Холестерин - эссенциальный компонент молочных смесей для питания ребенка раннего возраста?

• Скидан Игорь Николаевич
• Казначеев Константин Сергеевич
• Александр Евгеньевич Гуляев

Резюме

Общепризнано, что грудное молоко (ГМ) является идеальным питанием для новорожденных. Именно состав ГМ может дать принципиальные ориентиры для совершенствования ингредиентного состава адаптированных детских смесей (формул). Одной из основных частей ГМ является молочный жир. Хотя функ­циональные возможности всего спектра жиров еще не полностью понятны, уже известно, что различные липиды, представленные в материнском молоке, могут модулировать функции желудочно-кишечного тракта, метаболизм липопротеинов, состав и функции клеточных мембран, а также многочисленные сигнальные пути в организме ребенка. В настоящей работе мы попытались представить свидетельства того, что холестерин (ХС) является одним из важнейших ком­понентов питания ребенка. Между тем практически во всех детских формулах, разработанных на основе как коровьего, так и козьего молока, в качестве жиро­вого компонента используют растительные масла, т.е. в них присутствуют фитостерины, а не ХС, как в ГМ. Как известно, ГМ является богатым источником ХС, и фитостерины заменить его не могут. Поэтому ребенок на искусственном вскармливании не получает ХС с питанием в адекватном количестве, что может повлиять на его оптимальное развитие и долгосрочный эффект программиро­вания метаболизма ХС. Мы предлагаем для обсуждения положение о важности присутствия ХС в заменителях женского молока. Прикладное значение данного положения сводится к необходимости оптимизации жирового компонента заме­нителей ГМ путем введения в него молочного жира, содержащего ХС. На сегодняш­ний день по-прежнему недостаточно убедительных доказательств преимуществ добавления ХС-содержащих компонентов в смеси для детского питания, но на настоящем этапе уже есть основания для критического обсуждения и пересмот­ра состава функциональных компонентов заменителей ГМ.

Ключевые слова:холестерин, растительные стерины, эпигенетическое регулирование, программирование, адаптированные молочные смеси

В настоящее время очевидно, что питание оказывает существенное влияние на развитие человека на протяжении всего онтогенеза. Это влияние, в том числе, определяется способностью индуцировать на молеку­лярном уровне так называемые транзиторные и/или ста­бильные эпигенетические модификации в клетках чело­века, проявляющиеся в изменении профиля экспрессии (активности) генов. В этом процессе определяющим является воздействие пищевых и так называемых функ­циональных компонентов пищи, которые индуцируют сигналы, усиливающие или, наоборот, ослабляющие активность генов [1]. Изменение активности генов имеет, как правило, обратимый характер и не затраги­вает оригинальную последовательность нуклеотидов в ДНК. Известно несколько эпигенетических механиз­мов, изменяющих активность генов: метилирование нуклеиновых кислот, модификация белков-гистонов или негистоновых белков хроматина, интерференция некодирующих РНК [2-4]. Эпигенетическая модификация генов приобретает принципиально важное значение в наиболее уязвимые периоды онтогенеза человека, прежде всего в антенатальном и раннем постнатальном периодах развития. Питание беременной женщины, равно как характер питания ребенка в раннем воз­расте (особенно тип вскармливания ребенка первого года жизни) формируют определенные эпигенетичес­кие пути регуляции сигнальных каскадов, участвующих в процессах, контролирующих клеточную пролифера­цию, дифференцировку тканей и органов, а также многие этапы обмена веществ и энергии, механизмы регуляции воспаления, иммунного ответа и др. На рис. 1 представлена схема реализации механизмов метаболи­ческого и иммунного программирования под влиянием различных компонентов пищи.

Эпигенетические изменения, происходящие под вли­янием питания, могут существенно влиять на дальней­шее развитие ребенка и риски возникновения целого ряда заболеваний детей и взрослых, в том числе ожи­рения, аллергических реакций, сердечно-сосудистых заболеваний и других хронических неинфекционных за­болеваний, которые снижают качество жизни, приводя к ранней инвалидизации и смерти (рис. 2) [5].

Общепризнано, что грудное молоко (ГМ) является идеальным питанием для новорожденных в силу того, что оно адаптировано к физиологическим потребностям ребенка в энергии и пищевых веществах. Кроме того, ГМ имеет в своем составе широкий спектр биологи­чески активных веществ: факторов роста, цитокинов, иммуноглобулинов, лактоферрина, иммунокомпетентных клеток, нуклеотидов, микроРНК, необходимых не только для оптимального роста и развития, но и для формирования здоровья ребенка. Одним из самых значимых компонентов ГМ является молочный жир, представляющий большую группу разнообразных по структуре природных органических соединений. До вве­дения прикорма больше половины от всей потребнос­ти ребенка в энергии покрывается за счет жирового компонента ГМ. Кроме того, жиры ГМ участвуют в регу­лировании проницаемости клеточных мембран, созда­нии межклеточных контактов, синтезе и регулировании активности ферментов, передаче нервного импульса, в акте мышечного сокращения, иммунохимических про­цессах и др. Принимая во внимание важную роль молоч­ного жира во многих структурных и метаболических процессах, происходящих в организме, можно заключить, что он прямо и/или опосредованно может быть вовлечен в программирование функционирования различных ор­ганов и систем ребенка.

В составе молочного жира ГМ отмечено преобладание (до 98%) триглицеридов, содержащих насыщенные и не­насыщенные жирные кислоты, соединенные эфирными связями с молекулой глицерина [6]. Триглицериды рав­номерно распределены по всему объему молока в виде так называемых жировых глобул. Насыщенные жир­ные кислоты составляют примерно половину от всего молочного жира, с массовой долей основного пред­ставителя группы - пальмитиновой кислоты (C16:0) -23% [7]. Среди мононенасыщенных жирных (МНЖК) кислот ГМ основной является олеиновая кислота (18:1, ω-9), составляющая до 40% от суммы жирных кислот [8]. Помимо того, женское молоко содержит эссенциальные полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК), такие как линолевая кислота (C18:2, ω-6) - 15% и альфа-линоленовая (C18:3, ω-3) - 0,35% [7]. В результате ферментативного преобразования в организме они превращаются в арахидоновую (АК, C20:4, ω-6) и эйкозапентаеновую кислоты (ЭПК, C20:5, ω-3); последняя в дальнейшем спо­собна преобразовываться до докозагексаеновой кис­лоты (ДГК, С22:6, ω-3). Младенцы, находящиеся на ес­тественном вскармливании, получают ПНЖК с молоком матери, концентрация которых может варьироваться в широких пределах. Дети на искусственном вскармли­вании получают ПНЖК из заменителей грудного молока (ЗГМ). Такие представители ПНЖК, как АК, ЭПК и ДГК, важны для регулирования роста, иммунных функций, двигательной активности, зрения, когнитивного раз­вития у новорожденных. Описана способность ПНЖК индуцировать эпигенетические модификации, изменяю­щие экспрессию генов на уровне изолированных клеток крови человека [9]. В недавно опубликованном обзоре литературы приведены современные данные о влиянии жирных кислот на эпигенетические процессы в систе­ме in vitro и in vivo и роли эпигенетики в метаболизме липидов [10].

