Общее число новых случаев рака в мире продолжает неуклонно возрастать. Колоректальный рак (КРР) остается одной из наиболее распространенных форм злокачественных новообразований (ЗНО), занимая 3-е место среди всех ЗНО [1]. Наиболее высокая заболеваемость регистрируется в Австралии, Новой Зеландии, США, Канаде и странах Западной Европы (38,0-45,00/0000), наименьшая - в странах Западной Африки (1,2-3,00/0000) [1]. Российская Федерация характеризуется средним уровнем заболеваемости КРР по отношению к мировой статистике (24,50/0000). В Пермском крае КРР вносит значительный вклад в уровень онкологической заболеваемости, занимая второе ранговое место среди всех нозологических форм ЗНО. Многолетняя динамика заболеваемости КРР в регионе характеризуется умеренной тенденцией к росту (Тпр.ср.=2,13%) [2].
Неравномерное территориальное распределение заболеваемости КРР обусловлено как демографической ситуацией, характеризующейся увеличением средней продолжительности жизни и старением населения, так и интенсификацией факторов риска. Необходимым элементом для разработки эффективных мер первичной и вторичной профилактики КРР является понимание причинности развития заболевания. Следует отметить, что до настоящего времени для большинства ЗНО, в том числе КРР, этиологический фактор не установлен, в связи с этим особое значение приобретают эпидемиологические исследования, направленные на выявление причинно-следственных связей развития рака.
Согласно данным зарубежных авторов, риск развития КРР на 30-35% определен особенностями питания [3]. Наиболее изученными факторами питания, которые обусловливают риск развития КРР, являются низкое потребление овощей, фруктов, пищевых волокон и избыточное содержание в пищевом рационе жирной пищи, алкоголя, красного мяса и продуктов из переработанного мяса [4]. В то же время роль отдельных продуктов в увеличении или снижении риска развития КРР и безопасные дозы их потребления активно дискутируются.
В 2015 г. экспертами Международного агентства по изучению рака после тщательного анализа всех имеющихся данных по изучению ассоциаций потребления красного мяса и продуктов из переработанного мяса и риском развития рака сделано заключение о канцерогенном эффекте данных продуктов. Наличие такой связи наиболее характерно для КРР, а также для ряда других нозологических форм ЗНО (рак поджелудочной и предстательной желез). В соответствии с классификацией факторов и веществ по уровню канцерогенности для человека продукты из переработанного мяса отнесены к 1-му классу (имеют достаточные доказательства канцерогенности для человека) на ряду с формальдегидом, бенз(а)пиреном, ионизирующим излучением и др. Установлено, что при ежедневном употреблении свыше 50 г таких продуктов риск развития КРР увеличивается на 18%. Красное мясо по уровню канцерогенности для человека отнесено к классу 2А (вероятно канцерогенный агент, но доказательства канцерогенности для человека не являются окончательными). На основании когортных проспективных исследований выявлено, что ежедневная порция красного мяса 100 г повышает риск развития КРР на 17% [5].
Несмотря на значительное число публикаций по этому вопросу, оценка пищевого фактора в разрезе отдельных территорий сохраняет свою актуальность ввиду разнообразия состава рациона питания населения, обусловленного климатическими, географическими, экономическими особенностями регионов и исторически сложившимися национальными традициями. Следует отметить также, что отдельные пищевые вещества не попадают в организм изолированно, а являются частью рациона питания. В связи с этим особую актуальность приобретает комплексный подход в изучении пищевого фактора.
Цель настоящего исследования - изучение ассоциаций отдельных компонентов питания и их комбинаций с вероятностью развития КРР у населения Пермского края.
Материали методы
Проведено эпидемиологическое аналитическое выборочное исследование типа "случай-контроль". Исследуемая выборка репрезентативна. Группа "случай" состояла из 191 пациента с КРР, находившихся на хирургическом лечении по поводу данной патологии в колопроктологическом отделении многопрофильного стационара г. Перми. Основным критерием включения пациентов в группу "случай" было гистологическое подтверждение аденокарциномы прямой или ободочной кишки. Контрольную группу составили 200 здоровых субъектов, проживающих на территории Пермского края, у которых КРР был исключен по результатам колоноскопии. Критерием невключения лиц в данную группу явилось наличие в анамнезе ЗНО любой локализации. Изучаемые группы были однородны по полу, возрасту, этнической принадлежности, территории проживания и факту табакокурения, p >0,05 (табл. 1). Исследование проводилось с соблюдением принципов добровольности и конфиденциальности, протокол исследования был согласован с Локальным этическим комитетом.
