Роль алиментарных факторов и ожирения у беременных женщин в развитии акушерской и перинатальной патологии

РезюмеВ обзоре приведены данные литературы о влиянии питания женщины на течение беременности и развитие плода. Организм матери в период беременности является единственным источником нутриентов для развивающегося плода. Питание женщины до и во время беременности не только влияет на ее здоровье и развитие плода, но также может иметь последствия в отношении риска развития неинфекционных заболеваний или ожирения среди их детей на протяжении всей жизни. Представлены данные о влиянии нерационального питания женщины в прегравидарном периоде на течение беременности и состояние здоровья будущего ребенка. Особенно это актуально для беременных с ожирением, поскольку у них метаболические нарушения усугубляются при нерациональном питании. Показано, что недостаток или избыток пищевых веществ при ожирении у матери способствует формированию осложнений гестации и программирует развитие метаболических нарушений у детей.

Ключевые слова:питание, ожирение, беременность, программирование метаболизма, акушерские осложнения, перинатальная патология

Вопр. питания. 2017. Т. 86. № 4. С. 6-21. doi: 10.24411/0042-8833-2017-00055.

Питание - один из важнейших факторов, определяю­щих здоровье населения. Сбалансированное пита­ние обеспечивает нормальный рост и развитие детей, способствует профилактике заболеваний, продлению жизни и повышению работоспособности людей, создает условия для их адекватной адаптации к окружающей среде [1].

Значение полноценного питания беременной для бла­гоприятного течения беременности, родов, развития плода и новорожденного доказано многочисленными клиническими исследованиями [2]. Организм матери является средой для развивающегося плода и оказы­вает первостепенное влияние на становление всех его жизненно важных функций. Обеспеченность организма женщины всеми необходимыми нутриентами, витами­нами и минеральными веществами - бесспорный фак­тор, способствующий наступлению желанной беремен­ности, ее физиологическому течению и нормальному развитию плода [3-7].

В настоящее время накоплено достаточно научного материала, достоверно подтверждающего, что на­ибольшую роль в обеспечении возможности жизни и развития, защиты от врожденных аномалий, сниже­ния риска неполноценного развития и последующего нездоровья ребенка имеет правильное питание жен­щины в период беременности, а также при подготовке к ней [5-11]. Связь внутриутробного питания плода с исходным состоянием питания матери до зачатия носит исключительно тесный характер при очень не­простых взаимоотношениях. Так, если раньше была широко распространена точка зрения о естественном "паразитизме" плода, его способности только брать все необходимые нутриенты от матери, независимо от ее характера питания, то сегодня накоплено много фактов, позволяющих ограничить роль простого паразитизма. В условиях неблагоприятной пищевой ситуации ор­ганизм женщины способен включать мощные ме­ханизмы самосохранения. Очевидно, что с позиций биологической целесообразности приоритет выжива­ния матери является рациональным элементом эво­люции. Однако все сказанное только подтверждает исключительную значимость сбалансированного и рационального питания женщины именно в период преконцепции [12].

Последние открытия генетики четко показали, что на экспрессию генов могут оказывать влияние пище­вые вещества. Нутриентрегулируемые гены способны программировать качество предстоящей жизни [10].

Исследования последних 20 лет, связанные с про­блемами пищевой коррекции недостаточного или не­сбалансированного питания в период преконцепции, показывают, что сила ее влияния значительно выше генетических факторов и даже активных химико-фар­мацевтических воздействий [12]. В этом заключается сущность процесса эпигенетического метаболического программирования, когда под воздействием алимен­тарных факторов изменяется функция отдельных генов, приводя к изменениям метаболизма и способствуя передаче запрограммированного ожирения из поколе­ния в поколение. Так, например, при множественном дефиците макро- и микронутриентов, плацентарной недостаточности и гипоксии адипоциты плода претер­певают процесс эпигенетического программирования в виде усиления адипогенеза путем повышенной экс­прессии рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPARγ), в том числе в неадипогенных клетках, что способствует их трансформации в зрелые адипоциты [13]. Повышенный синтез жирных кислот, усиленную пролиферацию и дифференцировку преадипоцитов удалось обнаружить сразу после рождения детей с синдромом задержки роста плода (СЗРП) [14]. При этом недостаточное питание матери приводит к адаптации метаболизма плода к бедной нутриционной внутриматочной среде и формированию "экономного" фенотипа с целью сохранения энергии и выживания в послеродовом периоде. Это подтверждает гипотезу о том, что истоки развития хронических неинфекцион­ных заболеваний в зрелом возрасте следует искать во внутриутробном периоде [15].

Серьезной проблемой всех развитых стран является ожирение у женщин фертильного возраста. Ожирение в период беременности увеличивает риск невынаши­вания, преэклампсии (ПЭ), эклампсии и гестационного сахарного диабета [16, 17]. Эти осложнения увеличи­вают, в свою очередь, риск неблагоприятного програм­мирования метаболизма плода с развитием избыточной жировой ткани и снижением чувствительности к инсу­лину [18]. Ожирение и избыточное питание беременной женщины увеличивают уровни глюкозы и инсулина у плода, далее увеличиваются синтез лептина и его секреция адипоцитами плода, что, в свою очередь, еще больше повышает уровни глюкозы, инсулина, лептина и модулирует метаболический ответ нейронов гипотала­муса с развитием макросомии плода и новорожденного и программирует рост индекса массы тела (ИМТ) у по­томства [19, 20]. Дополнительный вклад в программирование метаболизма плода и новорожденного привносят нарушение липидного обмена и другие метаболические нарушения, присущие ожирению.

Стремительный рост метаболических заболеваний во всем мире привел ученых к попытке объяснить патоге­нетические механизмы, лежащие в основе способности материнского ожирения и переедания во время бере­менности программировать повышенный риск развития ожирения у потомства. На сегодняшний день известно, что состав кишечной микробиоты (КМ) в значитель­ной степени обусловливает здоровье человека: мик­робные сообщества во многом определяют иммунный ответ и влияют на устойчивость к патогенам, участвуют в обмене практически всех макро- и микронутриентов [21-23]. В свою очередь состояние здоровья макроорга­низма, его питание и окружающая среда также влияют на состав микрофлоры кишечника.

Механизмы фетального программирования, помимо метаболических нарушений, включают формирование микробиома в первые 1000 дней жизни, в том числе и во внутриутробном периоде [24]. Многочисленные исследо­вания показали, что процесс формирования КМ ребенка в антенатальном периоде и в первый год жизни играет ключевую роль в программировании его метаболичес­кого здоровья [20, 25, 26].

Получены данные, подтверждающие, что КМ не только участвует в метаболизме всех без исключения макро-и микронутриентов, но и регулирует его. Так, в экспе­риментальном исследовании показано, что на фоне из­менения состава микрофлоры кишечника беременных крыс с помощью пробиотиков снижение степени ожире­ния коррелирует с уменьшением потребления энергии, гестационной прибавки массы тела и предотвращает развитие ожирения у потомства [27].

В литературе приводится достаточно большое коли­чество данных, подтверждающих роль КМ в эпигенети­ческих механизмах метаболического программирования при ожирении у беременных. Доказано влияние бакте­рий на метагеном человека через регуляцию экспрессии генов, что позволило сформировать представление о программирующем влиянии кишечной микробиоты на метаболизм человека [28, 29].