Помимо триглицеридов жировой компонент ГМ содер­жит небольшое количество свободных жирных кислот и так называемые функциональные липиды - фосфолипиды (1,3%) и холестерин (ХС - 0,4%) [11, 12]. Глицерофосфолипиды (фосфатидилхолин, фосфатидилинозитол, фосфатидилсерин, фосфатидилэтаноламин) и сфинголипиды (сфингозин, церамиды, сфингомиелин) являются двумя основными группами функциональ­ных липидов, принадлежащих к классу фосфолипидов. Установлено, что фосфолипиды и большая часть ХС находятся в мембранах, окружающих жировые глобулы молока. По сути, мембрана молочного жира является уникальной природной трехслойной структурой, которая не присутствует в растительных маслах [13]. Функциональные липиды, входящие в состав мембраны жировой глобулы материнского молока, играют важную роль в развитии головного мозга и органов зрения у детей [14-16].

В случае перевода ребенка на смешанное или на искусственное вскармливание важно, чтобы компо­зиция веществ в ЗГМ была максимально приближена к составу материнского молока. Если говорить о жи­ровом компоненте ЗГМ, от его количества и качества могут зависеть как рост и развитие новорожденного, так и риски возникновения целого ряда заболеваний детей и взрослых.

Сегодня можно констатировать, что профиль липидов крови зависит от типа вскармливания новорожденных. В качестве примера приведем многомерный анализ профиля липидов в крови детей первого полугодия жизни (рис. 3). В этом анализе точно выявлено разли­чие между группами детей, находящихся на грудном и искусственном вскармливании. Следует отметить, что на сегодняшний день нет четкого понимания того, какой липидный профиль в крови новорожденных, по­лучающих ЗГМ, следует считать предпочтительным (оптимальным). Несмотря на очевидную необходимость таких знаний, изучить липидный профиль, в частности минорные жировые компоненты, сложно, так как это сопряжено с определенными этическими трудностями, возникающими в ходе подготовки и проведения такого рода исследований у детей.

В настоящее время изготовители детского питания с различной эффективностью решают задачу приближе­ния состава ЗГМ к материнскому молоку. Например, уже более двух десятилетий считается обыденной практикой вносить в детские смеси определенное количество АК и ДГК. При этом учитывается важность сохранения оптимального баланса концентраций АК и ДГК в сме­сях, так как сдвиг в пользу одного из этих компонентов может существенно отразиться на биологическом по­тенциале другого [17]. Имеются практические наработки по оптимизации жирового компонента путем включения в ЗГМ смеси триглицеридов особой структуры с высо­ким содержанием пальмитиновой кислоты в sn-2-по-ложении в молекуле триглицерида, аналогичного ГМ. Такая конфигурация липидов в ЗГМ, по мнению специа­листов, может оказывать определенное положительное влияние на эффективность всасывания жиров [18]. Однако, несмотря на достигнутый определенный прогресс, жировой состав ЗГМ все еще существенно отличается от материнского молока. Это же утверждение в полной мере относится и к ХС, при этом вопрос о его содержа­нии в молочной смеси, подобной или приближающейся по составу к ГМ, большинство производителей продук­тов для вскармливания детей первого года жизни пока игнорирует.

Стерины (стеролы) представляют большую группу алициклических природных спиртов, являющихся со­ставной частью фракции липидов животного и растительного происхождения (рис. 4). Основным стерином в организме высших животных является ХС. Гомеостаз ХС в организме млекопитающих поддерживается раз­личными механизмами: адсорбцией экзогенного ХС в кишечнике, эндогенным синтезом ХС de novo, учас­тием ХС в синтезе желчных кислот, экскрецией ХС с ка­лом [19]. Концентрация ХС, равномерно или избира­тельно накапливающегося в организме, зависит от структурно-функциональных особенностей органов и тканей. По некоторым оценкам, в ткани головного мозга содержится наибольшее количество ХС (15-20 мг/г) по сравнению с другими тканями организма (~2 мг/г) [20]. Интересно отметить, что у человека от 70 до 90% всего ХС в центральной нервной системе находится в составе миелиновых оболочек, покрывающих аксоны нейронов. Хорошо известно высокое содержание ХС в клетках надпочечников, пенистых клетках, гепатоцитах и адипоцитах, выступающих структурной основой жировой ткани.

Если у млекопитающих основным стерином липидной фракции является ХС, в растениях стерины (фитостерины) представлены в виде смеси различных соединений. Основными представителями стеринов растительного происхождения являются ситостерин и кампестерин [21]. Кроме этих фитостеринов, в растениях обнаружены стигмастерин, брассикастерин, кам­пестерин и их эфиры [22]. Овощи, фрукты, ягоды, зла­ковые культуры и орехи содержат много разнообразных индивидуальных фитостеринов [23].