Характер питания оценивали методом социологического опроса (формализованное интервью). Специально разработанный нами бланк интервью включал паспортную часть и блоки вопросов, характеризующих особенности пищевого рациона (фактическое потребление продуктов из переработанного мяса, красного мяса, жирных и жареных блюд, фруктов и овощей, хлеба, соленой, острой пищи, молочных и кисломолочных продуктов). Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывали по формуле: ИМТ = масса тела (кг) / длина тела в квадрате (м2), его оценивали в соответствии с классификацией ВОЗ (1997 г.), выделяющей 4 уровня массы тела у взрослых: менее 18,5 кг/м2 - недостаточная, 18,5-24,9 кг/м2 - нормальная, 25,0-29,9 кг/м2 - избыточная, 30,0 кг/м2 и более - ожирение [6].
Статистический анализ результатов исследования проведен с помощью Microsoft Excel и статистического пакета Statistica 6.0. Сравнительный анализ долей с оценкой достоверности различий выполняли с использованием критерия Пирсона χ2 (при na6c<10 с поправкой Йетса). Для оценки ассоциаций между КРР и изучаемыми факторами рассчитывали отношение шансов (ОШ) c 95% доверительными интервалами (ДИ). Критический уровень значимости (р) при проверке статистических гипотез о существовании различий между исследуемыми группами принят равным 0,05.
Результаты и обсуждение
Оценка ИМТ выявила, что избыточную массу тела имели 34,0% пациентов группы "случай" и 32,7% лиц контрольной группы, ожирение отмечалось у 24,6 и 27,1% респондентов соответственно. Шансы обнаружить данные факторы в исследуемых группах были равноценны (p=0,77 для избыточной массы тела, p=0,57 для ожирения). Между тем клеточные и молекулярные патогенетические механизмы развития КРР при ожирении подтверждаются многочисленными популяционными исследованиями, результаты которых обобщены в метаанализах [7-9]. Чрезмерное количество жировой ткани в организме, особенно висцерального жира, может выполнять функции эндокринных желез, активно синтезирующих гормоны (адипокины, провоспалительные цитокины) и ферменты. Продуцируемые молекулы влияют на течение иммунологических, метаболических и эндокринных процессов, вызывая хроническое системное воспаление. Кроме того, продукты перекисного окисления липидов обладают мутагенным эффектом [10]. Отсутствие ассоциативных связей между КРР и ИМТ в нашем исследовании может быть обусловлено значительным распространением избыточной массы тела и ожирения среди населения в целом в современном условиях (52% населения планеты имеют массу тела, превышающую нормальную), и особенно среди лиц старших возрастных групп, к которым относится большинство больных КРР [11].
Анализ результатов социологического опроса респондентов об употреблении продуктов из переработанного мяса (колбасы, сосиски, сардельки и т.п.) выявил, что частота встречаемости лиц, исключивших данные продукты из рациона питания, значительно выше в контрольной группе (ОШ=0,45, 95% ДИ: 0,28-0,70) (табл. 2). При количественной оценке потребления таких продуктов установлено, что шанс выявить лиц, рацион питания которых характеризуется высоким потреблением продуктов из переработанного мяса (более 350 г/нед), был одинаковым в сравниваемых группах(p=0,25). Отсутствие ассоциаций, вероятно, обусловлено малой долей обследованных, входивших в данную подгруппу (17,8 и 13,5% респондентов в группах "случай" и "контроль" соответственно). При изучении потребления красного мяса также установлено, что шансы выявить лиц, исключивших его из пищевого рациона, в контрольной группе выше, чем в группе больных КРР (ОШ=0,19, 95% ДИ: 0,05-0,51). Между тем при количественном анализе потребления красного мяса не установлено ассоциаций с вероятностью развития КРР (см. табл. 2), что согласуется с результатами многонационального когортного исследования, в котором приняли участие 165 717 индивидуумов [12]. Результаты других эпидемиологических проспективных исследований, обобщенных в метаанализе, указывают на наличие слабой связи между потреблением красного мяса и развитием КРР [13].