Наиболее хорошо изученными к настоящему времени механизмами эпигенетического программирования яв­ляются метилирование ДНК, действие микроРНК (мРНК) и модификация гистона. Ряд макро- и микронутриентов могут изменять траекторию метаболизма, влияя на про­цессы программирования. К ним относятся фолиевая кислота, цинк, холин, витамины В6 и В12. Эти микронутриенты напрямую связаны с процессами метилирования ДНК и изменением функции гена [30].

Метаболиты кишечной микрофлоры путем моди­фикации гистонов и метилирования ДНК влияют на состояние хроматина и, следовательно, на реализа­цию генетической информации и здоровье человека. Полезные и негативные последствия этих взаимо­действий для эпигенома и последующего состояния здоровья организма человека продемонстрированы в исследованиях in vitro, а также активно изучаются воз­можности применения полученных знаний для перевода in vivo для профилактики хронических неинфекционных заболеваний и поддержания здоровья [29].

Ожирение и другие заболевания, связанные с пи­танием, могут модулироваться мРНК, поступающими в организм. Микроорганизмы, входящие в состав микробиоты органов и тканей человека, могут воздейство­вать на экспрессию генов посредством своих мРНК. Поскольку микрофлора во многом формируется за счет питания, алиментарные факторы можно рассматривать в качестве пускового механизма эпигенетического про­граммирования. мРНК играют ключевую роль в диффе­ренциации стволовых клеток в адипоциты [31].

Многочисленные данные о влиянии микробиоты на уровне гормонального ответа позволили сформиро­вать представление о том, что кишечная микробиота является, по сути, "виртуальным эндокринным органом" [32]. Вырабатываемые кишечной микрофло­рой биологически активные вещества, обладающие свойствами нейромедиаторов, оказывают влияние да­леко за пределы желудочно-кишечного тракта [33]. Так, Lactobacillus rhamnosus PL60 вырабатывают конъюгированную форму линолевой кислоты, способствующую предотвращению ожирения. Метаболизм пребиотика инулина влияет на выработку таких гормонов и гормоноподобных веществ, как глюкагоноподобный пептид-1, пептид YY, грелин и лептин. В эксперименте варьиро­вание состава микробиоты приводило к изменению в плазме крови концентрации триптофана - предшест­венника серотонина, ключевого нейромедиатора веге­тативной и центральной нервной системы. Посредством неизвестных пока механизмов микробиота кишечника осуществляет контроль над гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системой [32].

Имеются данные, показывающие, что состав микробиоты определяет экспрессию генов, ответственных за регуляцию аппетита гипоталамусом, экспрессию генов сигнальных молекул в тонкой кишке, влияющих на ме­таболизм, а также генов, задействованных в липогенезе и метаболизме глюкозы, регуляции обмена адипоцитов и накоплении жировой ткани [28, 35, 36]. В результате была сформулирована современная научная гипотеза о том, что микробиоценоз управляет практически всеми процессами поддержания гомеостаза в нашем орга­низме [37].

Существует мнение, что наличие у беременной из­быточной массы тела и ожирения влияет на состав КМ и является фактором риска развития дефекта нервной трубки. Анализ пищевых рационов и биохимических показателей крови беременных с избыточной массой тела и ожирением выявляет тенденцию к сниженному потреблению пищевых волокон и повышенному по­треблению животного белка на фоне увеличения уровня триглицеридов (ТГ), общего холестерина и сниже­ния уровня фолиевой кислоты и железа в крови [38]. В литературе имеются сведения о положительной кор­реляции уровня бифидобактерий (ББ) с повышениемконцентрации фолиевой кислоты в плазме крови, это дает основания полагать, что именно ББ синтезируют и секретируют фолиевую кислоту. Возможно, уменьшение концентрации фолиевой кислоты в плазме крови жен­щин, страдающих ожирением, связано со снижением содержания бифидобактерий в КМ [39, 40].

В исследовании 2016 г. выявлена прямая корреляция между ИМТ матери и количеством ББ и стафилококков у новорожденного. Показано, что избыточная масса тела и ожирение матери влияют на композиционную структуру КМ у новорожденных в результате верти­кальной передачи микробиоты и/или их метаболитов во время беременности, родов и грудного вскармли­вания. Продемонстрированы данные об ассоциации между индуцированным материнским ожирением, дисбактериозом кишечника и риском избыточной массы тела ребенка. Кроме того, получены новые сведения о половом дисморфизме, свидетельствующие о боль­шей подверженности риску ожирения новорожденных мальчиков [25].

Тот факт, что состав КМ имеет свойство меняться в зависимости от характера питания, дает возмож­ность разрабатывать профилактические мероприятия, направленные на оздоровление кишечной микрофлоры, т.е. способствующие уменьшению риска заболеваний.

Бурный рост тканей, формирование систем плода тре­бует постоянного обеспечения его полным набором за­менимых и незаменимых аминокислот. Аминокислоты, являясь структурным компонентом белков и гормонов, осуществляют сигнальные функции, регулируют экс­прессию генов, фосфорилирование белков. Метаболиты аминокислот (к примеру, оксид азота, глутатион, таурин, тиреоидные гормоны, серотонин) в физиологических концентрациях участвуют в гомеостазе в организме, а такие аминокислоты, как гистидин, метионин, гли­цин, серин, - в синтезе дезоксирибонуклеиновой кис­лоты (ДНК), росте и развитии на клеточном уровне. Эти нутриенты регулируют образование S-аденозилме-тионина - основного донора метильных групп для ДНК и ДНК-метилтрансфераз. В фетальный период синтез белков зависит от правильного соотношения в пита­нии матери незаменимых и заменимых аминокислот. В период гестации аргинин увеличивает плацентар­ную васкуляризацию, эмбриональный, фетальный, нео-и постнатальный рост плода, ускоряет синтез бел­ков, позитивно влияет на снижение в плазме крови уровней глюкозы, гомоцистеина, асимметричного диметиларгинина, что в совокупности снижает риск раз­вития метаболического синдрома в постнатальном периоде. Доказан положительный эффект аргинина на синтез оксида азота, который, в свою очередь, улучшает кровоснабжение во время беременности. В эксперименте на овцах с ожирением показано, что введение в их рацион аргинина резко уменьшало со­держание липидов и концентрацию циркулирующего лептина, а в III триместре беременности увеличивало количество фетальной бурой жировой ткани. Ново­рожденные овцы были более выносливы к холоду, у них наблюдалась более активная терморегуляция. Эти наблюдения дают основания для разработки возмож­ного увеличения объема бурой жировой ткани у людей, количество которой резко снижается при ожирении. В то же время избыточное потребление аргинина приводит к изменению соотношения аминокислот в организме, что требует дальнейшего изучения, так как существует вероятность развития неконтролируемых последствий в метаболическом статусе. Глицин также играет важную роль в фетальном программировании. Концентрация глицина снижена при ожирении, в то время как в экспе­рименте на животных показано, что введение этой ами­нокислоты в пищу снижает массу белой жировой ткани, предупреждает развитие гипертензии после рождения и снижает развитие провоспалительных реакций [41].

Своевременное обеспечение организма женщины полноценным белком возможно только при условии включения в ее меню продуктов, содержащих белок, и прежде всего животного происхождения. Одной из причин перинатальной заболеваемости и смертности плода является недостаток белка в рационе питания матери [42, 43]. Опубликованы результаты большого числа наблюдений, свидетельствующих о том, что де­фицит энергии и белка в рационе беременной ведет к задержке роста плода и развитию внутриутробной гипотрофии. Однако необходимо учитывать, что недо­статочное снабжение белком плода может возникать только при выраженном дефиците белка в рационе ма­тери. Если же в питании матери имеется лишь неболь­шой недостаток белка, то плод получает достаточное количество этого макронутриента за счет расходования собственных белковых резервов матери [44].

