Влияние льняного масла и питьевого рациона с пониженным содержанием дейтерия на изотопный D/H состав и функциональное состояние антиоксидантной защиты гепатобилиарной системы у кроликов при интоксикации четыреххлористым углеродом

Резюме

В статье представлены результаты изучения влияния льняного масла и пить­евого рациона с модифицированным изотопным составом с пониженным содер­жанием дейтерия на показатели прооксидантно-антиоксидантной системы при моделировании токсического поражения печени. Исследование проведено на 36 кроликах с исходной массой тела 3,1-3,5 кг, разделенных на 4 группы. В 1-ю группу входили контрольные животные; во 2, 3 и 4-й группах у кроликов моделировали токсическое поражение печени путем введения CCl4 (внутрибрюшинно в виде 50% масляного раствора, по 1 мл на 1 кг массы тела 2 раза в неделю в течение 30 сут); животным 3-й и 4-й групп проводили нутриционную коррекцию с использованием льняного масла (0,1 мл на 100 г массы тела) и пить­евого рациона с пониженным содержанием дейтерия (50 мг/л) соответственно в течение 30 дней до начала моделирования токсического гепатита и далее на протяжении всего эксперимента. С помощью метода ядерного магнитного резонанса и масс-спектрометрии установлено влияние воды с понижен­ным содержанием дейтерия на изотопный D/H состав плазмы крови, желчи и тканей печени, характеризующееся достоверным снижением концентрации дейтерия в этих биологических объектах. При этом наиболее существенное уменьшение (на 30,2% по сравнению с показателями контрольной группы) отмечено в плазме крови. Изучение состояния прооксидантно-антиоксидантного баланса печени и желчи показало развитие окислительного стресса на местном уровне при токсическом воздей­ствии четыреххлористым углеродом. Это сопровождалось, по данным спектроскопии электронного парамагнитного резонанса, выраженным увеличением у животных 2, 3 и 4-й групп количества парамагнитных центров в гепатоцитах в 5,4; 1,9 и 2,8 раза соответственно (по сравнению с показателями 1-й группы). Наблюдалось также усиление интен­сивности процессов свободнорадикального окисления в желчи с одновременным уменьшением ее антиокислительной активности, которое было достоверно менее выраженным (в среднем на 51,18-59,8%, p<0,05) у животных, получавших нутриционную коррекцию, что свидетельствует о более высокой функциональной активности защитных систем, участвующих в утилизации прооксидантных факторов, при использовании в пищевом рационе липофильных антиок-сидантов и воды с пониженным содержанием дейтерия. В целом полученные результаты показывают, что имеющиеся в печени и желчи автономные механизмы регуляции состояния прооксидантно-антиоксидантной системы доста­точно чувствительны к воздействию антиоксидантных факторов липофильной природы и сдвигам изотопного D/H градиента, что свидетельствует о целесообразности использования продуктов, способных влиять на эти показатели, для повышения адаптационных возможностей организма при интоксикации.

Ключевые слова:свободнорадикальное окисление, антиоксидантная защита, желчь, дейтерий, токсический гепатит

Вопр. питания. 2016. № 6. С. 30-38.

В развитии осложнений при многих заболеваниях существенную роль играет изменение физио­логического равновесия между функциональной активностью антиоксидантной системы и продук­цией прооксидантных факторов, чаще с превали­рованием окислительных субстратов [1-3]. Причем выраженность этого дисбаланса может значительно отличаться в биологических жидкостях и тканях внут­ренних органов [4, 5], что затрудняет своевременную диагностику таких нарушений, прежде всего на мест­ном уровне, и не позволяет в должной мере прово­дить мониторинг эффективности назначаемой терапии с антиоксидантными средствами [6]. Все перечислен­ное приводит к увеличению частоты неблагоприятных исходов, что требует модернизации имеющихся подхо­дов оценки прооксидантно-антиоксидантного статуса организма [7, 8].