При изучении потребления жареной пищи установлено, что 70,2% респондентов группы "случай" и 48,7% лиц контрольной группы употребляли такие блюда, т.е. частота встречаемости данного фактора в группе больных КРР была почти в 2,5 раза выше, чем в группе сравнения (ОШ=2,45, 95% ДИ ОШ: 1,58-3,80, р<0,0001), это свидетельствует о наличии прямой связи с вероятностью развития КРР при потреблении жареной пищи.
Согласно данным литературы, приготовление мясных продуктов при высокой температуре или при непосредственном контакте с пламенем способствует образованию полициклических ароматических углеводородов и гетероциклических аминов, которые известны своими онкогенными свойствами в исследованиях на экспериментальных моделях [14]. Кроме того, канцерогенное действие оказывают эндогенные (образуются при поступлении в организм железа животного происхождения) и экзогенные (поступают при употреблении продуктов из переработанного мяса с добавлением нитратов и нитритов) N-нитрозосоединения [15].
Комплексная оценка потребления продуктов из переработанного мяса, красного мяса и жареных блюд позволила установить, что исключение всех данных факторов из рациона питания достоверно чаще наблюдалось в группе "контроль", чем "случай" (4,5 и 0,5% соответственно). Статистически значимая ассоциация с частотой встречаемости совокупности данных факторов выражена сильнее, чем при оценке каждого фактора отдельно в анализируемых группах (ОШ=0,11, 95% ДИ: 0,00-0,82, р=0,029). Более высокие шансы выявить лиц, исключивших из пищевого рациона продукты из переработанного мяса, жареные блюда и умеренно потреблявших красное мясо (до 699 г/нед), также наблюдались в контрольной группе (ОШ=0,33, 95% ДИ: 0,15-0,67, р=0,001).
При анализе потребления хлебобулочных изделий установлено, что как в группе "случай", так и в контрольной группе незначительно (p>0,05) преобладала доля лиц, потреблявших ржаной хлеб (табл. 3).
Каждый 4-й респондент исследуемых групп отмечал потребление ржаного и пшеничного хлеба в равном соотношении. Частота потребления соответствующего типа хлеба в анализируемых группах была одинаковой. Следует заметить, что шанс выявить респондентов, которые ежедневно употребляли хлеб в количестве более 100 г, в 1,72 раза был выше в группе "случай", чем в контрольной (р=0,005), следовательно, высокое потребление хлеба может рассматриваться как фактор, который может повышать вероятность развития КРР (см. табл. 3).
Ранее проведенные исследования на экспериментальных моделях (крысы) показали, что ржаной хлеб обладает более высокими антиоксидантными свойствами по сравнению с пшеничным, что позволяет подавлять развитие и прогрессирование КРР [16]. Финские авторы в клиническом исследовании продемонстрировали благоприятное влияние ржаного хлеба на экскреторную функцию кишечника [17]. Это способствует снижению концентрации химических веществ, которые являются потенциальными канцерогенами для эпителия толстой кишки. Отсутствие обратной связи между употреблением ржаного хлеба и вероятностью развития КРР в нашем исследовании может быть ассоциировано с относительно низким содержанием ржаной муки в составе хлеба и, соответственно, пищевых волокон, а также значительной долей лиц, потреблявших в равном количестве ржаной и пшеничный хлеб (свыше 23% респондентов). Следует отметить, что при изучении популяции Юго-Восточной Сибири были получены данные о более низкой вероятности развития КРР при потреблении ржаного хлеба [18].