Дефицит белка во внутриутробном периоде слу­жит причиной нарушения метилирования промоторов генов глюкокортикоидных, ангиотензиновых рецепто­ров, PPARγ. Исследование, проведенное на мышах с СЗРП [45], продемонстрировало, что дисрегулиро-вание метилирования цитозина в 1400 локусах у этих особей сопряжено с нарушениями васкуляризации и пролиферации островковых клеток, изменением сек­реции инсулина и апоптозом этих клеток, что служит патофизиологической основой развития метаболичес­ких нарушений, программирует дальнейшее развитие и прогрессирование метаболических заболеваний, таких как сахарный диабет, сердечно-сосудистые за­болевания. По результатам исследования K.D. Sinclair и соавт., у овец, перенесших во внутриутробном разви­тии недостаточность витаминов группы В и метионина, чаще развивались ожирение и артериальная гипертен-зия, но этот факт больше был характерен для мужских особей. В различных экспериментах на животных пока­зано влияние пищевого дефицита - в большей степени белковой недостаточности - в гестационном периоде на развитие артериальной гипертензии, гиперхолестерине-мии, дисфункции сосудов, ожирения, сахарного диабета 2 типа в дальнейшем [41].

В построении тканей плода активное участие при­нимают липиды. В организме они представляют собоймощные источники энергии, участвуют в передаче нерв­ных импульсов, являются компонентом клеточных мем­бран; необходимы для синтеза гормонов, ферментов, витаминов и других биологически активных веществ. Недостаточное поступление эссенциальных жирных кислот приводит к нарушению роста и миелинизации проводящих путей головного мозга, функций сетчатки со снижением остроты зрения, электрогенеза в мышце сердца с риском аритмий. Поэтому необходимо доста­точное поступление жиров, содержащих разнообразный набор насыщенных, мононасыщенных и полиненасы­щенных жирных кислот (ПНЖК) [46].

В последние годы накоплены многочисленные науч­ные данные о роли ПНЖК в профилактике акушерской и перинатальной патологии [47]. Являясь основными структурными и функциональными компонентами кле­точных мембран, ПНЖК обеспечивают микровязкость и проницаемость мембран. Длинноцепочечные незаме­нимые ПНЖК -6 и ω-3) обеспечивают цитопротекторный эффект, необходимы для оптимального развития и функционирования органа зрения и нервной системы. Кроме того, ω-3 ПНЖК обеспечивают защиту от дейст­вия тератогенных веществ, способствуют торможению апоптоза, росту и дифференцировке клеток, обладают противовоспалительным и антиоксидантным действием [6, 48-51].

Исследования, посвященные изучению влияния ПНЖК на течение беременности, продемонстрировали эффек­тивность ω-3 жирных кислот в профилактике ПЭ [52, 53], привычного невынашивания, преждевременных родов [54-57], внутриутробной гипоксии, СЗРП [58], тромбофилических нарушений, плацентарной недостаточности [52, 59].

Известно, что в основе патогенеза ПЭ лежит теория генерализованного сосудистого спазма с развитием гипоксии тканей, нарушением баланса оксидантов и ан-тиоксидантов, что приводит к окислительному стрессу. Патогенетическими механизмами, объясняющими поло­жительное влияние ПНЖК на течение осложнений бе­ременности, в частности ПЭ, часто сопровождающейся плацентарной недостаточностью, гипоксией и СЗРП, яв­ляются повышение общей антиоксидантной активности сыворотки крови и ограничение процессов перекисного окисления липидов на фоне дополнительного приема ω-3 ПНЖК [6].

В эксперименте на животных продемонстрировано снижение риска макросомии на фоне приема ω-3 ПНЖК за счет ограничения гиперлипидемии и повышения антиоксидантного статуса [47]. В то же время высокое потребление ω-6 жирных кислот ассоциируется с не­благоприятным воздействием на регуляцию аппетита и энергетический метаболизм у потомства [60]. Кроме того, при достаточном потреблении беременными ω-3 и ω-6 ПНЖК снижается риск возникновения ожирения у детей [59].

В настоящее время большинство ученых приходит к мнению о том, что в основе патогенеза ПЭ лежит дис­функция эндотелия - генерализованный эндотелиоз, являющаяся результатом нарушения липидного обмена при ожирении. Известно, что у беременных с ожирением уровни ТГ, инсулина, лептина и глюкозы в крови выше, чем у беременных с нормальной массой тела. Избыточ­ное поступление с пищей жиров у женщин с ожирением вызывает повышение уровней ТГ, липопротеинов низкой и очень низкой плотности, приводит к усилению отложе­ния свободных жирных кислот в клетках. Сосудистые эндотелиальные повреждения в области спиральных артерий называют острым атерозом из-за присутствия нагруженных липидами макрофагов - "пенистых" кле­ток [61]. Эти изменения характерны для беременных с ожирением, являющимся благоприятным фоном для развития ПЭ [62]. Коррекция питания во II и в III триместрах приводит к снижению частоты ПЭ, анемии беременных, гестационной прибавки массы тела, преждевременных родов, аномалий родовой деятельности, кровотечений в послеродовом и раннем послеродовом периодах, час­тоты рождения детей с массой тела более 4000 г [63].

В последние годы получены экспериментальные данные, показывающие, что высокожировой рацион в период беременности программирует у плода про­лиферацию гипоталамических пептид-продуцирую-щих (галанин, энкефалин и др.) нейронов, которые увеличивают риск развития избыточной массы тела и ожирения [64]. Избыточное потребление насыщенных жиров во время беременности изменяет экспрессию генов гипоталамуса, ответственных за синтез орексигенных гормонов и их рецепторов (NPY, POMP и др.), регулирующих аппетит и энергетический обмен у по­томства [65]. По другим данным, избыточное питание во время беременности нарушает экспрессию генов, ответственных за продукцию рецепторов лептина, что приводит к лептинрезистентности у потомства [66].

Показано, что изменение экспрессии некоторых генов, регулирующих липидный и воспалительный ста­тус, может изменяться под воздействием жирнокислотного состава пищи [20]. В эксперименте на мышах продемонстрировано, что переедание жирной пищи ассоциировано с модификацией гистонов гена Рск1, что приводит к стимуляции процессов глюконеогенеза и увеличению концентрации глюкозы. На грызунах пока­зано, что высокожировой рацион уменьшает количество митохондриальной ДНК в печени и почках, снижает экс­прессию митохондриальных генов в аорте. Уменьшение митохондриальной ДНК ассоциировано с развитием жировой болезни печени, снижением чувствительности к ацетилхолину, уменьшением аортальной эндотелий-зависимой вазодилатации, повышением жесткости ар­терий, уменьшением объема эндотелиальных клеток. Экспериментальные исследования на овцах продемон­стрировали негативное влияние ожирения на процессы плацентарного миогенеза и ангиогенеза, фетального развития скелетной мускулатуры, изменение печеноч­ного фосфорилирования аденозинмонофосфаткиназы, увеличения экспрессии гена лептина. Промотор гена лептина содержит CpG-островки, имеющие высокую степень метилирования в преадипоцитах, а деметилирование промотора этого гена ассоциировано с индук­цией экспрессии лептина в адипоцитах на этапе дифференцировки [67].