Одним из основных органов функциональной системы детоксикации является печень, активно участвующая в биотрансформации ряда чужеродных субстратов, что нередко сопровождается усилением процессов перекисной модификации биомолекул гепатоцитов. Поэто­му изучение механизмов регуляции их метаболической адаптации, а также поиск новых методов диагностики и способов нутриционной коррекции нарушений, воз­никающих в печени на молекулярном и клеточном уровнях, является актуальной задачей для экспери­ментальной и клинической медицины [9, 10]. Известно, что значительную роль в регуляции функционального состояния неспецифических защитных систем, в том числе метаболических процессов, направленных на обезвреживание ксенобиотиков, активно протекающих в гепатоцитах, играет регулярное потребление пище­вых продуктов с антиоксидантной направленностью [11]. При этом для отдельных представителей различ­ных классов антиоксидантов с прямым и косвенным механизмом действия выявлена способность умень­шать риск развития некоторых хронических заболе­ваний [12, 13]. В связи с этим поиск новых способов коррекции дисбаланса в работе прооксидантно-антиоксидантной системы представляет существенный интерес для фундаментальной медицинской науки и практического здравоохранения [14-16].

Относительно новым направлением по изменению функциональной активности основных звеньев системы неспецифической защиты является введение в пищевой или питьевой рацион человека и животных продуктов с модифицированным изотопным составом, например со сниженным содержанием дейтерия, так как было показано, что накопление тяжелых изотопов водорода негативно влияет на скорость биологических процессов. Причем у живых организмов защитные системы проти­водействуют изменениям, происходящим во внутренней изотопной среде, стремясь к достижению естественного (природного) изотопного D/H соотношения [17-20].

Для выявления описанных нарушений и оценки эф­фективности проводимой антиоксидантной терапии все чаще используют не только биологические жидкости, отражающие изменения на системном уровне (кровь, лимфа), но и биосубстраты, характеризующие локаль­ные изменения неспецифических защитных систем, в которых изучают разнообразные маркеры окисли­тельного повреждения на клеточном и молекулярном уровнях [21].

Принимая во внимание вышеизложенное, целью на­стоящего исследования стала оценка изменений прооксидантно-антиоксидантного баланса и изотопного D/H состава на местном уровне (в печени и желчи) у кро­ликов, подвергнутых интоксикации четыреххлористым углеродом, при проведении коррекции развивающихся метаболических нарушений с помощью льняного масла и питьевого рациона с модифицированным изотопным D/H составом.

Материал и методы

Эксперименты на животных проводили в соответст­вии с требованиями приказа Минздрава России № 267 от 19.06.2003 "Об утверждении правил лабора­торной практики", приказов Минздрава СССР № 742 от 13.11.1984 "Об утверждении правил проведения работ с использованием экспериментальных животных" и № 48 от 23.01.1985 "О контроле за проведением работ с использованием экспериментальных живот­ных", этических норм, изложенных в Правилах лабора­торной практики (GLP), Хельсинкской декларации (2000) и Директивах Европейского сообщества 86/609EEC. Объектом исследования были биологические жидкос­ти (кровь, желчь) и печень кроликов. Эксперименты были выполнены на 36 кроликах-самцах (породы серый великан) массой тела 3,1-3,5 кг. Моделирование токсического поражения печени у кроликов осуществляли внутрибрюшинным введенем 50% масляного раство­ра тетрахлорметана по 1 мл на кг массы тела 2 раза в неделю в течение 30 сут [22].

Животных содержали в виварии в стандартных усло­виях. Подопытные кролики были разделены на 4 группы по 9 особей в каждой. 1-ю группу составили контрольные животные; во 2-ю группу включили кроликов с моделированием токсического поражения печени; 3-ю группу составили кролики с моделированием ток­сического поражения печени, которым по гастральному зонду вводили льняное масло (из расчета 0,1 мл на 100 г массы тела животного, перекисное число масла составляло <10,0 ммоль О2/кг, что не превышало нор­мальных показателей по ГОСТ 26593) в течение 30 дней до начала моделирования токсического гепатита и далее на протяжении всего эксперимента; 4-я группа была сформирована из животных с моделью токсичес­кого поражения печени, в питьевом рационе которых в течение 30 дней до начала моделирования токсичес­кого гепатита и далее на протяжение всего экспери­мента была вода с пониженным содержанием дейтерия (50 мг/л). Животные из 1, 2 и 3-й групп получали обыч­ный питьевой рацион с естественной (природной) кон­центрацией дейтерия (150 мг/л). Забор биоматериала (желчи и тканей печени) осуществляли на 30-е сутки моделирования токсического гепатита после эвтаназии лабораторных животных.

