Грудное вскармливание, ожирение и связанные с ним расстройства
По сравнению с искусственным вскармливанием ГВ ассоциируется со сниженным риском развития ожирения, сахарного диабета 2 типа, низким уровнем общего холестерина и артериального давления [20, 21]. Вероятными причинами таких эффектов могут быть особые компоненты ГМ и специфическое пищевое поведение ребенка на ГВ.
Действительно, более низкие содержание белка и энергетическая ценность ГМ по сравнению с молочными смесями одновременно с высоким уровнем в ГМ ДЦПНЖК, холестерина и неперевариваемых углеводов (основного питательного субстрата для бифидобактерий и лактобацилл), которые могут действовать синергично, в дополнение к лучшей саморегуляции голода и насыщения у детей на ГВ (связанной, возможно, с некоторыми гормонами или гормоноподобными соединениями, например, грелином или лептином) определяют лучшие исходы для здоровья лиц, находящихся на ГВ [41].
Известно, что риск развития ожирения зависит от взаимодействия между генотипом и образом жизни, от окружающей среды и питания на ранних этапах развития [16-18]. Эпигенетическая регуляция специфических генов также может стать решающей в установлении индивидуального риска развития ожирения. Так, фактор транскрипции PPARγ2, первоначально представленный в адипоцитах, является представителем семейства ядерных гормональных рецепторов, влияющих на энергетический гомеостаз посредством трех главных метаболических путей: дифференцировки адипоцитов, чувствительности к инсулину, метаболизму липопротеина [14]. Установлено несколько разновидностей PPARγ2 гена, наиболее встречаемый Pro12Ala с заменой кодона (триплета) 12 [42-44]. В исследованиях было показано, что наличие этого полиморфизма ассоциируется со сниженной способностью к трансактивации ответственных промоутеров и у взрослых с повышенным индексом массы тела (ИМТ), окружностью талии и риском ожирения [42-44]. В недавнем исследовании было продемонстрировано, что обнаружение у взрослых, не имевших ГВ, генного полиморфизма PPARγ (Ala12 аллели), совпадало с наличием у них высоких индексов ожирения (ИМТ, окружность талии, сумма толщины кожных складок), в то время как у носителей Ala12, получавших ГВ даже в течение короткого периода, этих ассоциаций не замечено [45]. Этот результат может свидетельствовать как о том, что ГВ играет профилактическую роль в развитии ожирения в старшем возрасте у генетически предрасположенных к нему лиц, так и о том, что ГМ может проявлять эпигенетический эффект в отношении ожирения и связанных с ним нарушений. Это может быть подтверждено еще и тем, что ГМ является источником естественных лигандов белка PPARγ - простагландина J2, арахидоновой кислоты и ее производных (простагландины, лейкотриены, хемотаксические липиды) [45]. Видимо, поэтому наблюдается определенный компенсаторный эффект компонентов ГМ у носителей Ala12-аллели, имеющих исходно сниженную транскрипционную активность PPARγ2. В экспериментальных исследованиях экспрессия PPARγ считается также значимой в уменьшении фиброгенеза печени [46]. В самом деле, при неалкогольной жировой болезни печени (НЖБП), расстройстве, связанном с ожирением, PPARγ-экспрессия рассматривается как возможная мишень для терапевтических подходов [47]. Недавно несколько авторов выдвинули гипотезу протективной роли продолжительного ГВ на прогрессирование НЖБП, неалкогольного стеатогепатита и фиброза печени [48]. Эта протективная роль ГВ может считаться эпигенетическим механизмом.
В одном исследовании было продемонстрировано, что ПНЖК семейства ω-3, особенно докозагексаеновая (ДГК), вовлеченные в защитные механизмы против развития фиброза, могут также влиять на активацию PPAR (α и γ) [47].
Было обнаружено, что диета, обогащенная ДГК, снижает риск развития печеночного стеатоза у животных, подавляя липогенез и биосинтезхолестерина [49].