Не установлена статистически достоверная связь между количеством потребляемых фруктов и некрахмальных овощей и вероятностью развития КРР, p>0,05 (см. табл. 3), что может быть обусловлено низким уровнем потребления этих продуктов среди населения. Так, почти половина респондентов употребляют малое количество фруктов и овощей (менее 1399 г/нед), отметили потребление большого количества (более 2800 г/нед) лишь 2,1% респондентов группы "случай" и 4,0% контрольной группы. Следует заметить, что потенциальные защитные свойства фруктов и некрахмальных овощей могут быть обусловлены наличием антиоксидантов, витаминов, в частности фолиевой кислоты, флавоноидов, а также пищевых волокон. Однако, несмотря на содержание протективных веществ, роль фруктов и овощей в формировании заболеваемости КРР не получила однозначной оценки в результатах разных авторов. В метаанализе, обобщившем результаты 22 аналитических исследований, показан значительный защитный эффект потребления фруктов, в то же время данная ассоциация не была выявлена для овощей [19].
При оценке совместного влияния хлебобулочных изделий, фруктов и некрахмальных овощей установлено, что частота встречаемости респондентов, рацион питания которых характеризуется ежедневным потреблением большого количества пшеничного хлеба (более 100 г/день), а также низким количеством фруктов и овощей (менее 1400 г/нед) была выше в 13 раз в группе "случай" (ОШ=13,65, 95% ДИ: 4,14-70,45, p<0,0001), следовательно, наличие комплекса данных факторов имеет прямую связь с вероятностью развития КРР. Нерастворимые пищевые волокна, содержащиеся в ржаном хлебе, фруктах и некрахмальных овощах, благоприятно влияют на экскреторную функцию толстого кишечника за счет увеличения объема фекальных масс и сокращения времени их транзита по пищеварительному тракту, это способствует снижению концентрации желчных кислот и ферментов, которые агрессивно влияют на эпителиальную стенку толстого кишечника [17].
Имеется ассоциация между развитием КРР и употреблением пересоленной пищи (более 5 г поваренной соли в сутки): шанс выявить лиц, потреблявших большое количество соли, почти в 2 раза выше в группе больных КРР по сравнению с контрольной группой (ОШ=1,97, 95% ДИ: 1,27-3,04, р=0,001). Патогенетический механизм потребления соли как потенциального фактора риска развития КРР, показанный в опытах на крысах, заключается в том, что ее высокие концентрации разрушают барьер слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта, провоцируя воспаление, эрозии и дегенерацию тканей [20]. Исследователями из Японии обнаружена положительная связь между смертностью от рака прямой кишки и потреблением пересоленой пищи [21]. Другая группа японских авторов в проспективном исследовании на популяции 77 500 человек не выявила связи между употреблением соленых продуктов и развитием КРР [22]. Результаты российских исследователей характеризовались пограничными значениями, которые не позволяют с уверенностью утверждать об ассоциации потребления соленой пищи с вероятностью развития КРР [18].
При оценке влияния потребления острой пищи выявлено, что данный фактор в 2,8 раза чаще выявлялся в группе "случай", чем в контрольной (ОШ=2,82, 95% ДИ ОШ: 1,59-5,13, р<0,0001), что указывает на его прямую связь с вероятностью развития КРР. Аналогичные результаты были получены при изучении индийской популяции и жителей Юго-Восточной Сибири [18, 23]. Наличие в рационе питания острой пищи может вызывать хроническое воспаление эпителия толстой кишки и нарушать баланс между пролиферацией клеток и их гибелью. Воспалительные процессы в толстой кишке способствуют изменению состава нормальной микрофлоры и запускают иммунные механизмы канцерогенеза [24].