Избыток углеводов в пищевом рационе беременной, в первую очередь легкоусвояемых, значительно повы­шает частоту внутриутробной гибели плода, особенно у беременных с ожирением и нарушением толерант­ности к глюкозе. При недостаточном потреблении уг­леводов и более высокой скорости окисления глюкозы у беременных, особенно в поздние сроки беременности, снижается уровень глюкозы в крови. Это приводит к усилению катаболизма белков у плода и отрицательно сказывается на его развитии [11].

В то же время на развитие плода может влиять повышение среднесуточной энергоценности рациона питания беременной. В пищевом рационе беременных с ожирением и женщин, родивших крупных детей, отме­чено повышенное содержание жира и легкоусвояемых углеводов и пониженное содержание овощей и фруктов. Соотношение основных пищевых ингредиентов (белков, жиров и углеводов) в рационе было нарушено и состав­ляло 1:1,4:5,5, а у женщин, родивших детей со средней массой тела, - 1:1:3,7. Установлено также, что при родах крупным плодом в рационе беременных было снижено содержание минеральных веществ (в частности, фос­фора, кальция и меди) и витаминов В1, В2, РР и С. Таким образом, крупные дети рождаются у матерей, которые больше потребляют углеводов и жиров при одинаковом потреблении белка. Установлена прямая зависимость между массой тела плода и содержанием в рационе углеводов. В III триместре беременности у женщин, ро­дивших детей с большей массой тела и потреблявших больше углеводов и жиров, выявляется существенное повышение уровней глюкозы в крови, холестерина, липопротеинов низкой плотности. У этих женщин было увеличено содержание недоокисленных продуктов об­мена в крови (пирувата и лактата). Рождение крупного ребенка создает проблемы как для матери во время родов, так и для ребенка. Чаще развиваются родовая травма, асфиксия, выше риск постнатальной смерти. В дальнейшем у таких детей отмечаются отставание в развитии, неврологические осложнения, ожирение, артериальная гипертензия, ускоренный темп развития атеросклероза, онкологические проблемы и др. Отме­чено, что чем крупнее новорожденные, тем реже у них встречается гармоничное физическое развитие, в част­ности, росто-весовые показатели [11].

У женщин с избыточной массой тела и ожирением потребление на ранних сроках беременности пищи или напитков с высоким содержанием сахара может увели­чивать риск макросомии независимо от прочих факто­ров [68]. Кроме того, риск макросомии повышается при сочетании у беременной избыточной массы тела или ожирения с высококалорийным, но бедным микроэле­ментами рационом питания [69].

Существенно большее значение в период бере­менности и предшествующий ему период для фор­мирования отдельных органов и систем будущего ребенка имеет не только энергетическое обеспечение, но и прежде всего качественная характеристика пита­ния и своевременность поступления в организм бере­менных пищевых веществ. Значительные перерывы между приемами пищи (более 13 ч) могут приводить к изменениям в системе мать-плацента-плод и, как следствие, к преждевременным родам [46].

Как известно, большое значение для благоприят­ного течения и исхода беременности играют посту­пающие с пищей в организм женщины незаменимые микронутриенты, к которым относятся витамины, макро-и микроэлементы. Недостаточная обеспеченность ви­таминами снижает устойчивость к инфекционным забо­леваниям, является одной из причин недоношенности, гипотрофии, врожденных уродств, появления на свет ослабленных детей [2]. У матерей с недостаточным и неполноценным питанием лактация продолжается 3,5 мес, в то время как у женщин с оптимальным питанием - 6,8 мес. Среди наиболее распространен­ных дефицитных состояний для беременной женщины большое значение имеют недостаток фолиевой и ас­корбиновой кислот, железа и кальция. Исследования витаминного статуса беременных, проведенные в 2016 г. ФГБУН "ФИЦ питания и биотехнологии", показали, что большинство женщин (49-66%) испытывают дефицит витамина В2, D и β-каротина. Доля лиц со сниженным уровнем в сыворотке крови витамина В6, фолиевой кис­лоты, витаминов А и Е составила 6-8% [70, 71].

Серьезной проблемой при беременности является со­четание ожирения с множественным дефицитом микронутриентов, которое способствует трансгенерационной передаче хронических неинфекционных заболеваний, что может приводить к долгосрочным неблагоприятным последствиям для здоровья матери и ее потомства [72, 73].

Причины дефицита большинства микронутриентов во время беременности и причины ожирения по большей части сходны: бедный рацион питания и сниженное пот­ребление и/или абсорбция нескольких микронутриентов в сочетании с повышенной потребностью в них и сек­вестрацией жирорастворимых витаминов избыточной жировой тканью. Целый ряд исследований показал, чем выше ИМТ, тем серьезнее может быть риск множествен­ного дефицита микронутриентов [74, 75].

Фолиевая кислота особенно необходима как на ранних сроках беременности, так и после рождения ребенка. Де­фицит именно этого витамина приводит к грубым (часто несовместимым с жизнью) порокам развития нервной системы, а также самопроизвольным выкидышам, пре­ждевременному старению плаценты, невынашиванию. Недостаток фолиевой кислоты имеет и отдаленные пос­ледствия: нарушение обмена аминокислот, содержащих серу, приводит к накоплению в крови гомоцистеина -аминокислоты, оказывающей повреждающее действие на стенки кровеносных сосудов, что, в свою очередь, способствует невынашиванию беременности, развитию атеросклероза и ассоциированных с ним заболеваний, таких как инфаркт миокарда и мозговой ишемическийинсульт. Учитывая, что 90% фолиевой кислоты разру­шается при кулинарной обработке, а потребность в ней во время беременности возрастает в 2 раза, невоз­можно обеспечить достаточный уровень фолиевой кис­лоты только за счет питания [76, 77].

Недостаточная обеспеченность селеном приводит к снижению антиоксидантной защиты и неспецифичес­кой резистентности организма к воздействию патоген­ных факторов, а также участвует в регуляции обратной связи, регулирующей продукцию тиреотропного гор­мона (ТТГ). Доказано, что гиперпродукция ТТГ при недо­статочности селена становится причиной гиперплазии щитовидной железы, связанной со снижением транс­формации тироксина (Т4) в трийодтиронин (Т3) [78].

Дефицит цинка угнетает процессы выработки и дифференцировки Т-лимфоцитов, при этом отмечаются нарушения продукции цитокинов. Цинк - это микроэле­мент, который обеспечивает контроль экспрессии генов в процессе репликации и дифференцировки клеток. Поэтому ранние стадии эмбриогенеза и ранние фазы клеточного цикла наиболее чувствительны к дефициту цинка. По данным литературы, у 13-18% беременных с дефицитом цинка возникают пороки развития плода: гидроцефалия, микро- и анофтальмия, расщепление нёба, искривление позвоночника, образование грыж, пороки сердца и др. У беременных отмечена пря­мая корреляция между снижением концентрации цинка в сыворотке крови и частотой слабости родовой де­ятельности, атоническими кровотечениями, прежде­временными родами. Снижение уровня цинка также со­провождается угнетением активности металлопротеаз, обеспечивающих инактивацию вирусных и бактериаль­ных агентов, что приводит к нарушению фагоцитоза и в конечном результате к персистенции инфекции [79-81]. В экспериментальных работах также показано, что при значительном дефиците цинка в период внутри­утробного развития отмечаются задержка роста, умень­шение массы плода, а в дальнейшем возможно нару­шение полового созревания и репродуктивной функции [11, 82, 83]. Добавление беременной 20 мг цинка в день ассоциируется с меньшей частотой отслойки плаценты и более низкой перинатальной смертностью [11].