Вероятность того, что тип вскармливания ребенка в раннем возрасте влияет на уровень холестерина в крови, подтверждена многими исследованиями [20, 21]. Так, ГВ ассоциируют с повышенным уровнем общего холестерина и холестерина низкой плотности у младенцев, но пониженными значениями этих показателей в зрелом возрасте [50, 51]. Потребление холестерина с питанием в младенчестве рассматривается как главный определяющий фактор уровня общего холестерина в зрелом возрасте, и высокое содержание холестерина в ГМ может нести за это вполне определенную ответственность [51].
Считается, что высокое потребление холестерина с ГМ в дальнейшем может снижать эндогенный синтез холестерина, возможно, за счет подавления печеночной 3-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзим А (HMGCoA) редуктазы [42, 43].
В то же время в исследованиях на животных было показано, что ω-3 ДЦПНЖК также могут регулировать экспрессию HMGCoA [52]. Этот эпигенетический механизм возможного влияния ДЦПНЖК и высокого уровеня холестерина в ГМ на угнетение регуляции HMGCoA редуктазы требует дальнейшего изучения.
На генном уровне ПНЖК семейства ω-3 и ω-6 контролируют генную экспрессию в различных органах и тканях, что было установлено методом ДНК-микрочипирования. Регуляция генной экспрессии ПНЖК осуществляется через взаимодействия со специфическими и неспецифическими лигандами, которые связываются в ответ на факторы, действующие на цис-регуляторные элементы гена, включающие или выключающие синтез мРНК [53]. В изучении этих механизмов большая роль принадлежит нутриметаболомным методам исследования [54].
В последнее время получено много данных о механизмах влияния кишечной микробиоты на развитие ожирения и связанных с ним расстройств, включая диабет, атеросклероз, неалкогольную жировую болезнь печени, хотя и эти аспекты нуждаются в большем числе исследований [11, 55]. С этой точки зрения протективный эффект ГВ в отношении развития ожирения и вызываемых им расстройств может быть частично связан и с оптимальным составом микробиома кишечника у детей на ГВ, поддерживаемым уникальными компонентами ГМ, в частности неперевариваемыми олигосахаридами.
Грудное вскармливание и рак молочной железы
Известно, что ГВ оказывает положительные эффекты не только на ребенка, но и на его мать.
Принимая во внимание существование доказанной обратной корреляции между продолжительностью ГВ и риском развития рака молочной железы [56], в 2004 г. было проведено исследование среди женщин - носителей опасных мутаций генов BRCA1 и BRCA2 [57]. Результаты показали, что у женщин с BRCA1-мутацией, кормящих грудью в общей сложности более 1 года, риск развития рака молочных желез был статистически ниже, чем у тех, кто не кормил грудью своих детей [57].
ГВ может снижать риск развития рака груди как напрямую, в связи с изменением гормонального фона, так и косвенно, благодаря задержке восстановления овуляции путем вызываемых изменений в ткани молочных желез [57]. Исследование, проведенное в 2013 г., показало, что ДГК - естественный лиганд рецепторов, активируемых пероксисомными пролифераторами PPARs, способна изменять экспрессию микроРНК гена PPARβ, ингибирующую рост раковых клеток груди [58].
Дальнейшие исследования требуются для обнаружения возможной эпигенетической связи между компонентами ГМ и профилактикой рака груди.
Грудное вскармливание и курение как эпигенетический фактор
Курение матери во время беременности ассоциируется со сниженным содержанием ω-3 ДЦПНЖК в ГМ (особенно ДГК), уменьшая таким образом потребление этих ключевых нутриентов младенцами [59]. Воздействие табачного дыма может негативно влиять на синтез ДЦПНЖК класса ω-3 из своих предшественников в клетках молочной железы. Действительно, в исследованиях in vitro было показано, что существует дозозависимый эффект между курением и подавлением как синтеза ω-3 ДЦПНЖК из альфа-линолевой кислоты, так и стадии D5-десатурации [60].
Обсуждение
Хотя многие эпигенетические механизмы остаются неясными, польза ГВ в отношении снижения риска развития НЭК, инфекционной патологии, ожирения и связанных с ним метаболических расстройств а также, рака груди может частично объясняться эпигенетической моделью. ГМ, влияя на экспрессию гена без изменения нуклеотидной последовательности ДНК, может в положительную сторону менять фенотип и исходы развития заболевания, даже если есть генетическая предрасположенность к той или иной патологии. Возможные эпигенетические эффекты отдельных компонентов ГМ, влияющие на развитие ребенка, суммированы в таблице.