В периоды новорожденности и младенчества, харак­теризующиеся наиболее интенсивным ростом (В возрасте от 0 до 6 мес ребенок растет на 1,5-2,5 см/мес и набирает по 140-200 г/нед; от 6 до 12 мес ребенок растет при­мерно на 1 см/мес и набирает 85-140 г/нед.), орга­низму ребенка требуется большее количество ХС на единицу массы тела, чем взрослому. ХС необходим для построения и обеспечения структурной устойчи­вости клеточных мембран, мембран внутриклеточных органелл, координации различных процессов в клет­ке. Также этот липид необходим для формирования и поддержания структуры особых участков плазмати­ческой мембраны (микродоменов), влияющих на ее те­кучесть, а также для сборки сигнальных молекул, пере­мещения мембранных белков, рецепторов и т.д. [24, 25]. В организме человека ХС является предшественником различных эссенциальных соединений, в том числе сте­роидных гормонов, витамина D, желчных кислот и др. Кроме этого, ХС вовлечен в регуляцию многих функций головного мозга, таких как синаптическая передача, передача сигналов от различных факторов роста и т.д. [26-28]. Известно, что примерно 90% всего метаболизированного в организме взрослого человека ХС исполь­зуется для синтеза желчных кислот (~500 мг/сут) [29]. Человек способен синтезировать собственный эндоген­ный ХС из молекул-предшественников, равно как получать с продуктами питания животного происхождения экзогенный ХС.

Грудное молоко ("золотой стандарт" для вскармли­вания новорожденных) является богатым источником ХС. Уровень концентрации ХС в ГМ подвержен значительным индивидуальным колебаниям [30]. В за­висимости от методов измерения концентрации ХС в ГМ, по разным данным, составляет: 15 мг/день х л [31], 31 мг/100 см³ (молозиво) и 16 мг/100 см³ (зрелое молоко) [32], 10-18 мг/100 см3 [33], 6,5-18,4 мг/100 см3 [34], 3,36-12,98 мг/100 см3 [35], 9,5-29 мг/100 мл [36], 100-150 мг/л [37]. Кроме ХС, в молоке могут обнару­живаться продукты его метаболизма, а также стерины растительного происхождения, однако их концентрация примерно в 20 раз ниже, чем ХС [38].

В 1970-х гг. в одном из первых исследований на жи­вотных была установлена обратная корреляция между концентрацией ХС в молоке крыс и его уровнем в плаз­ме крови взрослых особей, вскормленных молоком [39]. Считается, что эти данные стали отправной точкой в построении гипотезы о влиянии ГМ на метаболизм ХС у человека во взрослом возрасте. В клинических иссле­дованиях определен более высокий средний уровень ХС в плазме крови у детей, находящихся на естествен­ном вскармливании, по сравнению с этим показателем у детей на искусственном вскармливании [40-42]. Пока­зано, что индивидуумы, вскормленные ГМ, имели сред­ний уровень ХС в крови во взрослом состоянии ниже, по сравнению с теми, кто получал ЗГМ [43]. В экспери­ментах in vivo показано, что экзогенный ХС, входящий в состав корма животных, подавлял мевалонатный синтез и синтез эндогенного ХС путем ингибирования активности 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим-А редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) [44, 45]. У взрослых установлен уровень ГМГ-КоА-редуктазы ХС, поступаю­щего с пищей (с использованием радиоактивных меток), а также влияние экзогенного ХС на эндогенный его синтез. У детей грудного возраста метаболизм и регуляция ХС до сих пор изучены мало. Экзогенный ХС является одним из ключевых факторов, оказываю­щих влияние на уровень и синтез общего ХС в плазме крови у детей раннего возраста [46]. Полагают, что поступление ХС в организм ребенка, находящегося на грудном вскармливании, программирует его адекватный эндогенный синтез и способствует более эффек­тивному регулированию обмена ХС в зрелом возрасте [47-49]. Предполагается наличие эпигенетических механизмов, влияющих на уровень эндогенного ХС. В качестве примера можно рассмотреть работу, в ко­торой изучали взаимосвязь между профилем липидов сыворотки крови у детей раннего возраста и метили­рованием ДНК внеклеточного белка фактора некроза опухоли, влияющего на метаболизм липидов, и уров­нем белка лептина, влияющего на энергетический обмен [50]. Авторы сделали заключение, что уровень общего ХС и холестерина липопротеинов высокой плотности у детей раннего возраста ассоциируется с эпигенетически детерминированным метаболическим программированием, которое предопределяет риск раз­вития сердечно-сосудистых заболеваний во взрослой жизни. В другой работе in vitro показано, что при сни­жении концентрации витамина B₁₂ в модельной системе происходит индукция биосинтеза ХС адипоцитами за счет снижения клеточного уровня S-аденозилметионина и модулирования метилирования генов SREBF1 и LDLR, регулирующих синтез ХС [51]. Известно, что S-аденозилметионин - один из ключевых коферментов, вовлеченных в цикл метилирования с витамином В₁₂ и участвующих в реакциях переноса метильных групп в организме человека. В другом исследовании было показано, что эпигенетические модификации в ранее неизвестных локусах генов ABCG1, MIR33B/SREBF1 и TNIP1 способны активировать механизмы, приводящие к нарушениям уровня липидов в крови [52]. Специальная коррекция активности этих генов чрезвычайно перспек­тивна для предотвращения развития заболеваний, свя­занных с нарушением обмена липидов. Таким образом, изменение профиля липидов в крови у новорожденных, в частности изменение концентрации ХС, может быть стимулом для индукции эпигенетических изменений, влияющих на реализацию механизмов метаболического программировании.

От количества и качества жира в питании ребенка первых лет жизни будут зависеть его нормальный рост и развитие, а также риски возникновения целого ряда заболеваний детей и взрослых. В ранних работах пока­зано, что биохимический фенотип детей первого года жизни существенно отличается в различных группах и в основном зависит от типа вскармливания [53-60]. Например, в крови детей, находящихся на естествен­ном вскармливании, выявлены более высокие уровни сложных эфиров холестерина CE(16:0) и CE(20:4), ω-3 и ω-6 ПНЖК [53], общего ХС [54-58] и липопротеинов низкой плотности [59], равно как более низкие уровни липопротеинов высокой плотности [60], по сравнению с показателем детей, получавших ЗГМ. Профиль стеринов, содержащихся в ЗГМ, зависит и от типа, и от количества жиров, используемых в их производстве [61]. Применение технологии приготовления ЗГМ, позво­ляющей сохранять молочный жир, способно оставить неизменными компоненты мембран жировых глобул молока, являющихся богатым источником функциональных липидов, в том числе ХС. Соответственно, наличие молочного жира, в частности ХС, в детских смесях в целом приближает профиль их стеринов к ГМ.