Воду с модифицированным составом (ВМИС) полу­чали на установке, разработанной в ФГБОУ ВО "Ку­банский государственный университет" [23], исходный показатель дейтерия в получаемой воде составлял 40 мг/л, минерализацию полученной воды проводили путем добавления минеральных солей для получения физиологически полноценного минерального состава питьевой воды (минерализация - 314-382 мг/л: гид­рокарбонаты - 144-180 мг, сульфаты <1 мг, хлориды -60-76 мг, кальций - 6 мг, магний - 3 мг, натрий -50-58 мг, калий - 50-58 мг). Минеральный состав воды с пониженным содержанием дейтерия (50 мг/л) и обычной питьевой воды (150 мг/л), которую получали живот­ные, был идентичен.

Определение концентрации дейтерия в воде, плазме крови и желчи проводили с помощью спектромет­ра ядерного магнитного резонанса "JEOL JNM-ECA" 400 МГц ("Jeol", Япония) по методике [24] на базе Цент­ра коллективного пользования "Диагностика структуры и свойств наноматериалов" ФГБОУ ВО "Кубанский го­сударственный университет" (Краснодар). Калибровку измерений в биожидкостях выполняли согласно меж­дународным стандартам Vienna Standard Mean Ocean Water (VSMOW - 155,76 мг/л), Standard Light Antarctic Precipitation (SLAP - 89 мг/л). Для определения изотопно­го состава лиофилизированных органов лабораторных животных использовали масс-спектрометр DELTAplus, снабженный периферийным устройством для пробоподготовки анализируемого материала к изотопному анализу водорода H/Device ("Finnigan", Германия).

Для оценки интенсивности свободнорадикального окисления в желчи был использован метод люминол-зависимой H2O2-индуцированной хемилюминесценции, максимум вспышки хемилюминесценции (МВХЛ) и площадь хемилюминесценции (ПХЛ) измеряли на хемилюминотестере ЛТ-01 ("Horos", "Joint Venture Soviet-Swedish Company", РФ) по методике [25], результаты МВХЛ выражали в условных единицах (усл. ед.), ПХЛ выражали в единицах площади вспышки (ед. пл.).

Измерение спектров электронного парамагнитного резонанса (ЭПР) проводили на спектрометре JES FA 300 ("JEOL", Япония) при 24 °С в X-диапазоне. Параметры измерения: сверхвысокочастотное излучение мощ­ностью 1 мВт, частота микроволнового излучения -9144 МГц, амплитуда высокочастотной модуляции -0,1 мТл. Образцы предварительно подвергали лиофилизации в сушилке ЛС-1000 ("Проинтех", Россия), после чего взвешивали (весы "Ohaus", КНР, точность ±0,01 мг). Сигнал ЭПР у взвешенного образца измеря­ли в кварцевой ампуле (диаметр 5 мм), при этом масса навески в зоне резонатора составляла 0,03 г. Кон­центрацию парамагнитных центров (ПМЦ) в образцах определяли путем сравнения с сигналом стандартного образца (2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-ил)оксиданил (TEMPO), содержащего 6,4х10-7 моль ПМЦ, интег­ральную интенсивность сигнала ЭПР в исследуемых образцах вычисляли путем двойного численного ин­тегрирования [26].

Для определения антиокислительной активнос­ти (АОА) желчи исследуемые образцы растворяли в 2,2 мМ растворе ортофосфорной кислоты в соот­ношении 1:100. Суммарную АОА определяли элект­рохимическим способом [27] и выражали в мг/л по отношению к АОА аскорбиновой кислоты. В качестве стандарта сравнения использовали раствор аскор­биновой кислоты в концентрациях от 0,5 до 8,0 мг/л, измеренный в одинаковых условиях с исследуемым образцом [28]. Полученные результаты выражали в мг/л раствора аскорбиновой кислоты.

Обработку экспериментального материала проводили в соответствии с методами вариационной статистики с использованием пакетов статистических программ Microsoft ЕхсеІ и Statistiсa. Оценку достоверности най­денных отличий средних величин (M) между группами проводили с помощью непараметрического U-критерия Манна-Уитни (для независимых групп, различия счита­ли статистически значимыми при р<0,05).