Дальнейшие исследования должны обеспечить лучшее объяснение наличию прямой связи между компонентами ГМ и экспрессией гена, особенно в отношении неинфекционных болезней у детей - носителей генетического полиморфизма, связанного с риском развития этих заболеваний.
Заключение
Современная цель нутригенетики - персонализация нутритивных рекомендаций с учетом выявленных генетических вариаций, влияющих на переваривание и метаболизм нутриентов, поступающих с пищей. Нутритивная эпигенетика освещает вопросы влияния питания на экспрессию генов.
Хорошо известны профилактические свойства ГМ в отношении некоторых инфекционных и неинфекционных заболеваний в младенческом и зрелом возрасте. Дети, находящиеся на ГВ, имеют сниженный риск развития НЭК, инфекционных заболеваний, ожирения и связанных с ним нарушений.
Кормящие грудью женщины имеют меньший риск развития рака груди даже в случае генетической предрасположенности к этому заболеванию. Причиной всех этих положительных эффектов для здоровья человека может быть уникальный состав ГМ. Преимущества для здоровья, связанные с ГВ, могут быть частично объяснены эпигенетическими процессами, хотя многие из них до сих пор неясны.
Дальнейшие исследования позволят расширить знания о взаимосвязи между ГМ и экспрессией гена, особенно в отношении профилактики неинфекционных болезней не только в раннем возрасте, но и в последующие годы жизни.
Учитывая наличие доказанных положительных отдаленных последствий вскармливания ГМ на здоровье человека, поддержка и продвижение ГВ должны стать приоритетным и стратегическим направлением в развитии любого общества.
Литература
1. Mead M.N. Nutrigenomics: The genome food-interface // Environ. Health Perspect. 2007. Vol. 115. P. A582-A589.
2. Zeisel S.H. Nutrigenomics and metabolomics will change clinical nutrition and public health practice: Insights from studies on dietary requirements for choline // Am. J. Clin. Nutr. 2007. Vol. 86. P. 542-548.
3. Mutch D.M., Wahli W., Williamson G. Nutrigenomics and nutrigenetics: The emerging faces of nutrition // FASEB J. 2005. Vol. 19. P. 1602-1616.
4. Батурин А.К., Сорокина Е.Ю., Погожева А.В., Тутельян. В.А. Генетические подходы к персонализации питания // Вопр. питания. 2012. № 6. С. 4-11.
5. Stover P.J., Caudill M.A. Genetic and epigenetic contributions to human nutrition and health: Managing genome-diet interactions // J. Am. Diet. Assoc. 2008. Vol. 108. P. 1480-1487.
6. Liotto N., Miozzo M., Gianni M.L., Taroni F. et al. Early nutrition: The role of genetics and epigenetics // Pediatr. Med. Chir. 2009. Vol. 31. P. 65-71.
7. Moreno J.A., Perez-Jimenez F., Marin C., Gomez P. et al. Apolipoprotein E gene promoter -219G→T polymorphism increases LDL-cholesterol concentrations and susceptibility to oxidation in response to a diet rich in saturated fat // Am. J. Clin. Nutr. 2004. Vol. 80. P. 1404-1409.
8. EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA). Scientific Opinion on establishing Food-Based Dietary Guidelines // EFSA J. 2010. Vol. 8. P. 1460-1502.
9. Hurlimann T., Menuz V., Graham J., Robitaille J. et al. Risk of nutrigenomics and nutrigenetics? What the scientists say // Genes Nutr. 2014. Vol. 9. P. 370.
10. Ho E., Zempleni J. Overview to symposium "Nutrients and epigenetic regulation of gene expression" // J. Nutr. 2009. Vol. 139. P. 2387-2388.
11. Vos M.B. Nutrition, nonalcoholic fatty liver disease and the microbiome: Recent progress in the field // Curr. Opin. Lipidol. 2014. Vol. 25. P. 61-66.