Стерины животного и растительного происхожде­ния утилизируются в организме человека с различной степенью эффективности. В просвет тонкой кишки взрослого человека ХС поступает с жирами, присутс­твующими в рационе питания (~400 мг/день), и желчью (~1 г/день). В кишечнике ХС адсорбируется не полно­стью: примерно половина от его общего количества проникает в клетки эпителия тонкой кишки, а оставшая­ся часть выводится с калом. Биодоступность ХС харак­теризуется высокой вариабельностью и в значительной степени зависит от индивидуальных различий метабо­лизма и генетических факторов. При поступлении ХС с пищей доля всасывания может достигать 75% [62]. До­полнительные метильные или этильные группы в цепи стеринов растительного происхождения ассоциируются с плохим всасыванием этих липидов в кишечнике чело­века (по сравнению с ХС) [63]. Чем длиннее боковая цепь фитостерина, тем менее эффективно он всасывается в кишечнике вследствие повышения гидрофобности молекулы [64]. Всасывание некоторых фитостеринов в кишечнике не превышает 20%, в частности кампестерола (~20%), ситостерина (~5%) [65]. В другой работе было показано, что уровень фитостеринов в крови у взрослых людей определяется в диапазоне 0,1-0,14% от уровня ХС [66]. Низкая усвояемость стеринов расти­тельного происхождения является своего рода защит­ной реакцией от возможного встраивания их в цитоплазматические мембраны клеток животных и возможного замещения и/или нарушения их нормального функцио­нирования. Еще в одной работе было показано, что толь­ко 1,5% ситостерина способно усваиваться в организме человека при потреблении с пищей от 240 до 320 мг стеринов [67]. Считается, что растительные стерины прак­тически не участвуют в клеточном метаболизме челове­ка, однако они могут конкурировать с ХС за включение в состав мицелл в просвете кишки и тем самым снижать возможность адсорбции ХС в кишечнике [67-70]. В те­чение последних десятилетий происходила последова­тельная детальная расшифровка того, как происходит адсорбция ХС в кишечнике на молекулярном уровне. Сегодня можно говорить, как минимум о трех фазах этого процесса: 1) солюбилизация ХС в просвете тонкой кишки; 2) перемещение ХС через апикальную мембрану энтероцитов внутрь клетки; 3) внутриклеточный метабо­лизм ХС для включения в хиломикроны, которые путем экзоцитоза способны проникать в лимфатическую сис­тему [71]. На рис. 5 в схематичном виде представлен внутриклеточный трафик ХС и его взаимодействие с внутриклеточными органеллами, ответственными за внутриклеточную компартментализацию.

Установлено, что всасывание стеринов в кишечнике строго контролируется и регулируется при помощи клю­чевых белков, расположенных на выростах апикальной мембраны энтероцитов, образующих так называемую щеточную кайму. В щеточной кайме слизистой поверхности энтероцитов (или гепатоцитов) находятся системы переносчиков (в частности белок NPC1L1 -Niemann-Pick C1-like-1), ответственных за облегчен­ный трансмембранный транспорт ХС внутрь клеток. Этот транспортный белок содержит трансмембранную спиральную область SSD (sterol-sensing domain, SSD), которая несколько раз пронизывает мембрану клеток [72, 73]. Следует отметить, что в экспериментах in vitro на моделях NPC1L1-зависимого транспорта стеринов было показано, что NPC1L1 способен различать стерины растительного и животного происхождения [74-77]. По­мимо этого, существует белок-транспортер ABCG5/G8, имеющий обратную функцию - активный перенос ХС и фитостеринов обратно в просвет кишки для выведения из организма. В исследовании на мышах, дефектных по ABCG8, продемонстрировано увеличение лимфатичес­кого транспорта ХС и ситостанола на ~ 40 и 500% соот­ветственно [78]. На трансгенных животных с чрезмерной экспрессией ABCG5 и ABCG8 в кишечнике и печени установлено снижение усвоения ХС из пищи примерно на 50% и значительное, более чем в 5 раз, увеличение секреции билиарного ХС в организме мышей. Кроме этого, наблюдалось значительное увеличение экскреции (в 3-6 раз) стерина с фекалиями и увеличение синтеза (в 2-4 раза) ХС в гепатоцитах трансгенных животных. Синтез ХС у трансгенных животных замедлялся с повы­шением его уровня в печени, вызванного потреблением корма с высоким содержанием этого компонента. Таким образом, увеличение экспрессии транспортеров ABCG5 и ABCG8 приводит к избирательной секреции билиарного стерина и уменьшению всасывания ХС в кишечнике. Это ведет к селективному увеличению экскреции стеринов и, как следствие, к компенсаторному увеличению син­теза ХС в организме экспериментальных животных [79]. В нормальных условиях интегрированная работа ки­шечных и печеночных транспортеров ABCG5/G8 обес­печивает выведение фитостеринов из организма. В частности кишечные транспортеры ABCG5/G8 по­могают экскретировать растительные стерины пищи в просвет кишки, предотвращая их попадание (более чем на 95%) в системную циркуляцию. Небольшое ко­личество проникающих в кровоток фитостеринов вы­водится через ткани печени в желчевыводящие пути при помощи печеночного ABCG5/G8. Транскрипцион­ная регуляция гомеостаза ХС в клетке представлена на рис. 6.

Известно как минимум о двух механизмах регулиро­вания внутриклеточного уровня ХС. Первый механизм сопряжен с транскрипционными факторами подсемейс­тва SREBP, которые являются ключевыми регуляторными элементами, способными изменять концентрацию ХС в клетке через модуляцию транскрипции генов, кодирующих ферменты мевалонатного пути. В клет­ках активность SREBP контролируется по принципу обратной связи: чем выше концентрация ХС, тем ниже активность SREBP [80]. Второй механизм связан с регу­ляцией транспорта ХС через плазматическую мембрану из межклеточного пространства. В этом механизме ак­тивная роль отведена рецептору липопротеина низкой плотности (LDLR). В случае снижения концентрации ХС повышается концентрация активного SREBP, который в свою очередь запускает механизм активация транс­крипции гена, кодирующего LDLR. Повышение коли­честв LDLR на поверхности клетки усиливает перенос ХС внутрь клетки.