В последние годы большое значение стали прида­вать дефициту йода, который приводит к патологии гестационного периода, нарушению созревания плода и тиреоидной недостаточности у новорожденного. Не­достаток йода приводит к снижению синтеза и секреции основного гормона щитовидной железы Т4, что по при­нципу обратной связи стимулирует синтез и секрецию ТТГ гипофизом. При этом общеизвестна чрезвычайно большая роль тиреоидных гормонов в организме: они участвуют в белковом, жировом, углеводном, водно-электролитном обмене, в обмене некоторых витами­нов, взаимодействуют с гормонами других эндокринных желез. Особенно это важно в районах, относящихся к очагам йодной недостаточности. В условиях даже легкого йодного дефицита происходит формирование вторичной тиреоидной недостаточности, которая служит основной предпосылкой развития у ребенка разнооб­разных отклонений со стороны центральной нервной системы (неврологический кретинизм и субкретинизм) и собственно тиреоидной дезадаптации в периоде новорожденности (транзиторный неонатальный эндеми­ческий гипотиреоз, диффузный эндемический зоб). Уже не первое десятилетие эндокринологам мира известно, что в эндемичных регионах по сравнению с йодобеспеченными у беременных существенно повышена час­тота спонтанных выкидышей, мертворождений, а у их потомства не только регистрируется снижение интел­лектуального индекса, но и отмечается высокий риск врожденных пороков развития (сердца и др.), синдрома дыхательных расстройств, перинатальной и ранней мла­денческой смертности. Дети от матерей с эндемическим зобом чаще рождаются в асфиксии, с признаками внут­риутробной гипотрофии, со сниженными показателями по шкале Апгар, а грудное вскармливание получают по тяжести состояния с более поздних сроков. У них с первых дней жизни отмечаются проявления ослаблен­ного неспецифического иммунитета [11].

Хорошо известна огромная роль железа во время подготовки организма к беременности, во время бе­ременности и после родов. У всех беременных по­вышен риск развития железодефицитных состояний. За последние 10 лет распространенность анемий среди беременных значительно возросла и колеблется в пределах от 21 до 80%. Среди анемий беременных 75-90% составляют железодефицитные анемии (ЖДА). Изменение пищевых пристрастий у беременных при­водит к тому, что продукты, богатые железом (мясо, субпродукты), потребляются ими в недостаточном ко­личестве. Поэтому, чтобы достичь адекватного уровня поступления железа, необходимо дополнительное на­значение железа в составе витаминно-минеральных комплексов. Дефицит железа во время беременности приводит к тяжелым последствиям как для матери, так и для ребенка: повышается частота анемии, угрозы пре­ждевременных родов, невынашивания беременности, ПЭ, отставания в психомоторном развитии [77, 84].

Установлено, что низкое содержание железа в ор­ганизме ведет к ослаблению функции иммунной сис­темы: снижается насыщенность тканей гранулоцитами и макрофагами, угнетаются фагоцитоз, ответ лимфо­цитов на стимуляцию антигенами, снижается уровень антителообразования. Достаточное поступление же­леза в организм беременной является необходимым условием отложения его запасов в организме плода, что, в свою очередь, служит одним из основных фак­торов профилактики ЖДА у детей первого года жизни, широко распространенной среди российских детей. Это делает особенно важным обеспечение условий для формирования запасов железа у беременных и младенцев [85]. В связи с этим, по рекомендациям экспертов Всемирной организации здравоохранения, все беременные в профилактических целях на протяже­нии II и III триместров беременности и в первые 6 мес лактации должны получать препараты железа [86].

У беременных с ожирением ситуация осложняется тем, что в условиях хронического воспаления на­рушена абсорбция железа в кишечнике. Патогенез развития ЖДА при ожирении состоит в следующем. При материнском ожирении увеличивается продук­ция гепсидина и липокаина-2 [87]. Индукция уровня гепсидина при ожирении под действием лептина, костного морфогенетического белка и липополисахарида подтверждена в ряде экспериментов [88, 89]. Гепсидин - это 20-22- или 25-аминокислотный мелкий пептид, синтезируемый в печени гепатоцитами и оп­ределяемый в сыворотке крови и в моче. Кроме того, гепсидин синтезируется клетками сердца, спинного мозга, жировой ткани, макрофагами и моноцитами различной локализации. Он является отрицатель­ным регулятором абсорбции железа в кишечнике [90]. Уровень гепсидина повышается при воспалении и избыточном поступлении железа из пищи. Уро­вень гепсидина снижается при ЖДА и гипоксии. При ожирении происходит активация экспресии мРНК гепсидина в жировой ткани, в то время как в печени данные процессы не наблюдаются [91]. Считается, что жировая ткань может вносить значительный вклад в циркулирующий уровень гепсидина [92]. Одним из основных механизмов нарушения гомеостаза железа, в частности развития ЖДА, при ожирении может быть нарушение его абсорбции энтероцитами в тонкой кишке. С помощью использования радиоизотопных методов было показано снижение абсорбции железа из железосодержащих лекарственных препаратов с аскорбиновой кислотой или без нее у фертильных женщин и детей с ожирением по сравнению с ли­цами с нормальной массой тела или ее умеренным увеличением [93, 94]. Основной мишенью гепсидина является трансмембранный транспортер железа -ферропортин. Этот протеин осуществляет транспорт двухвалентного железа через мембрану энтероцитов двенадцатиперстной кишки, а также макрофагов, пог­лощающих поврежденные эритроциты и передающих содержащееся в них железо через мембрану клетки обратно в плазму. Ферропортин также осуществляет транспорт железа через мембрану эритроидных кле­ток костного мозга, после чего железо может связы­ваться с трансферрином плазмы [91]. Ферропортин является рецептором к гепсидину - его основному регулятору. Связывание гепсидина с ферропортином на клеточной мембране приводит к интернализации комплекса гепсидин-ферропортин с последующим лизосомальным разрушением обоих белков. Таким образом, гепсидин приводит к быстрому и глубокому сокращению концентрации железа в плазме крови вследствие снижения количества ферропортина на макрофагах, равно как и вследствие блокады поступ­ления железа из клеток кишечника. Это сокращает запасы железа, доступные для процессов эритропоэза [95]. Таким образом, у беременных с ожирением в условиях хронического воспаления запускается механизм секвестрации железа, преимущественно клетками макрофагальной системы и жировой ткани, снижается эффективность усвоения железа из пищи, поступление его в эритроидные клетки и синтез гема. В то же время железо обладает способностью индуцировать образование активных форм кисло­рода с формированием окислительного стресса [96], способствуя формированию эндотелиальной дис­функции - основного патогенетического механизма развития ПЭ.

Известно, что каждая 5-я беременная в III триместре имеет симптомы недостатка кальция. У беременных потребность в кальции достаточно высока и составляет 1300 мг/сут. Это связано с тем, что растущему плоду в большом количестве нужен кальций как для роста костной системы и зубов, так и для формирования всех тканей, включая нервную, мышечную систему, сердце. Кроме того, дефицит кальция повышает риск невына­шивания беременности, ПЭ, фетоплацентарной недо­статочности, а также приводит к остеопорозу [97-100]. Недостаток кальция у детей раннего возраста приводит к формированию рахита, кариеса.