12. Cutfield W.S., Hofman P.L., Mitchell M., Morison I.M. Could epigenetics play a role in the developmental origins of health and disease? // Pediatr. Res. 2007. Vol. 61. P. 68R-75R.
13. Tammen S.A., Friso S., Choi S.W. Epigenetics: The link between nature and nurture // Mol. Aspects Med. 2013. Vol. 34. P. 753-764.
14. Sharma A.M., Staels B. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma and adipose tissue - understanding obesity-related changes in regulation of lipid and glucose metabolism // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007. Vol. 92. P. 386-395.
15. Waterland R.A., Michels K.B. Epigenetic epidemiology of the developmental origins hypothesis // Annu. Rev. Nutr. 2007. Vol. 27. P. 363-388.
16. Lillycrop K.A., Burdge G.C. Epigenetic changes in early life and future risk of obesity // Int. J. Obes. 2011. Vol. 35. P. 72-83.
17. Heijmans B.T., Tobi E.W., Stein A.D., Putter H. et al. Persistent epigenetic differences associated with prenatal exposure to famine in humans // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2008. Vol. 105. P. 17046-17049.
18. Barker D.J. Developmental origins of chronic disease // Public Health. 2012. Vol. 126. P. 185-189.
19. Koletzko B., Brands B., Poston L., Godfrey K. et al. Early Nutrition Project. Early nutrition programming of long-term health // Proc. Nutr. Soc. 2012. Vol. 71. P. 371-378.
20. American Academy of Pediatrics. Breastfeeding and the use of human milk // Pediatrics. 2012. Vol. 29. P. e827-e841.
21. World Health Organization. Long-Term Effects of Breastfeeding: A Systematic Review; WHO: Geneva, Switzerland, 2013. URL: http://www.who.int/maternal_child_adolescent/documents/breastfeeding_ long_term_effects/en/ (accessed on 19 April 2014).
22. Mortensen E.L., Michaelsen K.F., Sanders S.A., Reinisch J.M. The association between duration of breastfeeding and adult intelligence //JAMA. 2002. Vol. 287. P. 2365-2371.
23. Sullivan S., Schanler R.J., Kim J.H., Patel A.L. et al. An exclusively human milk-based diet is associated with a lower rate of necrotizing enterocolitis than a diet of human milk and bovine milk-based products // J. Pediatr. 2010. Vol. 156. P. 562-567.e1.
24. Kramer M.S., Aboud F., Mironova E., Vanilovich I. et al. Breastfeeding and child cognitive development: New evidence from a large randomized trial // Arch. Gen. Psychiatry. 2008. Vol. 65. P. 578-584.
25. Anjos T., Altmae S., Emmett P., Tiemeier H. et al. Nutrition and neurodevelopment in children: Focus on NUTRIMENTHE project // Eur. J. Nutr. 2013. Vol. 52. P. 1825-1842.
26. Campoy C., Escolano-Margarit M.V., Anjos T., Szajewska H. et al. Omega 3 fatty acids on child growth, visual acuity and neurodevelopment // Br. J. Nutr. 2012. Vol. 107. P. S85-S106.
27. Лукоянова О.Л. Сцеженное материнское молоко: за и против // Вопр. соврем. педиатрии. 2010. Т. 9, № 2. С. 70-73.
28. Лукоянова О.Л., Боровик Т.Э., Яцык Г.В., Беляева И.А. и др. Создание индивидуального "банка" грудного молока: потребности и возможности // Вопр. соврем. педиатрии. 2014. Т. 13, № 2. С. 101-106.
29. Лукоянова О.Л., Боровик Т.Э., Беляева И.А., Намазова-Баранова Л.С. и др. Необходимость и возможность создания банков донорского грудного молока: результаты социлогического опроса в рамках пилотного проекта банка донорского молока на базе ФГБНУ "Научный центр здоровья детей" // Вопр. соврем. педиатрии. 2015. Т. 14, № 1. С. 145-154.