Результаты и обсуждение

Наиболее существенное повышение интенсивности свободнорадикального окисления в тканях печени было отмечено у кроликов во 2-й группе (рис. 1), у которых показатели генерации свободных радикалов по дан­ным ЭПР-спектроскопии были увеличены в среднем в 5,4 раза в сравнении с контрольной группой <0,05). При этом у животных, включенных в 3-ю и 4-ю группы, аналогичный показатель, отражающий интенсивность процессов свободнорадикального окисления в ткани пе­чени, хотя и достоверно превышал значения контроль­ной группы, был ниже соответственно на 64,8 и 48,7% по сравнению с показателями животных 2-й группы <0,05), что свидетельствует о более высокой функциональной активности защитных систем, участвующих в утилизации прооксидантных факторов, при использо­вании в пищевом рационе липофильных антиоксидантов и воды с пониженным содержанием дейтерия.

Существенные изменения показателей прооксидантно-антиоксидантной системы были отмечены и в желчи (см. таблицу), что сопровождалось наибольшим повы­шением интенсивности свободнорадикального окисле­ния в группе животных, не получавших нутриционной коррекции, в которой показатель МВХЛ был увеличен в сравнении с контрольной группой в 1,82 раза <0,05), а значение ПХЛ оказалось выше в 5,74 раза, в то время как в группах животных, получавших льняное масло и питьевой рацион с пониженным содержанием дей­терия, показатели ПХЛ были достоверно ниже в срав­нении со 2-й группой на 59,8 и 51,18% соответственно <0,05), что характеризует большую устойчивость желчевыводящей системы у животных в 3-й и 4-й группах к пролонгированному воздействию прооксидантных факторов при развитии окислительного стресса на фоне интоксикации.

Известно, что особую роль в реализации защиты организма при поражении печени играет нефермент­ное звено антиоксидантной системы, нейтрализующее свободные радикалы и реактивные молекулы, образо­вание которых значительно возрастает в условиях раз­вития окислительного стресса. При исследовании АОА желчи было установлено значительное ее снижение во всех экспериментальных группах, более выраженное во 2-й группе (на 67,8%), тогда как в 3-й и 4-й груп­пах этот показатель был ниже соответственно на 31,6 и 47,3% (в сравнении с контролем, р<0,05). Эти данные в целом указывают на выраженное образование актив­ных форм кислорода при интоксикации четыреххлористым углеродом, а также существенный дисбаланс в ра­боте прооксидантно-антиоксидантной системы, который сопровождается значительным снижением локальной неспецифической резистентности. На клеточном уровне при этом происходят нарушения мембранного транс­порта, например при снижении количества субстратов и активности ферментных систем в условиях энергети­ческой недостаточности развивается дисфункция ми­тохондрий с угнетением реакций цикла трикарбоновых кислот, в целом приводящие к формированию окисли­тельного стресса [29]. Неадекватное функционирование низкомолекулярного звена антирадикальной защиты на местном уровне может приводить к прогрессированию патологического процесса и увеличению частоты небла­гоприятных исходов. Поэтому в подобных случаях, когда причиной метаболических нарушений являются наруше­ния окислительного метаболизма на фоне интоксикации, в комплексной терапии возможно применение средств с антиоксидантной направленностью [30]. Также, учи­тывая все более широкое внедрение малоинвазивных методов диагностики, исследование компонентов прооксидантно-антиоксидантной системы желчи позволит расширить возможности оценки состояния пациентов и выбора тактики рационального лечения.

Кроме того, улучшение функциональных возможнос­тей гепатобилиарной системы у кроликов в 3-й группе можно объяснить высоким содержанием в льняном масле полиненасыщенных жирных кислот, прежде всего альфа-линоленовой -3), способной изменять жирнокислотный профиль мембран гепатоцитов, снижая со­держание арахидоновой кислоты и повышая содер­жание эйкозапентаеновой кислоты в фосфолипидах печени. При этом одним из возможных механизмов уменьшения доли арахидоновой кислоты в фосфолипидах может быть ингибирование десатуразных актив­ностей и перераспределение арахидоновой кислоты из фосфолипидов в пулы нейтральных липидов. Также альфа-линоленовая кислота влияет на образование биологически активных соединений (эйкозаноидов, интерлейкинов, фактора некроза опухоли), способных су­щественно изменять неспецифическую защиту клеток печени и повышать их резистентность при токсическом воздействии [31, 32].