Убедительные данные получены по частоте развития ПЭ и эклампсии у женщин с низким алиментарным потреблением кальция и магния. Дефицит этих макро­элементов в прегравидарном периоде влияет на час­тоту осложнений беременности, а в случае недостаточ­ного потребления кальция и магния в период гестации в разы повышаются частота и тяжесть ПЭ, в частности развивается эклампсия [101]. Доказано, что существу­ющий хронический дефицит кальция и магния при прогрессировании беременности усугубляется; при низком алиментарном поступлении кальция и магния происхо­дят системные изменения сосудов с развитием генера­лизованного вазоспазма и перфузионных нарушений в жизненно важных органах и плаценте. Перечисленные изменения способствуют формированию гипертензивных нарушений, в том числе ПЭ и эклампсии, и гемодинамических нарушений фетоплацентарного комплекса [102-104].

Недостаточное содержание кальция в рационе бере­менной и повышенное потребление кальция организ­мом плода часто приводит к его дефициту у беремен­ной с деминерализацией костей. Имеются данные, что дополнительный прием кальция (до 2000 мг/сут) при его недостаточном алиментарном потреблении во время беременности обеспечивает защиту от гестационной гипертензии, ПЭ и преждевременных родов [11, 105, 106].

Важной особенностью в водно-солевом обмене у беременных является склонность к задержке натрия и жидкости в организме. Это объясняется минералокортикоидной функцией коркового вещества надпо­чечников. Накопление жидкости в физиологических пределах является важной приспособительной функ­цией организма беременной. Во время беременности наблюдаются разжижение крови и повышение проница­емости кровеносных сосудов, что создает предпосылки для образования отеков. Увеличение объема циркули­рующей крови, в основном за счет плазмы, приводитк относительному снижению содержания гемоглобина и эритроцитов, а также белков плазмы. Излишки поступ­ления натрия могут вести к повышению артериального давления, накоплению жидкости, появлению отеков. Но недостаточное поступление натрия может также небла­гоприятно сказаться на состоянии здоровья беременной и плода. Уменьшение соли в пищевом рационе беремен­ной ограничивает увеличение объема циркулирующей крови, являющееся основой физиологической гемодилюции, что впоследствии может приводить к снижению маточно-плацентарной перфузии. В зависимости от степени дефицита натрия и последующего снижения объема крови в плаценте могут происходить следующие процессы: замедление роста или полная его остановка, инфаркты плаценты, нарушение транспортировки пище­вых веществ плоду, отслойка плаценты. В то же время избыточное потребление натрия при беременности способствует задержке жидкости и развитию отеков, а в дальнейшем развитию ПЭ [11].

В настоящее время среди акушеров-гинекологов ши­роко обсуждается значение витамина D. Доказано, что гиповитаминоз D во время беременности ассоциирован с риском ПЭ, гестационного сахарного диабета, преж­девременных родов, рождения маловесных детей, а также развития у них скелетных нарушений вследст­вие рахита [107]. Дефицит витамина D у беремен­ных чаще всего обусловлен недостаточной инсоляцией, потреблением несбалансированной по минеральному и витаминному составу пищи с избыточным содержа­нием углеводов [108]. Дефицит витамина D у матери приводит не только к неонатальной гипокальциемии и рахиту [109, 110], но и к формированию врожденной катаракты [111]. Недостаточные уровни витамина D в организме матери негативно сказываются на функци­онировании плаценты. Кроме того, витамин D является важным компонентом поливитаминной профилактики дефектов нервной трубки [112].

У беременных с ожирением риск дефицита вита­мина D повышен по сравнению с женщинами, име­ющими нормальную массу тела. Ожирение снижает биодоступность витамина D. Предполагается также, что жировая ткань имеет собственные потребности в жирорастворимом витамине D и во время бере­менности витамин D расходуется из материнских за­пасов [113]. Чем больше количество жировой ткани, тем выше потребность в витамине D. Материнский уровень витамина D помогает регулировать развитие скелета у плода, и соответствующий дефицит может повлиять на траекторию формирования костной ткани и привести к таким долгосрочным последствиям, как остеопороз [114].

Витамин А необходим уже на начальных стадиях фор­мирования сердца, системы кровообращения и мозго­вого пузыря эмбриона. Недостаток витамина А в этот критический период развития эмбриона негативно вли­яет на структурную целостность стенок артерий матки во время имплантации и раннего развития плаценты [114] и может приводить к тяжелым формам врожденных пороков развития или ранней смерти [115]. В то же время избыточное потребление витамина А является терато­генным у животных, и беременным не рекомендуется дополнительный прием витамина А [116].

В 1936 г. впервые было установлено, что витамин Е является диетарным фактором фертильности крыс [117], в связи с чем он был назван токоферолом (от греч. τοκος - деторождение и φερειν - приносить). Следует подчеркнуть, что любой эссенциальный микронутриент является фактором фертильности. Например, витамин С в свое время был открыт как антицинготный фактор [118]. Витамин В1, открытый как фактор профилак­тики неврологического расстройства бери-бери, также является фактором фертильности: при значительном дефиците витамина В1 в организме беременность не развивается [119]. В обследовании 206 матерей, родив­ших ребенка с расщелиной верхнего нёба, и 203 ма­терей из группы контроля потребление растительных белков, клетчатки, β-каротина, аскорбиновой кислоты, α-токоферола, железа и магния было значительно ниже у матерей, родивших детей с данным врожденным по­роком [120]. В исследовании 55 случаев гастрошизиса (врожденный дефект брюшной стенки) и 182 человек в контрольной группе низкое потребление α-каротина, β-каротина, витаминов С и Е соответствовало повышен­ному риску гастрошизиса [121].

Витамин С важен на всех этапах беременности: он необходим для развития плодного яйца, играет важную роль в стимуляции деятельности эндокрин­ных желез, способствует лучшему усвоению железа. Недостаток аскорбиновой кислоты приводит к угрозе невынашивания, преждевременным родам, варикоз­ному расширению вен [7, 72]. При дефиците витамина С, кроме неспецифических признаков астенизации, у беременных появляется кровоточивость десен и сли­зистой оболочки носа. В ряде случаев гиповитаминоз С можно рассматривать как один из механизмов фор­мирования геморрагической фазы синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Важно отметить, что, как и другие витамины (за исключением витамина D и ниацина), человек не способен синте­зировать и накапливать этот витамин, он получает его только с пищей. К тому же при кулинарной обра­ботке 50% аскорбиновой кислоты разрушается. Видимо, с этим связан высокий процент дефицита витамина С у беременных.

Дефицит витамина В1 может вызвать нарушения функ­ционирования сердечно-сосудистой и нервной системы, нарушение выработки энергии и усвоения углеводов. Витамин В1 также необходим для предотвращения ПЭ и улучшения аппетита. Дефицит витамина В6 часто при­водит к развитию ПЭ, способствует разрушению зубной эмали. Недостаток витаминов В6 и В12 - одна из причин развития анемии у беременных [11].

Многочисленными исследованиями доказано, что изо­лированный дефицит только одного микронутриента маловероятен. У беременных, особенно страдающих ожирением, часто наблюдается множественный дефицит микронутриентов [72]. Имеются сведения, что чем выше ИМТ, тем серьезнее риск множественного дефи­цита микронутриентов [74, 75].

Таким образом, проблема нерационального питания беременных и связанных с ней акушерских и пери­натальных осложнений остается актуальной. В то же время питание является управляемым фактором риска многих акушерских и перинатальных осложнений. Не менее важна проблема избыточной массы тела и ожире­ния при беременности, так как сопутствующие этому со­стоянию метаболические нарушения могут существенно усугубляться при нерациональном питании и создавать неблагоприятный фон для нормального течения бере­менности и развития плода. Эти данные подчеркивают насущную необходимость снижения уровня ожирения и связанных с питанием неинфекционных заболева­ний и акушерских осложнений. В связи с этим воп­росы оптимизации питания женщин в прегравидар-ном периоде и во время беременности в условиях женской консультации требуют дальнейшего изучения и разработки комплексных, диагностических, лечебных и профилактических мероприятий.