Таким образом, транспорт и метаболизм ХС достаточ­но специфичны, и на этой основе нет возможности рас­считывать на адекватность замены данного субстрата в молочных смесях, предназначенных для вскармлива­ния младенцев, растительными стеринами. Это обсто­ятельство напрямую связано с проблемой формиро­вания оптимального состава ЗГМ. Безусловно, именно состав ГМ может дать принципиальные ориентиры для совершенствования формулы ЗГМ, при этом сходства продукта с материнским молоком с точки зрения только композиции (белки, жиры, углеводы, витамины, мине­ральные вещества) явно недостаточно. В наибольшей степени это относится к основному энергетическому компоненту - жирам, обеспечивающим основную часть (45-55%) энергии. Стоит указать, что в нормальных условиях потребление жира с ГМ составляет прибли­зительно 5,5 кг в первые 6 мес жизни [81]. Хотя точные функциональные возможности всего спектра жиров еще не до конца понятны, уже известно, что различные липиды, представленные в материнском молоке, могут модулировать функции желудочно-кишечного тракта, метаболизм липопротеинов, состав и функции мембран, а также многочисленные сигнальные пути, таким обра­зом заметно влияя на рост и развитие ребенка, здоро­вье на протяжении взрослой жизни [81].

Становится очевидно, что ХС является очень важным компонентом питания ребенка, особенно в раннем он­тогенезе. Есть предположения, что баланс ХС и других функциональных липидов, вероятно, модулирует функ­ции ионных каналов мембран, а также ферментов и ре­цепторов, связанных с мембранами [82]. Есть основания предполагать, что особенности поступления ХС в орга­низм в раннем детстве предопределяют тип жирового обмена во взрослом состоянии.

В нескольких исследованиях у детей, находящихся на искусственном вскармливании, оценивались возмож­ные риски и выгоды различных уровней ХС. Установле­но, что при грудном вскармливании скорость синтеза ХС в 3 раза ниже, чем у детей, которых кормили ЗГМ, со­держащих, как известно, чрезвычайно низкий уровень ХС [83-85]. В метаанализе исследований [86, 87] ут­верждается, что раннее грудное вскармливание может быть связано с более низким уровнем концентрации ХС в крови в дальнейшей жизни (после 16 лет), что будет способствовать снижению распространенности болез­ней сердечно-сосудистой системы не менее чем на 5%. Действительно, результаты продолжительного исследо­вания состояния здоровья людей, родившихся в первой половине XX в., свидетельствуют о том, что грудное вскармливание связано со снижением риска развития болезней сердечно-сосудистой системы во взрослом возрасте на 10% [88].

Можно представить, что в случае, когда ребенка переводят на искусственное вскармливание, он лиша­ется возможности получать ХС с питанием в адекват­ном количестве, поскольку практически все жировые композиции молочных ЗГМ изготовлены на основе растительных масел. В настоящее время в России на коммерческом рынке присутствует ограниченное число смесей, содержащих нативный молочный жир, среди которых адаптированная смесь "НЭННИ", изготовлен­ная на основе цельного молока новозеландских коз. При производстве данной смеси используется соотно­шение молочного жира и растительных масел 50:50. В формулах на основе как коровьего, так и козьего молока, в которых в качестве основного жирового ком­понента используют растительные масла, обеспечено преимущественное присутствие фитостеринов, а не ХС, как в ГМ. При этом может быть сформулировано не лишенное оснований предположение, что если жи­ровой компонент ЗГМ состоит преимущественно из растительных жиров и не содержит молочный жир с естественными мембранами жировых глобул молока, проблематично рассчитывать на полноценную реали­зацию потенциала развития ребенка и формирование оптимального типа метаболизма. Как видно из вышеп­риведенного материала, фитостерины практически не участвуют (или участвуют с меньшей эффективностью) в метаболизме стеринов в организме человека. Более того, в литературе имеются указания на связь между использованием фитостеринов и возможным повреж­дением гепатоцитов в монослойной культуре [89, 90].

В качестве резюме изложенного материала доступной литературы для обсуждения предлагается положение об исключительной важности стеринов животного про­исхождения в ЗГМ. Предполагается, что именно поступление растительных жиров - фитостеринов - из состава ЗГМ в организм младенца способно стать пусковым механизмом изменения интенсивности синтеза эндо­генного ХС, приводящего к принципиальным отличиям метаболизма от такового при грудном вскармливании. При этом допускается возможность перепрограмми­рования синтеза эндогенного ХС (при недостаточном поступления этого липида с питанием) у детей раннего возраста, что может стать одним из ключевых факторов, влияющих на формирование более высокого уровня ХС во взрослом возрасте. В таком случае важно учитывать, что на данный процесс могут наслаиваться другие ко­ротко- и долгосрочные стимулы (в том числе эпигенети­ческие) во взрослом возрасте, например, неправильный образ жизни, нерациональное питание, курение, низкая физическая активность, сопутствующие заболевания и др. Совокупное влияние перечисленных факторов может привести к значимым отклонениям метаболизма холесте­рина не только в детском возрасте (наиболее уязвимом периоде онтогенеза), но и во взрослом состоянии.

Прикладное значение данного положения сводится к необходимости оптимизации жирового компонента ЗГМ с введением в него ХС, например, в виде мембран жировых глобул и/или молочного жира. Хотя понят­но, что убедительных доказательств потенциальных преимуществ добавления различных источников ХС в адаптированные детские молочные смеси по-прежне­му не хватает, уже на настоящем этапе есть основания для критического пересмотра и дополнения состава ЗГМ функциональными липидами, такими как ХС.

Литература

1. Chango А., Pogribny I.P. Considering maternal dietary modulators for epigenetic regulation and programming of the fetal epigenome // Nutrients. 2015. Vol. 7. P. 2748-2770.

2. Sookoian S., Gianotti T-F., Burgueno A.L., Pirola C.J. Fetal metabolic programming and epigenetic modifications: a systems biology approach // Pediatr. Res. 2013. Vol. 73, N 4. P. 531-542.

3. Ruchat S.M., Bouchard L., Hivert M.F. Early infant nutrition and metabolic programming: what are the potential molecular mechanisms? // Curr. Nutr. Rep. 2014. Vol. 3. P. 281-288.

4. Jane L., Adkins T., Ozanne S.E. Mechanisms of early life programming: current knowledge and future directions // Am. J. Clin. Nutr. 2011. Vol. 94, Suppl. P. 1765-1771.

5. Нетребенко О.К., Украинцев С.Е., Дубровская М.И. Профи­лактическая медицина: питание младенца и программирование // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2016. № 2. С. 124-132.

6. Hamosh H., Bitman J., Wood D.L. et al. Lipids in milk and the first steps in their digestion // Pediatrics. 1985. Vol. 75. P. 146-150.