При оценке потребления молочных и кисломолочных продуктов с высоким содержанием жира установлено, что частота выявления лиц, потреблявших сметану, в 2,5 раза выше в группе больных КРР (ОШ=2,51, 95% ДИ: 1,48-4,32, p<0,0001). В то же время вероятность выявить респондентов, которые употребляли сыр, была одинаковой в исследуемых группах (ОШ=1,49, 95% ДИ: 0,82-2,73, р=0,16). С одной стороны, такиепродукты потенциально могут увеличить вероятность развития КРР за счет повышения уровня провоспалительных желчных кислот в толстой кишке [25], с другой - они содержат ряд веществ, которые могут снизить риск развития рака, например конъюгированные линолевые кислоты. Защитный эффект жирных молочных продуктов был доказан в когортном исследовании среди женской популяции в Швеции [26], а также в когортном исследовании в смешанной европейской популяции [27]. Наше исследование показало, что доля лиц, имевших в рационе питания другие виды молочных и кисломолочных продуктов (молоко, творог, кефир и йогурт), статистически не отличалась в исследуемых группах (р>0,05). При количественной оценке потребляемых молочных продуктов и молока установлено, что частота встречаемости лиц, потреблявших низкое общее количество таких продуктов (менее 500 г в неделю), почти в 4 раза выше в группе больных КРР (табл. 4). Стоит отметить, что шанс выявить лиц, потреблявших молочные продукты в общем количестве более 1000 г в неделю, выше среди респондентов контрольной группы (р<0,05). Полученные нами результаты об обратной связи между количеством потребляемых молочных продуктов и вероятностью развития КРР согласуются с данными мировой литературы, обобщенными в метаанализе [28]. Низкий риск развития КРР при потреблении молочных продуктов обусловлен содержанием в нем большого количества кальция и витамина D, которые являются синергистами. Кальций и витамин D, связывая провоспалительные желчные кислоты и насыщенные жирные кислоты, могут регулировать процессы апоптоза и дифференциации клеток. Кроме того, молочные и кисломолочные продукты содержат другие потенциальные химические соединения, оказывающие профилактическое действие, такие как масляная кислота, конъюгированная линолевая кислота и сфинголипиды. В исследованиях на животных показано, что некоторые штаммы лактобактерий способны связывать гетероциклические амины, поступающие с пищей [29].
Таким образом, в настоящем исследовании определены факторы питания, имеющие прямую связь с вероятностью развития КРР. Выявленные ассоциации являются предпосылками для изучения обусловленности риска заболеть КРР при потреблении данных пищевых продуктов и их сочетаний. Необходимо дальнейшее углубленное изучение комплексного взаимодействия питания с другими средовыми факторами, а также генетическими детерминантами в целях разработки мероприятий по первичной профилактике КРР.
Литература
1. GLOBOCAN 2012 v1.1. Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC Cancer Base No. 11 [Электронный ресурс]. Lyon, France : International Agency for Research on Cancer, 2014. URL: http://glo-bocan.iarc.fr (дата обращения: 06.04.2016).
2. Алыева М.Х., Фельдблюм И.В., Канина А.О., Жданова Т.М. и др. Эпидемиологическая характеристика заболеваемости злокачественными новообразованиями населения Пермского края // Вопр. онкол. 2016. № 1. С. 53-56.
3. Ruiz R.B., Hernаndez P.S. Diet and cancer: Risk factors and epidemiological evidence // Maturitas. 2014. Vol. 77, N 3. P. 202-208.
4. Potter J. D. Colorectal cancer: molecules and populations // J. Natl Cancer Inst. 1999. Vol. 91, N 11. P. 916-932.
5. Bouvard V., Loomis D., Guyton K. Z. et al. Carcinogenicity of consumption of red and processed meat // Lancet Oncol. 2015. Vol. 16, N 16. P. 1599-1600.
6. Obesity. Preventing and managing the global epidemic. Report of a WHO consultation on obesity. Geneva, 3-5 June 1997. Geneva, 1998.
7. Robsahm T.E., Aagnes B., Hjartaker A. et al. Body mass index, physical activity, and colorectal cancer by anatomical subsites: a systematic review and meta-analysis of cohort studies // Eur. J. Cancer Prev. 2013. Vol. 22, N 6. Р. 492-505.
8. Matsuo K., Mizoue T., Tanaka K. Association between body mass index and the colorectal cancer risk in Japan: pooled analysis of population based cohort studies in Japan // Ann. Oncol. 2012. Vol. 23. P. 479-490.
9. Dai Z., Xu Y.-Ch., Niu Li. Obesity and colorectal cancer risk: A meta-analysis of cohort studies // World J. Gastroenterol. 2007. Vol. 13, N 31. P. 4199-4206.
10. Martinez-Useros J., Garcia-Foncillas J. Obesity and colorectal cancer: molecular features of adipose tissue // J. Transl. Med. 2016. Vol. 14. P. 21.
11. Ожирение и избыточный вес. Информационный бюллетень ВОЗ №°311. 2015. URL: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/ fs311/ru (дата обращения: 11.04.2016).