Литература

1. Гонсалес Д.Э.Н. Питание как фактор риска развития гипертони­ческой болезни и ишемической болезни сердца // Вопр. питания. 2008. Т. 77, № 3. С. 15-20.

2. Петровский К.С. Гигиена питания. М., 2003. 528 с.

3. Конь И.Я., Гмошинская М.В., Фатеева Е.М. Основные подходы к рационализации питания беременных женщин // Вопр. дет. диетологии. 2003. Т. 1, № 3. С. 83-88.

4. Конь И.Я., Гмошинская М.В., Абрамова Т.В. Питание беременных женщин, кормящих матерей и детей раннего возраста. М., 2015. 216 с.

5. Фатеева Е.М. Роль коррекции питания при подготовке к зачатию, в преконцепционный период // Вопр. дет. диетологии. 2009. Т. 7, № 3. С. 47-49.

6. Шилина Н.М. Современные представления о роли полинена­сыщенных жирных кислот в питании женщин и детей: новые аспекты // Вопр. питания. 2010. Т. 79, № 5. С. 15-23.

7. Гуркина Е.Ю., Зорина С.А. Правильное питание беременной -залог здоровья ребенка // Материалы VI Российского фору­ма "Здоровое питание с рождения: медицина, образование, пищевые технологии Санкт-Петербург - 2011". СПб., 2011. С. 30.

8. Воронцов И.М. Пути и альтернативы реализации подходов диетологии развития к питанию беременных женщин и детей // Материалы II Российского форума "Мать и дитя". М., 2000. C. 458-459.

9. Доценко В.А. Питание при беременности. СПб., 2007. 224 с.

10. Тутельян В.А. Гигиена питания: современные проблемы // Здравоохр. Рос. Федерации. 2008. № 1. С. 8-9.

11. Диетология : руководство / под ред. А.Ю. Барановского. 3-е изд. СПб. : Питер, 2008. 893 с.

12. Жижин К.С., Тульчинская В.Д. Педиатрические проблемы пище­вого статуса женщин // Успехи соврем. естествознания. 2008. 12. С. 7.

13. Yee J., Lee W., Ross M. et al. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma modulation and lipogenic response in adipocytes of small-for-gestational age offspring // Nutr. Metab. 2012. Vol. 9, N 1. P. 62-73.

14. Joss-Moor L., Wang Y., Campbell M. et al. Uteroplacental insuf­ficiency increases adiposity and visceral adipose PPARγ expression in male rat offspring prior to the onset of obesity // Early Hum. Dev. 2010. Vol. 86, N 3. P. 179-185.

15. Hales C.N., Barker D.J.P. The thrifty phenotype hypothesis // BMJ. 2001. Vol. 60, N 1. P. 5-20.

16. Davies G.A., Maxwell C., McLeid L. et al. Obesity in pregnancy // J. Obstet. Gynecol. Can. 2010. Vol. 32, N 2. Р. 165-173.

17. Surkan P.J., Forman M.R., Michels K.B. Reasons for increasing trends in large for gestational age births // Obstet. Gynecol. 2004. Vol. 104. Р. 720-726.

18. Drake A.J., Reynolds R.M. Impact of maternal obesity on offspring obesity and cardiometabolic risk // Reproduction. 2010. Vol. 140. Р. 387-398.

19. Sirimi N., Goulis D. Obesity in pregnancy // Hormones. 2010. Vol. 9, N 4. Р. 299-306.

20. Wegielska I., Suliburska J. The role of intestinal microbiota in the pathogenesis of metabolic diseases // Acta Sci. Pol. Technol. Ali­ment. 2016. Vol. 15, N 2. P. 201-211.

21. Turnbaugh P.J., Ley R.E., Hamady M. et al. The human microbiome project // Nature. 2007. Vol. 449, N 7164. P. 804-810.

22. Belda-Ferre P., Alcaraz L.D., Cabrera-Rubio R. et al. The oral metagenome in health and disease // ISME J. 2011. Vol. 6, N 1. P. 46-56.

23. Goodacre R. Metabolomics of a superorganism // J. Nutr. 2007. Vol. 137, N 1. P. 259-266.

24. Wopereis H., Oozeer R., Knipping R. et al. The first thousand days -intestinal microbiology of early life: establishing a symbiosis // Pediatr. Allergy Immunol. 2014. Vol. 25, N 5. P. 428-438.

25. Kozyrskyj A.L., Kalu R., Koleva P.T., Bridgman S.L. Fetal program­ming of overweight through the microbiome: boys are disproportion­ately affected // J. Dev. Orig. Health Dis. 2016. Vol. 7, N 1. P. 25-34.

26. Goulet O. Potential role of the intestinal microbiota in programming health and disease // Nutr. Rev. 2015. Vol. 73, N 1. P. 32-40.

27. Paul H.A., Bomhof M.R., Vogel H.J., Reimer R.A. Diet-induced changes in maternal gut microbiota and metabolomic profiles influ­ence programming of offspring obesity risk in rats // Sci. Rep. 2016. Vol. 6. Article ID 20683.

28. Backhed F. Programming of host metabolism by the gut microbiota // Ann. Nutr. Metab. 2011. Vol. 58, N 2. P. 44-52.

29. Mischke M., Plosch T. The Gut microbiota and their metabolites: potential implications for the host epigenome // Adv. Exp. Med. Biol. 2016. Vol. 902. P. 33-44.

30. Нетребенко О.К., Украинцев С.Е., Дубровская М.И. Профилак­тическая медицина: питание младенца и программирование // Педиатрия. 2016. Т. 95, 2. С. 124-132.

31. Romao J.M., Jin W., Dodson M.V. et al. MicroRNA regulation in mammalian adipogenesis // Exp. Biol. Med. 2011. Vol. 236, N 9. P. 997-1004.

32. Clarke G., Stilling R.M., Kennedy P.J. et al. Minireview: Gut micro-biota: the neglected endocrine organ // Mol. Endocrinol. 2014. Vol. 28, N 8. P. 1221-1238.

33. Moloney R.D., Desbonnet L., Clarke G. et al. The microbiome: stress, health and disease // Mamm. Genome. 2014. Vol. 25, N 1. P. 49-74.

34. Backhed F., Ding H., Wang T. et al. The gut microbiota as an environ­mental factor that regulates fat storage // Proc. Natl Acad Sci. USA. 2004. Vol. 101, N 44. P. 15 718-15 723.

35. Vijay-Kumar M., Aitken J.D., Carvalho F.A. et al. Metabolic syndrome and altered gut microbiota in mice lacking Toll-like receptor 5 // Sci­ence. 2010. Vol. 328, N 5975. P. 228-231.

36. Lemas D.J, Young B.E., Baker P.R. 2nd et al. Alterations in human milk leptin and insulin are associated with early changes in the infant intestinal microbiome // Am. J. Clin. Nutr. 2016. Vol. 103, N 5. P. 1291-1300.

37. Lyte M. The microbial organ in the gut as a driver of homeostasis and disease // Med. Hypotheses. 2010. Vol. 74, N 4. P. 634-638.

38. Santacruz A., Collado M., Garcia-Valdes L. et al. Gut microbiota composition is associated with body weight, weight gain and bio­chemical parameters in pregnant women // Br. J. Nutr. 2010. Vol. 104. Р. 83-92.