7. Guo M. Human milk biochemistry and infant formula // Manufacturing Technology. Cambridge, UK : Elsevier, 2014. P. 261.

8. Martin C.R., Ling P-R., Blackburn G.L. Review of infant feeding: key features of breast milk and infant formula // Nutrients. 2016. Vol. 8, N 5. P. 279-290.

9. Bouwens M., van de Rest O., Dellschaft N. et al. Fish-oil supplementa­tion induces antiinflammatory gene expression profiles in human blood mononuclear cells // Am. J. Clin. Nutr. 2009. Vol. 90. P. 415-424.

10. Burdge G.C., Lillycrop K.A. Fatty acids and epigenetics // Curr. Opin. Nutr. Metab. Care. 2014. Vol. 17, N 2. P. 156-161.

11. Jensen R.G. The lipids of human milk. Boca Raton : CRC Press, 1989. P. 43-59.

12. Jensen R.G., Ferris A.M., Lamni-Keefe C.J. et al. Lipids of bovine and human milks: a comparison // J. Dairy Sci. 1990. Vol. 73. P. 223-240.

13. Contarini G., Povolo M. Phospholipids in milk fat: composition, biological and technological significance, and analytical strategies // Int. J. Mol. Sci. 2013. Vol. 14, N 2. P. 2808-2831.

14. Tanaka K., Hosozawa M., Kudo N. et al. The pilot study: sphingomyelin-fortified milk has a positive association with the neurobehavioural development of very low birth weight infants during infancy, randomized control trial // Brain Dev. 2012. Vol. 35. P. 45-52.

15. Jimеnez-Flores R., Brisson G. The milk fat globule membrane as an ingredient: why, how, when? // Dairy Sci. Technol. 2008. Vol. 88, N 1. P. 5-18.

16. Lapillonne A. Enteral and parenteral lipid requirements of preterm infants // World Rev. Nutr. Diet. 2014. Vol. 110. P. 82-98.

17. Hadley K.B., Ryan A.S., Forsyth S. et al. The essentiality of arachidonic acid in infant development // Nutrients. 2016. Vol. 8, N 4. P. 216.

18. Боровик Т.Э., Семенова Н.Н., Лукоянова О.Л. и др. К вопросу о возможности использования козьего молока и адаптирован­ных смесей на его основе в детском питании // Вопр. соврем. педиатрии. 2013. Т. 12, № 1. С. 8-16.

19. Wang D.Q.-H. Regulation of intestinal cholesterol absorption // Annu. Rev. Physiol. 2007. Vol. 69. P. 221-228.

20. Dietschy J.M., Turley S.D. Thematic review series: brain Lipids. Cholesterol metabolism in the central nervous system during early development and in the mature animal // J. Lipid Res. 2004. Vol. 45, N 8. P. 1375-1397.

21. Ling W. Dietary phytosterols: a review of metabolism, benefits and side effects // Life Sci. 1995. Vol. 57. P. 195-206.

22. Lindsey K. Importance of plant sterols in pattern formation and hormone signaling // Trends Plant Sci. 2003. Vol. 8. P. 521-525.

23. Piironen V., Toivo J., Puupponen-Pimia R. et al. Plant sterols in vegetables, fruits and berries // J. Sci. Food Agric. 2003. Vol. 83. P. 330-337.

24. Korade Z., Kenworthy A.K. Lipid rafts, cholesterol, and the brain // Neuropharmacology. 2008. Vol. 55, N 8. P. 1265-1273.

25. Pike L.J. The challenge of lipid rafts // J. Lipid Res. 2009. Vol. 50, suppl. P. 323-328.

26. Adams J.S., Hollis B. Vitamin D: synthesis, metabolism, and clinical measurement // Disorders of Bone and Mineral Metabolism / eds F.L. Coe, M.J. Favus. Philadelphia : Lippincott Williams and Wilkins, 2002. P. 159.

27. Lippincott W., Wilkins W., Harvey F. et al. Biochemistry. 3rd ed. Baltimore : Lippincott Williams and Wilkins, 2005. P. 235-238.

28. Dietschy J.M., Turley S.D. Cholesterol metabolism in the central nervous system during early development and in the mature animal // J. Lipid Res. 2004. Vol. 45. P. 1375-1397.

29. Russell D.W. The enzymes, regulation, and genetics of bile acid synthesis // Annu. Rev. Biochem. 2003. Vol. 72. P. 137-174.

30. Kowalewska-Kantecka B. Breastfeeding - the gold standard of infant nutrition // Gastroenterol. Hepatol. Child Feed. 2007. Vol. 9. P. 65-68.

31. Hamosh M. Fat needs for term and preterm infants // Nutrition during Infancy / eds R.C. Tsang, B.L. Nichols. Philadelphia : Hanley and Belfus,. 1988. P. 133-159.

32. Emmett P.M., Rogers I.S. Properties of human milk and their relationship with maternal nutrition // Early Hum. Dev. 1997. Vol. 49, suppl. P. 7-28.

33. Kallio M.J.T., Siimes M.A., Perheentupa J. et al. Cholesterol and its precursors in human milk during prolonged exclusive breast­feeding // Am. J. Clin. Nutr. 1989. Vol. 50. P. 782-785.

34. Scopesi F., Zunin P., Mazzella M. et al. 7-ketocholesterol in human and adapted milk formulas // Clin. Nutr. 2002. Vol. 21. P. 379­384.

35. Kamelska A.M., Pietrzak-Fiecko R., Bryl K. Variation of the cholesterol content in breast milk during 10 days collection at early stages of lactation // Acta Biochim. Pol. 2012. Vol. 59, N 2. P. 243-247.

36. Ramalho H.M., Casal S., Pinto-Oliveira M.B. Total cholesterol and desmosterol contents in raw, UHT, infant formula powder and human milks determined by a new fast micro-HPLC method // Food Anal. Methods. 2011. Vol. 4. P. 424-30.

37. Clark R.M., Ferris A.M., Fey M.B. et al. Changes in the lipids of human milk from 2 to 16 weeks postpartum // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 1982. Vol. 3. P. 311-315.

38. Alvarez-Sala A., Garcia-Llatas G., Barbera R. et al. Determination of cholesterol in human milk: an alternative to chromatographic methods // Nutr. Hosp. 2015. Vol. 32, N 4. P. 1535-1540.

