsatsoulis A: The Sp1 COLIA1 gene polymorphism, and not vitamin D receptor or estrogen receptor gene polymorphisms, determines bone mineral density in postmenopausal Greek women // Osteoporos Int. 2001. Vol. 12. P. 326-331.

13. Garnero P., Borel O., Grant S.F., Ralston S.H., Delmas P.D. Collagen I alpha1 Sp1 polymorphism, bone mass, and bone turnover in healthy French premenopausal women: the OFELY study // J. Bone Miner. Res. 1998. Vol. 13. P. 813-817.

14. Gerdhem P., Brandstrom H., Stiger F., Obrant K. et al. Association of the collagen type 1 (COL1A1) Sp1 binding site polymorphism to femoral neck bone mineral density and wrist fracture in 1044 elderly Swedish women // Calcif. Tissue Int. 2004. Vol. 74. P. 264-269.

15. Gueguen R, Jouanny P, Guillemin F. et al. Segregation analysis and variance components analysis of bone mineral density in healthy families // J. Bone Miner. Res. 1995. Vol. 10. P. 2014-2022.

16. Guzeloglu-Kayisli O., Cetin Z., Keser I., Ozturk Z. et al. Relationship between SP1 polymorphism and osteoporosis in β-thalassemia major patients // Pediatr. Int. 2008. Vol. 50. P. 474-476.

17. Heegaard A.M., Jorgensen H.L., Vestergaard A.W., Hassager C., Ralston S.H. Lack of influence of collagen type I α1 Sp1 binding site polymorphism on the rate of bone loss in a cohort of postmenopausal Danish women followed for 18 years // Calcif. Tissue Int. 2000. Vol. 66. P. 409-413.

18. http://www.gemotest.ru/analysis/catalog/kollagen_tip_i_alfa_1_col1a1_polimorfizm_sp1_polymorphism_g2046t /?sphrase_ id=1146182

19. Jin H., Evangelou E., Ioannidis P.A., Ralston S.H. Polymorphisms in the 5’ flank of COL1A1gene and osteoporosis: meta-analysis of published studies // Osteoporos Int. 2011. Vol. 22. P. 911-921.

20. Keen R.W., Woodford-Richens K.L., Grant S.F., Ralston S.H. et al. Association of polymorphism at the type I collagen (COL1A1) locus with reduced bone mineral density, increased fracture risk, and increased collagen turnover // Arthritis. Rheum. 1999. Vol. 42. P. 285-290.

21. Kostik M., Smirnov A., Demin G. et al. Genetic polymorphisms of collagen type I α1 chain (COL1A1) gene increase the frequency of low bone mineral density in the subgroup of children with juvenile idiopathic arthritis // EPMA J. 2013. Vol. 4. P. 15. http://www.epmajournal. com/content/4/1/15

22. Lakatos P.L., Bajnok E., Tornai I., Folhoffer A. et al. Insulin-like growth factor I gene microsattelite repeat, collagen type Iα1 gene Sp1 polymorphism, and bone disease in primary biliary cirrhosis // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2004. Vol. 16. P. 753-759.

23. Lau E.M., Choy D.T., Li M., Woo J. et al. The relationship between COLI A1 polymorphisms (Sp1) and COLI A2 polymorphisms (Eco R1 and Puv II) with bone mineral density in Chinese men and women // Calcif. Tissue Int. 2004. Vol. 75. P. 133-137.

24. Liden M., Wilen B., Ljunghall S., Melhus H. Polymorphism at the Sp 1 binding site in the collagen type I alpha 1 gene does not predict bone mineral density in postmenopausal women in Sweden // Calcif. Tissue Int. 1998. Vol. 63. P. 293-295.

25. McGuigan F.E., Armbrecht G., Smith R., Felsenberg D. et al. Prediction of osteoporotic fractures by bone densitometry and COLIA1 genotyping: a prospective, population-based study in men and women // Osteoporos Int. 2001. Vol. 12. P. 91-96.

26. Sainz J., Van Tornout J.M., Sayre J., Kaufman F., Gilsanz V. Association of collagen type 1 α1 gene polymorphism with bone density in early childhood // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. Vol. 84. P. 853-855.

27. Сангалли А., Малерба Дж., Ксумерле Л., Петрелли Е. и др. Анализ сцепления и ассоциации генов рецепторов эстрогена α, коллагена 1 типа, кальцитонина и витамина D с минеральной плотностью костей в итальянских семьях // Курский научнопрактический вестник "Человек и его здоровье". 2011. № 2. C. 22-29.

28. Styrkarsdottir U., Cazier J.B., Kong A. Linkage of Osteoporosis to Chromosome 20p12 and Association to BMP2 // PLoS Biol. 2003. Vol. 1. P. 351-360.

29. Sowers M., Willing M., Burns T., Deschenes S. et al. Genetic markers, bone mineral density, and serum osteocalcin levels // J. Bone Miner. Res. 1999. Vol. 14. P. 1411-1419.

30. Tao C., Garnett S., Petrauskas V., Cowell C.T. No association was found between collagen alphaI type 1 gene and bone density in prepubertal children // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999, Vol. 84. P. 4293-4294.

31. Wynne F., Drummond F., O’Sullivan K., Daly M. et al. Investigation of the genetic influence of OPG, VDR (Fok1), and COLIA1 Sp1 polymorphisms on bmd in the Irish population // Calcif. Tissue Int. 2002. Vol. 71. P. 26-35.

32. Yong-Jun Liu, Hui Shen, Peng Xiao et al. Molecular Genetic Studies of Gene Identification for Osteoporosis: A 2004 Update // J. Bone Miner. Res. 2006. Vol. 21. N 10. P. 1511-1535.

33. Zemel B. Bone mineral accretion and its relationship to growth, sexual maturation and body composition during childhood and adolescence / In: Nutrition and Growth. Shamir R., Turck D., Phillip M (eds). World Rev Nutr Diet., Basel, Karger. 2013. Vol. 106. P. 39-45.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

SCImago Journal & Country Rank
Scopus CiteScore
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Тутельян Виктор Александрович
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, научный руководитель ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии»

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»