30. Quigley M.A., Henderson G., Anthony M.Y., McGuire W. Formula milk versus donor breast milk for feeding preterm or low birth weight infants // Cochrane Database Syst. Rev. 2007. Issue 4. doi:10.1002/14651858.CD002971.pub2.
31. Chatterton D.E., Nguyen D.N., Bering S.B., Sangild P.T. Anti-inflammatory mechanisms of bioactive milk proteins in the intestine of newborns // Int. J. Biochem. Cell Biol. 2013. Vol. 45. P. 1730-1747.
32. Chen A.C., Chung M.Y., Chang J.H., Lin H.C. Pathogenesis implication for necrotizing enterocolitis prevention in preterm very-lowbirthweight infants // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2014. Vol. 58. P. 7-11.
33. Morrow A.L., Lagomarcino A.J., Schibler K.R., Taft D.H. et al. Early microbial and metabolomic signatures predict later onset of necrotizing enterocolitis in preterm infants // Microbiome. 2013. Vol. 1. P. 13.
34. Fanaro S., Chierici R., Guerrini P., Vigi V. Intestinal microflora in early infancy: Composition and development // Acta Paediatr. Suppl. 2003. Vol. 91. P. 48-55.
35. Sjogren Y.M., Tomicic S., Lundberg A., Bottcher M.F. et al. Influence of early gut microbiota on the maturation of childhood mucosal and systemic immune responses // Clin. Exp. Allergy. 2009. Vol. 39. P. 1842-1851.
36. Minekawa R., Takeda T., Sakata M., Hayashi M. et al. Human breast milk suppresses the transcriptional regulation of IL-1betainduced NF-κB signaling in human intestinal cells // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 2004. Vol. 287. P. C1404-C1411.
37. Mulligan P., White R.J.N., Monteleone G., Wang P. et al. Breast Milk Lactoferrin Regulates Gene Expression by Binding Bacterial DNA CpG Motifs but Not Genomic DNA Promoters in Model Intestinal Cells // Pediatr. Res. 2006. Vol. 59. P. 656-661.
38. Patel J.A., Nair S., Revai K., Grady J. et al. Association of Proinflammatory Cytokines Gene Polymorphisms with Susceptibility to Otitis Media // Pediatrics. 2006. Vol. 118. P. 2273-2279.
39. Weng M., Walker W.A. The role of gut microbiota in programming the immue phenotype // J. Dev. Orig. Health Dis. 2013. Vol. 4. doi:10.1017/S2040174412000712.
40. Moloney R.D., Desbonnet L., Clarke G., Dinan T.G. et al. The microbiome: Stress, health and disease // Mamm. Genome. 2014. Vol. 25. P. 49-74.
41. Agostoni C., Baselli L., Mazzoni M.B. Early nutrition patterns and diseases of adulthood: A plausible link? // Eur. J. Intern. Med. 2013. Vol. 24. P. 5-10.
42. Beamer B.A., Yen Beamer B.A., Yen C.J., Andersen R.E. et al. Association of the Pro12Ala variant in the peroxisome proliferator-activated receptor-γ 2 gene with obesity in two Caucasian populations // Diabetes. 1998. Vol. 47. P. 1806-1808.
43. Cole S.A., Mitchell B.D., Hsueh W.C., Pineda P. et al. The Pro12Ala variant of peroxisome proliferator-activated receptor-γ 2 (PPAR-γ 2) is associated with measures of obesity in Mexican Americans // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 2000. Vol. 24. P. 522-524.
44. Meirhaeghe A., Fajas L., Helbecque N., Cottel D. et al. Impact of the peroxisome proliferator activated receptor γ 2 Pro12Ala polymorphism on adiposity, lipids and non-insulin-dependent diabetes mellitus // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 2000. Vol. 24. P. 195-199.
45. Verier C., Meirhaeghe A., Bokor S., Breidenassel C. et al. Breast-feeding modulates the influence of the peroxisome proliferator-activated receptor-gamma (PPARG2) Pro12Ala polymorphism on adiposity in adolescents: The Healthy Lifestyle in Europe by Nutrition in Adolescence (HELENA) cross-sectional study // Diabetes Care. 2010. Vol. 33. P. 190-196.