39. Reiser R., Sidelman Z. Control of serum cholesterol homeostasis by cholesterol in the milk of the suckling rat // J. Nutr. 1972. Vol. 102. P. 1009-1016.

40. Fomon S.J., Bartels D.J. Concentrations of cholesterol in serum of infants in relation to diet // J. Dis. Child. 1960. Vol. 99. P. 27-30.

41. Darmady J.M., Fosbrooke A.S., Lloyd J.K. Prospective study of serum cholesterol levels during first year of life // BMJ. 1972. Vol. 2. P. 685-688.

42. Ginsburg E.E., Zetterstrom R. Serum cholesterol concentrations in early infancy // Acta Paediatr. Scand. 1980. Vol. 69. P. 581-585.

43. Owen C.G., Whincup P.H., Kaye S.J. et al. Does initial breastfeeding lead to lower blood cholesterol in adult life? A quantitative review of the evidence // Am. J. Clin. Nutr. 2008. Vol. 88. P. 305-314.

44. Peng S.K., Ho K.J., Mikkelson B. et al. Studies on cholesterol metabolism in rats by application of D2O and mass spectrometry // Atherosclerosis. 1973. Vol. 18. P. 197-213.

45. Ness G.C., Keller R.K., Pendleton L.C. Feedback regulation of hepatic 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase activity by dietary cholesterol is not due to altered MRNA levels // J. Biol. Chem. 1991. Vol. 266. P. 14 854-14 857.

46. Wong W.W., Hachey D.L., Feste A. et al. Measurement of in vivo cholesterol synthesis from 2H20: a rapid procedure for the isolation, combustion, and isotopic assay of erythrocyte cholesterol // J. Lipid Res. 1991. Vol. 32. P. 1049-1056.

47. Koletzko B., Agostoni C., Bergmann R. et al. Physiological aspects of human milk lipids and implications for infant feeding: a workshop report // Acta Paediatr. 2011. Vol. 100. P. 1405-1415.

48. Harit D., Faridi M.M.A., Aggarwal A. et al. Lipid profile of term infants on exclusive breastfeeding and mixed feeding: a comparative study // Eur. J. Clin. Nutr. 2008. Vol. 62. P. 203-209.

49. Owen C.G., Whincup P.H., Kaye S.J. et al. Does initial breastfeeding lead to lower blood cholesterol in adult life? A quantitative review of the evidence // Am. J. Clin. Nutr. 2008. Vol. 88. P. 305­314.

50. Wijnands K.P., Obermann-Borst S.A., Steegers-Theunissen R.P. Early life lipid profile and metabolic programming in very young children // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2015. Vol. 25, N 6. P. 608­614.

51. Adaikalakoteswari A., Finer S., Voyias P.D. et al. Vitamin B12 insufficiency induces cholesterol biosynthesis by limiting s-adenosylmethionine and modulating the methylation of SREBF1 and LDLR genes // Clin. Epigenetics. 2015. Vol. 7. P. 14.

52. Pfeiffer L., Wahl S., Pilling L.C. et al. DNA methylation of lipid-related genes affects blood lipid levels // Circ. Cardiovasc. Genet. 2015. Vol. 8. P. 334-342.

53. Decsi T., Kelemen B., Minda H. et al. Effect of type of early infant feeding on fatty acid composition of plasma lipid classes in full-term infants during the second 6 months of life // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2000. Vol. 30. P. 547-551.

54. Friedman G., Goldberg S.J. Concurrent and subsequent serum cholesterol of breast- and formula-fed infants // Am. J. Clin. Nutr. 1975. Vol. 28. P. 42-45.

55. Kallio M.J., Salmenpera L., Siimes M.A. et al. Exclusive breast­feeding and weaning: effect on serum cholesterol and lipoprotein concentrations in infants during the first year of life // Pediatrics. 1992. Vol. 89. P. 663-666.

56. Woodruff C., Coniglio J.G. Studies on lipids in infancy: maternal-infant differences and the effects of human and cow's milk feeding // J. Dis. Child. 1959. Vol. 98. P. 658-659.

57. Thorsdottir I., Gunnarsdottir I., Palsson G.I. Birth weight, growth and feeding in infancy: relation to serum lipid concentration in 12-month-old infants // Eur. J. Clin. Nutr. 2003. Vol. 57. P. 1479-485.

58. Agostini C., Riva E. Dietary fatty acids and cholesterol in the first 2 years of life // Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids. 1998. Vol. 58. P. 33-37.

59. Owen C.G., Whincup P.H., Odoki K. et al. Infant feeding and blood cholesterol: a study in adolescents and a systematic review // Pediatrics. 2002. Vol. 110. P. 597-608.

60. Harit D., Faridi M.M., Aggarwal A. et al. Lipid profile of term infants on exclusive breastfeeding and mixed feeding: a comparative study // Eur. J. Clin. Nutr. 2008. Vol. 62. P. 203-209.

61. Huisman M., van Beusekom C.M., Lanting C.I. et al. Triglycerides, fatty acids, sterols, mono- and disaccharides and sugar alcohols in human milk and current types of infant formula milk // Eur. J. Clin. Nutr. 1996. Vol. 50. P. 255-260.

62. Grundy S.M. Absorption and metabolism of dietary cholesterol // Annu. Rev. Nutr. 1983. Vol. 3. P. 71-96.

63. Subbiah M.T. Dietary plant sterols: current status in human and animal sterol metabolism // Am. J. Clin. Nutr. 1973. Vol. 26. P. 219-225.

64. Heinemann T., Axtmann G., von Bergmann K. Comparison of intestinal absorption of cholesterol with different plant sterols in man // Eur. J. Clin. Invest. 1993. Vol. 23. P. 827-831.

65. Lutjohann D., Bjorkhem I., Beil U.F. et al. Sterol absorption and sterol balance in phytosterolemia evaluated by deuterium-labeled sterols: effect of sitostanol treatment // J. Lipid Res. 1995. Vol. 36. P. 1763-1773.

66. Miettinen T.A., Tilvis R.S., Kesaniemi Y.A. Serum plant sterols and cholesterol precursors reflect cholesterol absorption and synthesis in volunteers of a randomly selected male population // Am. J. Epidemiol. 1990. Vol. 131. P. 20-31.

67. Borgstrom B. Quantitative aspects of the intestinal absorption and metabolism of cholesterol and beta-sitosterol in the rat // J. Lipid Res. 1968. Vol. 9, N 4. P. 473-481.