12. Ollberding N.J., Wilkens L.R., Henderson B.E., Kolonel L.N. et al. Meat consumption, heterocyclic amines and colorectal cancer risk: the Multiethnic Cohort Study // Int. J. Cancer. 2012. Vol. 131, N 7. P. E1125-E1133.
13. Alexander D.D., Cushing C.A. Red meat and colorectal cancer: a critical summary of prospective epidemiologic studies // Obes. Rev. 2011. Vol. 12, N 5. P. e472-e493.
14. Ito N., Hasegawa R., Imaida K., Tamano S. et al. Carcinogenicity of 2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine (PhIP) in the rat // Mutat. Res. 1997. Vol. 376, N 1-2. P. 107-114.
15. Cross A.J., Ferrucci L.M., Risch A. et al. A large prospective study of meat consumption and colorectal cancer risk: an investigation of potential mechanisms underlying this association // Cancer Res. 2010. Vol. 70, N 6. P. 2406-2414.
16. Qi G., Zeng S., Takashima T. et al. Inhibitory effect of various breads on DMH-induced aberrant crypt foci and colorectal tumors in rats // Biomed Res. Int. 2015. Article ID 829096.
17. Grasten S.M., Juntunen K.S., Poutanen K.S. Rye bread improves bowel function and decreases the concentrations of some compounds that are putative colon cancer risk markers in middle-aged women and men // J. Nutr. 2000. Vol. 130, N 9. P. 2215-2221.
18. Zhivotovskiy A.S., Kutikhin A.G., Azanov A.Z., Yuzhalin A.E. et al. Colorectal cancer risk factors among the population of South-East Siberia: a case- control study // Asian Pac. J. Cancer Prev. 2012. Vol. 13, N 10. P. 5183-5188.
19. Ben Q., Zhong J., Liu J. et al. Association between consumption of fruits and vegetables and risk of colorectal adenoma // Medicine. 2015. Vol. 94, N 42. Article ID. e1599.
20. Takahashi M., Hasegawa R. Enhancing effects of dietary salt on both initiation and promotion stages of rat gastric carcinogenesis // Princess Takamatsu Symp. 1985. Vol. 16. P. 169-182.
21. Murata A., Fujino Y., Pham T.M., Kubo T. et al. Prospective cohort study evaluating the relationship between salted food intake and gastrointestinal tract cancer mortality in Japan // Asia Pac. J. Clin. Nutr. 2010. Vol. 19, N 4. P. 564-571.
22. Takachi R., Inoue M., Shimazu T., Sasazuki S. et al. Consumption of sodium and salted foods in relation to cancer and cardiovascular disease: the Japan Public Health Center-based Prospective Study // Am. J. Clin. Nutr. 2010. Vol. 91. P. 456-464.
23. Nayak S.P., Sasi M.P., Sreejayan M.P., Manda S.A. case-control study of roles of diet in colorectal carcinoma in a South Indian Population // Asian Pac. J. Cancer Prev. 2009. Vol. 10. P. 565-568.
24. Formica V., Cereda V., Nardecchia A., Tesauro M. et al. Immune reaction and colorectal cancer: Friends or foes? // World J. Gastroenterol. 2014. Vol. 20, N 35. P. 12 407-12 419.
25. Bernstein H., Bernstein C., Payne C.M. et al. Bile acids as carcinogens in human gastrointestinal cancers // Mutat. Res. 2005. Vol. 589. P. 47-65.
26. Larsson S.C., Bergkvist L., Wolk A. High-fat dairy food and conjugated linoleic acid intakes in relation to colorectal cancer incidence in the Swedish Mammography Cohort // Am. J. Clin. Nutr. 2005. Vol. 82, N 4. P. 894-900.
27. Murphy N., Norat T., Ferrari P. Consumption of dairy products and colorectal cancer in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition // Plos One. 2013. Vol. 8, N 9. Article ID e72715.
28. Aune D., Lau R., Chan D.S. et al. Dairy products and colorectal cancer risk: a systematic review and meta-analysis of cohort studies // Ann. Oncol. 2012. Vol. 23. P. 37-45.
29. Zsivkovits M., Fekadu K., Sontag G. et al. Prevention of heterocyclic amine-induced DNA damage in colon and liver of rats by different lactobacillus strains // Carcinogenesis. 2003. Vol. 24. P. 1913-1918.