46. Yang L., Chan C.C., Kwon O.S., Liu S. et al. Regulation of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma in liver fibrosis // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2006. Vol. 291. P. G902- G911.
47. Svegliati-Baroni G., Candelaresi C., Saccomanno S., Ferretti G. et al. A model of insulin resistance and nonalcoholic steatohepatitis in rats: Role of peroxisome proliferatoractivated receptor-α and n-3 polyunsaturated fatty acid treatment on liver injury // Am. J. Pathol. 2006. Vol. 169. P. 846-860.
48. Nobili V., Bedogni G., Alisi A., Pietrobattista A. et al. A protective effect of breastfeeding on the profression of non-alcoholic fatty liver disease // Arch. Dis. Child. 2009. Vol. 94. P. 801-805.
49. Rossmeisl M., Medrikova D., van Schothorst E.M., Pavlisova J. et al. Omega-3 phospholipids from fish suppress hepatic steatosis by integrated inhibition of biosynthetic pathways in dietary obese mice // Biochim. Biophys. Acta. 2013. Vol. 1841. P. 267-278.
50. Owen C.G., Whincup P.H., Odoki K., Gilg J.A. et al. Infant feeding and blood cholesterol: A study in adolescents and a systematic review // Pediatrics. 2002. Vol. 110. P. 597-608.
51. Owen C.G., Whincup P.H., Kaye S.J., Martin R.M. et al. Does initial breastfeeding lead to lower blood cholesterol in adult life? A quantitative review of the evidence // Am. J. Clin. Nutr. 2008. Vol. 88. P. 305-314.
52. Boschetti E., di Nunzio M., Danesi F., Tugnoli V. et al. Influence of genotype on the modulation of gene and protein expression by n-3 LCPUFA in rats // Genes Nutr. 2013. Vol. 8. P. 589-600.
53. Васильев А.В., Шаранова Н.Э., Кулакова С.Н. Нутриметаболомика - новый этап развития биохимии питания. Роль нутрилипидомных исследований // Вопр. питания. 2014. № 1. C. 4-11.
54. Кирбаева Н.В., Шаранова Н.Э., Перцов С.С. Современные методы нутриметаболомных и протеомных исследований в биохимии питания // Вопр. питания. 2014. № 2. С. 4-15.
55. Fukada S., Ohno H. Gut microbiome and metabolic diseases // Semin. Immunopathol. 2014. Vol. 36. P. 103-114.
56. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and breastfeeding: Collaborative reanalysis of individual data from 47 epidemiological studies in 30 countries, including 50,302 women with breast cancer and 96,973 women without the disease // Lancet. 2002. Vol. 360. P. 187-195.
57. Jernstrom H., Lubinski J., Lynch H.T., Ghadirian P. et al. Breastfeeding and the risk of breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers // J. Natl Cancer Inst. 2004. Vol. 96. P. 1094-1098.
58. Wannous R., Bon E., Mahеo K., Goupille C. et al. PPAR mRNA expression, reduced by n-3 PUFA diet in mammary tumor, controls breast cancer cell growth // Biochim. Biophys. Acta. 2013. Vol. 1831. P. 1618-1625.
59. Marangoni F., Colombo C., de Angelis L., Gambaro V. et al. Cigarette smoke negatively and dose-dependently affects the biosynthetic pathway of the n-3 polyunsaturated fatty acid series in human mammary epithelial cells // Lipids. 2004. Vol. 39. P. 633-637.
60. Agostoni C., Marangoni F., Grandi F., Lammardo A.M. et al. Earlier smoking habits are associated with higher serum lipids and lower milk fat and polyunsaturated fatty acid content in the first 6 months of lactation // Eur. J. Clin. Nutr. 2003. Vol. 57. P. 1466-1472.
61. Schubeler D. Genomic profiling of DNA methyltransferases reveals a role for DNMT3B in genic methylation // Nature. 2015 Jan. doi: 10.1038/nature14176.
62. Verduci E., Banderali G., Barberi S., Radaelli G. et al. Epigenetic effects of human breast Milk // Nutrients. 2014. Vol. 6. P. 1711- 1724.