68. Gould R.G., Jones R.J., LeRoy G.V. et al. Absorbability of beta-sitosterol in humans // Metabolism. 1969. Vol. 18, N 8. P. 652-662.

69. Hernandez H.H., Chaikoff I.L., Dauben W.G. et al. The absorption of C14-labeled epicholesterol in the rat // J. Biol. Chem. 1954. Vol. 206, N 2. P. 757-765.

70. Kuksis A., Huang T.C. Lymphatic absorption of cholesterol in the dog following corn oil and butterfat feeding // Can. J. Biochem. Physiol. 1962. Vol. 40, N 11. P. 1493-1504.

71. Brown J.M., Yu L. Protein mediators of sterol transport across intestinal brush border membrane // Subcell. Biochem. 2010. Vol. 51. P. 337-380.

72. Altmann S.W., Davis H.R Jr., Zhu L.J. et al. Niemann-Pick C1 Like 1 protein is critical for intestinal cholesterol absorption // Science. 2004. Vol. 303. P. 1201-1204.

73. Davis H.R Jr., Zhu L.J., Hoos L.M. et al. Niemann-Pick C1 Like 1 (NPC1L1) is the intestinal phytosterol and cholesterol transporter and a key modulator of whole-body cholesterol homeostasis // J. Biol. Chem. 2004. Vol. 279. P. 3586-3592.

74. Brown J.M., Rudel L.L., Yu L. NPC1L1 (Niemann-Pick C1-like 1) mediates sterol-specific unidirectional transport of non-esterified cholesterol in McArdle-RH7777 hepatoma cells // Biochem J. 2007. Vol. 406, N 2. P. 273-283.

75. Yamanashi Y., Takada T., Suzuki H. Niemann-Pick C1-like 1 overexpression facilitates ezetimibe-sensitive cholesterol and beta-sitosterol uptake in CaCo-2 cells // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007. Vol. 320, N 2. P. 559-564.

76. Petersen N.H., Faegeman N.J., Yu L. et al. Kinetic imaging of NPC1L1 and sterol trafficking between plasma membrane and recycling endosomes in hepatoma cells // J. Lipid Res. 2008. Vol. 49, N 9. P. 2023-2037.

77. Ge L., Wang J., Qi W. et al. The cholesterol absorption inhibitor ezetimibe acts by blocking the sterol-induced internalization of NPC1L1 // Cell Metab. 2008. Vol. 7, N 6. P. 508-519.

78. Wang H.H., Patel S.B., Carey M.C. et al. Quantifying anomalous intestinal sterol uptake, lymphatic transport, and biliary secretion in Abcg8(-/-) mice // Hepatology. 2007. Vol. 45, N 4. P. 998-1006.

79. Yu L., Li-Hawkins J., Hammer R.E. et al. Overexpression of ABCG5 and ABCG8 promotes biliary cholesterol secretion and reduces fractional absorption of dietary cholesterol // J. Clin. Invest. 2002. Vol. 110, N 5. P. 671-680.

80. Колчанов Н.А., Воевода М.И., Кузнецова Т.Н. и др. Генные сети липидного метаболизма // Бюл. СО РАМН. 2006. № 2 (120). С. 29-42.

81. Krohn K., Demmelmair H., Koletzko B. Macronutrient requirements for growth: fats and fatty acids // Nutrition in Pediatrics: Basic Science, Clinical, Applications / eds C. Duggan, J.B. Watkins, W.A. Walker. Toronto : BC Decker, 2008. P. 341-354.

82. Delplanque B., Gibson R., Koletzko B. et al. Lipid quality in infant nutrition: Current knowledge and future opportunities // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2015. Vol. 61, N 1. P. 8-17.

83. Wong W.W., Hachey D.L., Insull W. et al. Effect of dietary cholesterol on cholesterol synthesis in breast-fed and formula-fed infants // J. Lipid Res. 1993. Vol. 34. P. 1403-1411.

84. Makrides M., Gibson R.A. The role of fats in the lifecycle stages: pregnancy and the first year of life // Med. J. Aust. 2002. Vol. 176, suppl. P. 111-112.

85. Demmers T.A., Jones P.J., Wang Y. et al. Effects of early cholesterol intake on cholesterol biosynthesis and plasma lipids among infants until 18 months of age // Pediatrics 2005. Vol. 115. P. 1594-1601.

86. Owen C.G. Whincup P.H., Odoki K. et al. Infant feeding and blood cholesterol: a study in adolescents and a systematic review // Pediatrics. 2002. Vol. 110, N 3. P. 597-608.

87. Owen C.G., Whincup P.H., Kaye S.J. et al. Does initial breastfeeding lead to lower blood cholesterol in adult life? A quantitative review of the evidence // Am. J. Clin. Nutr. 2008. Vol. 88. P. 305-314.

88. Rich-Edwards J.W., Stampfer M.J., Manson J.E. et al. Breastfeeding during infancy and the risk of cardiovascular disease in adulthood // Epidemiology. 2004. Vol. 15. P. 550-556.

89. Whitfield P.D., Clayton P.T., Muller D.P. Effect of intravenous lipid emulsions on hepatic cholesterol metabolism // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2000. Vol. 30. P. 538-546.

90. Carter B.A., Taylor O.A., Prendergast D.R. et al. Stigmasterol, a soy lipid-derived phytosterol, is an antagonist of the bile acid nuclear receptor FXR // Pediatr. Res. 2007. Vol. 62. P. 301-306.

91. Kiani A., Nielsen M.O. Metabolic programming: origin of non-communicable diseases in early life nutrition // Int. J. Endocrinol. Metab. 2011. Vol. 9, N 3. P. 409-415.

92. Prentice P., Koulman A., Matthews L. et al. Lipidomic analyses, breast- and formula-feeding, and growth in infants // J. Pediatr. 2015. Vol. 166, N 2. P. 276-281.

93. Nguyen T. The Cholesterol-lowering action of plant stanol esters // J. Nutr. 1999. Vol. 129. P. 2109-2112.

94. Ikonen E. Cellular cholesterol trafficking and compartmentalization // Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2008. N 9. P. 125-138.

95. Ikonen E. Mechanisms for cellular cholesterol transport: Defects and human disease // Physiol Rev. 2006. Vol. 86. P. 1237-1261.