При изучении влияния на организм животных ВМИС проведено исследование изотопного состава плаз­мы крови, желчи и тканей печени, которое подтвер­дило достоверное снижение концентрации дейтерия в этих биообъектах (см. таблицу). Наиболее сущест­венное уменьшение содержания дейтерия (в среднем на 30,2%) у животных 4-й группы в сравнении с по­казателями контрольной группы отмечено в плазме крови (рис. 2), тогда как в тканях печени и желчи сни­жение концентрации дейтерия было менее выражено (на 16,6 и 12,3% соответственно, р<0,05), что сопровож­далось сменой направления изотопного D/H градиента. Все это может приводить к изменению метаболической активности клеток [33], например за счет аллостерической регуляции ферментов или повышения скорости обмена восстановительных субстратов при синтезе мак­роэргов [34]. Снижение концентрации внутриклеточного дейтерия может повышать функциональную активность механизмов (например, ионных каналов), участвующих в переносе протонов [35]. Кроме того, замещение атома протия на дейтерий в двойной спирали молекул ДНК способно вызвать временный сбой в транскрипции за счет изменения энергии, а следовательно, и времени раскрытия водородной связи, тогда как сбой даже в одном участке молекулярного носителя информации не допустим [36].

Полученные результаты позволяют отметить, что при­менение липофильных антиоксидантов растительного происхождения и питьевого рациона с модифицирован­ным D/H составом с пониженным содержанием дейте­рия у животных с токсическим поражением печени ведет к уменьшению повреждения гепатоцитов при введении СС14 по сравнению с животными, не получавшими изу­чаемые субстраты. Все это свидетельствует о том, что функционирование организма, состояние его органов и тканей, способность адаптации к условиям внешней среды также определяются качеством изотопного со­става потребляемых продуктов, способных оказывать влияние на клеточные и субклеточные структуры.

Заключение

Исследования показали, что при развитии токси­ческого поражения печени наблюдаются выраженные нарушения в работе системы антиоксидантной защи­ты на местном уровне (в печени и желчи), что требует применения корригирующих мероприятий, способных уменьшить интенсивность процессов свободнорадикального окисления и повысить адаптационные возмож­ности организма. Имеющиеся в печени автономные механизмы, регулирующие состояние прооксидантно-антиоксидантной системы, способны замедлять прогрессирование ее токсического поражения и сни­жать частоту неблагоприятных исходов. Установлено, что изменения биохимических параметров желчи и тканей печени достаточно чувствительны не только к происходящим локальным изменениям содержания антиоксидантных факторов липофильной природы, но и к сдвигам изотопного D/H градиента, что говорит о возможности применения продуктов с модифициро­ванным изотопным составом и пониженным содержа­нием дейтерия для повышения адаптационных возмож­ностей организма.

Таким образом, учитывая полученные результаты, можно говорить об экспериментальном подтверждении целесообразности применения в комплексной терапии алиментарных факторов растительного происхождения с антиоксидантными свойствами и питьевого рациона с пониженным содержанием дейтерия при токсическом поражении печени. Кроме того, для оценки эффектив­ности корригирующих мероприятий перспективно изу­чить состояние системы неспецифической защиты на местном уровне, прежде всего определить показатели локальной антиоксидантной защиты и изотопного D/H состава желчи, что требует разработки новых алгорит­мов ее забора в ходе выполнения малоинвазивной диагностики.

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского научного фонда (проект № 15-16-00008).

Литература

1. Искусных И.Ю., Попова Т.Н., Агарков А.А., Ржевский С.Г. Экс­прессия глутатионпероксидазы и глутатионредуктазы и уро­вень свободнорадикальных процессов при сахарном диабете у крыс // Молекул. мед. 2012. № 1. С. 49-53.

2. Kawagishi H., Finkel T. ROS and disease: finding the right balance // Nat. Med. 2014. Vol. 20, N 7. P. 711-713.

3. Вржесинская О.А., Коденцова В.М., Бекетова Н.А., Переверзева О.Г. и др. Влияние полигиповитаминоза на проявление безу­словного рефлекса и обучаемость у растущих крыс // Вопр. питания. 2015. Т. 84, № 1. С. 31-37.

4. Finkel T., Holbrook N.J. Oxidants, oxidative stress and the biology of ageing // Nature. 2000. Vol. 408, N 6809. P. 239-247.

5. Байбурина Г.А., Нургалеева Е.А., Башкатов С.А., Шибкова Д.З. Взаимозависимость показателей свободнорадикального окис­ления в печени и крови у крыс с разной устойчивостью к гипок­сии после перенесённой аноксии // Казан. мед. журн. 2015. Т. 96, № 5. С. 798-802.

6. Ланкин В.З., Коновалова Г.Г., Тихазе А.К., Недосугова Л.В. Влияние природных дикарбонилов на активность антиоксидантных фермен­тов in vitro и in vivo // Биомед. химия. 2012. Т. 58, № 6. С. 727-736.

7. Desai K.M., Chang Т., Wang H., Banigesh A. et al.. Oxidative stress and aging: is methylglyoxal the hidden enemy? // Can. J. Physiol. Pharmacol. 2010. Vol. 88, N 3. P. 273-284.

8. Albrecht S.C., Barata A.G., Grosshans J., Teleman A.A. et al. In vivo mapping of hydrogen peroxide and oxidized glutathione reveals chemical and regional specificity of redox homeostasis // Cell Metab. 2011. Vol. 14, N 6. P. 819-829.

9. Arrigo Т., Leonardi S., Cuppari C., Manti S. et al. Role of the diet as a link between oxidative stress and liver diseases // World J. Gastroenterol. 2015. Vol. 21, N 2. P. 384-395.

10. Parameshwar P., Reddy Y.N. Protective role, in-vitro free radical scavenging activities of alangium salvifolium (Linn) against CCl4 induced hepatic damage in rats // Int. J. Pharm. Pharm. Sci. 2015. Vol. 7, N 1. P. 447-452.

11. Аксенов И.В., Трусов Н.В., Авреньева Л.И., Гусева Г.В. и др. Влия­ние рутина на активность ферментов антиоксидантной защиты и метаболизма ксенобиотиков в печени крыс при разном содержании жира в рационе // Вопр. питания. 2014. Т. 83, № 5. С. 4-11.

12. Skrovankova S., Misurcova L., Machu L. Antioxidant activity and protecting health effects of common medicinal plants // Adv. Food Nutr. Res. 2012. Vol. 67. P. 75-139.

13. Тутельян В.А., Лашнева Н.В. Биологически активные вещества растительного происхождения. Флавонолы и флавоны: рас­пространенность, пищевые источники, потребление // Вопр. питания. 2013. Т. 82, № 1. С. 4-22.

14. Brewer M.S. Natural antioxidants: sources, compounds, mechanisms of action, and potential applications // Compr. Rev. Food Sci. Food Saf. 2011. Vol. 10, N 4. P. 221-247.

15. Popescu M., Danciu Т., Danciu E., Ivopol G. et al. Natural antioxidants, free-radical-scavengers and minerals, in fresh juices and vegeta­bles // Rev. Chim. (Bucharest). 2011. Vol. 62, N 8. P. 761-765.

16. Гинс М.С., Гинс В.К., Байков А.А., Рабинович А.М. и др. Содер­жание антиоксидантов в лекарственных и овощных растениях, проявляющих противоопухолевую активность // Вопр. биоло­гической, медицинской и фармацевтической химии. 2013. № 2. С. 10-15.

17. Zubarev R.A. Role of stable isotopes in life - testing isotopic resonance hypothesis // Genomics Proteomics Bioinformatics. 2011. Vol. 9, N 1-2. P. 15-20.

18. Gyongyi Z., Budan F., Szabo I., Ember I. et al. Deuterium depleted water effects on survival of lung cancer patients and expression of Kras, Bcl2, and Myc genes in mouse lung // Nutr. Cancer. 2013. Vol. 65, N 2. P. 240-246.

19. Басов А.А., Быков И.М., Барышев М.Г., Джимак С.С. и др. Кон­центрация дейтерия в пищевых продуктах и влияние воды с модифицированным изотопным составом на показатели свободнорадикального окисления и содержание тяжелых изотопов водорода у экспериментальных животных // Вопр. питания. 2014. Т. 83, № 5. С. 43-50.

20. Джимак С.С., Басов А.А., Федулова Л.В., Дыдыкин А.С. и др. Коррекция метаболических процессов у крыс при хроническом эндотоксикозе с помощью реакций изотопного (D/H) обмена // Изв. РАН. Сер. биол. 2015. № 5. С. 518-527.

21. Gerasopoulos K., Stagos D., Petrotos K., Kokkas S. et al. Feed supplemented with polyphenolic byproduct from olive mill wastewater processing improves the redox status in blood and tissues of piglets // Food Chem. Toxicol. 2015. Vol. 86. P. 319-327.

22. Лызиков А.Н., Осипов Б.Б., Скуратов А.Г., Зиновкин Д.А. и др. Модель токсического поражения печени у кроликов // Пробл. здоровья и экологии. 2015. № 2 (44). С. 45-50.

23. Барышев М.Г., Болотин С.Н., Фролов В.Ю., Джимак С.С. и др. Способы получения воды с пониженным содержанием дейте­рия // Экол. вестн. научных центров Черноморского экономичес­кого сотрудничества. 2013. № 1. С. 13-17.

24. Джимак С.С., Басов А.А., Копытов Г.Ф., Кашаев Д.В. и др. Приме­нение ЯМР-спектроскопии для определения низких концентра­ций нерадиоактивных изотопов в жидких средах // Изв. высш. учеб. заведений. Физика. 2015. Т. 58, № 7. С. 47-52.

25. Басов А.А., Павлюченко И.И., Плаксин А.М., Федосов С.Р. Исполь­зование аналогово-цифрового преобразователя в составе сис­темы сбора и обработки информации с хемилюминитестером LT-01 // Вестн. новых мед. технологий. 2003. Т. 10, № 4. С. 67-68.

26. Baryshev M.G., Basov A.A., Bolotin S.N., Dzhimak S.S. et al. NMR, EPR, and mass spectroscopy estimates of the antiradical activity of water with modified isotope composition // Bulletin of the Russian Academy of Sciences: Physics. 2012. Vol. 76, N 12. P. 1349-1352.

27. Пахомов В.П., Яшин Я.И., Яшин А.Я., Багирова В.Л. и др. Способ определения суммарной антиоксидантной активности биоло­гически активных веществ. Пат. на изобретение № 2238554, Российская Федерация. Заявл. 25.07.2003; опубл. 20.10.2004.

28. Yashin A.Y. A flow-injection system with amperometric detection for selective determination of antioxidants in foodstuffs and drinks // Russian Journal of General Chemistry. 2008. Vol. 78, N 12. P. 2566-2571.

29. Оковитый Ю.Н. Клиническая фармакология гепатопротекторов: Практик. Вып. 3. СПб. : ФАРМинтекс, 2002. С. 33-58.

30. Okada K., Shoda J., Kano M., Suzuki S. et al. Inchinkoto, a herbal medicine, and its ingredients dually exert Mrp2/MRP2-mediated choleresis and Nrf2-mediated antioxidative action in rat livers // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2007. Vol. 292. P. 1450-1463.

31. Caughey G.E., Mantzioris E., Gibson R.A., Cleland L.G. et al. The effect on human tumor necrosis factor alpha and interleukin 1 beta production of diets enriched in n-3 fatty acids from vegetable oil or fish oil // Am. J. Clin. Nutr. 1996. Vol. 63. P. 116-122.

32. Ипатова О.М., Прозоровская Н.Н., Баранова В.С, Гусева Д.А. Био­логическая активность льняного масла как источника омега-3 альфа-линоленовой кислоты // Биомед. химия. 2004. Т. 50, № 1. C. 25-43.

33. Dzhimak S.S., Basov A.A., Baryshev M.G. Content of deuterium in biological fluids and organs: influence of deuterium depleted water on D/H gradient and the process of adaptation // Doklady Biochemistry and Biophysics. 2015. Vol. 465. P. 370-373.

34. Boros L.G., D'Agostino D.P., Katz H.E., Roth J.P. et al. Submolecular regulation of cell transformation by deuterium depleting water exchange reactions in the tricarboxylic acid substrate cycle // Med. Hypotheses. 2016. Vol. 87. P. 69-74.

35. Mladin C., Ciobica A., Lefter R., Popescu A. et al. Deuterium-depleted water has stimulating effects on long-term memory in rats // Neurosci. Lett. 2014. Vol. 583. P. 154-158.

36. Пармон В.Н. О возможности наблюдения кинетических изо­топных эффектов в жизненных циклах живых организмов при сверхнизких концентрациях дейтерия // Вестн. РАН. 2015. T. 85, № 3. С. 247-249.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

SCImago Journal & Country Rank
Scopus CiteScore
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Тутельян Виктор Александрович
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, научный руководитель ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии»

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»