39. Rossi M., Amaretti A., Raimondi S. Folate production by probiotic bacteria // Nutrients. 2011. Vol. 3. Р. 118-134.

40. Ztrozzi G.P., Mogna L. Quantification of folic acid in human feces after administration of Bifidobacterium probiotic strains // J. Clin. Gastroenterol. 2008. Vol. 42, N 3. Р. 179-184.

41. Дзгоева Ф.Х. Питание во внутриутробный период жизни: фетальное программирование метаболического синдрома // Ожирение и метаболизм. 2015. Т. 12, № 3. С. 10-17.

42. Перцев H.M. Лекарственная терапия беременных женщин, кор­мящих матерей и детей : метод. рекомендации. Киев, 1999. 37 с.

43. Шехтман М.М. Железодефицитная анемия и беременность // Гинекология. Приложение к журналу Consilium Medicum. 2004. Т. 6, № 4. С. 206-210.

44. Гмошинская М.В., Конь И.Я. Рациональное питание женщин во время беременности и основные подходы к использованию кисломолочных и пробиотических продуктов // Вопр. дет. дие­тологии. 2010. Т. 8, 4. С. 76-82.

45. Thompson R.F., Fazzari M.J., Niu H. et al. Experimental Intrauterine Growth Restriction Induces Alterations in DNA Methylation and Gene Expression in Pancreatic Islets of Rats // J. Biol. Chem. 2010. Vol. 285, N 20. P. 15111-15118.

46. Фурцев В.И. Питание женщины в период планирования бере­менности, подготовки к родам и лактации // Сибир. мед. обоз­рение. 2010. T. 6, 66. С. 88-93.

47. O'Reilly J.R., Reynolds R.M. The risk of maternal obesity to the long-term health of the offspring // Clin. Endocrinol. 2013. Vol. 78, N 1. P. 9-16.

48. Кузнецова И.В. Роль полиненасыщенных жирных кислот в обеспечении здоровья матери и ребенка // Акуш. и гин. 2014. № 9. С. 4-9.

49. Коденцова В.М., Гмошинская М.В., Вржесинская О.А. Витаминно-минеральные комплексы для беременных и кормящих женщин: обоснование состава и доз // Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2015. № 3. С. 73-96.

50. Громова О.А., Торшин И.Ю., Лиманова О.А., Серов В.Н. О профи­лактической, лечебной и избыточной дозе омега-3 полинена­сыщенных жирных кислот в прегравидарный период, во время беременности и кормления грудью // Эффективная фармакотер. 2014. № 45. С. 28-37.

51. Громова О.А., Торшин И.Ю., Лиманова О.А. Омега-3 полинена­сыщенные жирные кислоты и активные фолаты: перспективы комплексного применения для нутрициальной поддержки бере­менности и профилактики пороков развития (литературный обзор) // Гинекология. Приложение к журналу Consilium Medicum. 2013. 2. С. 71-77.

52. Cetin I, Berti C, Calabrese S. Role of micronutrients in the periconceptional period // Hum. Reprod. Update. 2010. Vol. 16, N 1. P. 80-95.

53. Olsen S.F., Secher N.J. A possible preventative effect of low-dose fish oil on early delivery and preeclampsia: indications from a 50-year-old controlled trial // Br. J. Nutr. 1990. Vol. 64, N 3. P. 599-609.

54. Szajewska H., Horvath A., Koletzko B. Effect of n-3 long-chain polyunsaturated fatty acid supplementation of women with low-risk pregnancies on pregnancy outcomes and growth measures at birth: a meta-analysis of randomized controlled trials // Am. J. Clin. Nutr. 2006. Vol. 83. P. 1337-1344.

55. Makrides M., Gibson R.A., McPhee A.J. et al. Effect of DHA supple­mentation during pregnancy on maternal depression and neurode-velopment of young children: a randomized controlled trial // JAMA. 2010. Vol. 304, N 15. P. 1675-1683.

56. Carlson S.E., Colombo J., Gajewski B.J. et al. DHA supplementa­tion and pregnancy outcomes // Am. J. Clin. Nutr. 2013. Vol. 97. P. 808-815.

57. Imhoff-Kunsch B., Briggs V., Goldenberg T., Ramakrishnan U. Effect of n-3 long-chain polyunsaturated fatty acid intake during preg­nancy on maternal, infant, and child health outcomes: a systematic review // Paediatr. Perinat. Epidemiol. 2012. Vol. 26, N l. P. 91-107.

58. Calvani M., Alessandri C., Sopo S.M. et al. Consumption of fish, butter and margarine during pregnancy and development of allergic sensitizations in the offspring: role of maternal atopy // Pediatr. Allergy Immunol. 2006. Vol. 17, N 2. P. 94-102.

59. Oken E., Kleinman K.P., Olsen S.F. et al. Associations of seafood and elongated n-3 fatty acid intake with fetal growth and length of gesta­tion: results from a US pregnancy cohort // Am. J. Epidemiol. 2004. Vol. 160, N 8. P. 774-783.

60. Ensenauer R., Chmitorz A., Riedel C. et al. Effects of suboptimal or excessive gestational weight gain on childhood overweight and abdominal adiposity: results from a retrospective cohort study // Int. J. Obes. (Lond.). 2013. Vol. 37, N 4. P. 505-512.

61. Чернуха Г. Е., Побединский Н.М., Бурлеев А.А. Особенности липидного состава сыворотки крови у беременных с ожирением // Акуш. и гин. 1997. 6. С. 22-26.

62. Adinegara L. A. Razzak M. S. Does lifestyle increase the incidence of pregnancy - induced hypertension? // Med. J. Malaysia. 2004. Vol. 59, N 1. P. 39-44.

63. Атласов В.О., Гайдуков С.Н., Прохорович Т.И. Современные направления совершенствования перинатальной помощи у женщин с ожирением // Журн. акуш. и жен. бол. 2007. Т. 65, № 4. С. 46-51.

64. Chang G., Gaysinskaya V., Karataev O. et al. Maternal high-fat diet and fetal programming: increased proliferation of hypotha­lamic peptide-producing neurons that increase risk for overeating and obesity // J. Neurosci. 2008. Vol. 28, N 46. Р. 12 107-12 119.

65. Page K., Malik R., Ripple J. et al. Maternal and post-weaning diet interaction alters hypothalamic gene expression and modulates response to high-fat diet in male offspring // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2009. Vol. 297. P. 1048-1057.

66. Ferezou-Viala J., Roy A-F., Serougnt C. et al. Long-term consequenc­es of maternal high-fat feeding on hypothalamic leptin sensitivity and diet-induced obesity in the offspring // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2007. Vol. 293. P.1056-1062.

67. DelCurto H., Wu G., Satterfield M.C. Nutrition and reproduction: links to epigenetics and metabolic syndrome in offspring // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 2013. Vol. 16, N 4. Р. 385-391.

68. Phelan S., Hart C., Phipps M., Abrams B., Schaffner A., Adams A. et al. Maternal behaviors during pregnancy impact offspring obesity risk // Exp. Diabetes Res. 2011. Vol. 2011. P. 1-9.

69. Wen L.M., Simpson J.M., Rissel C., Baur L.A. Maternal "junk food" diet during pregnancy as a predictor of high birthweight: find­ings from the healthy beginnings trial // Birth. 2013. Vol. 40, N 1. P. 46-51.

70. Бекетова Н.А., Сокольников А.А., Коденцова В.М. и др. Витамин­ный статус беременных женщин-москвичек: влияние приема витаминно-минеральных комплексов // Вопр. питания. 2016. Т. 85, № 5. С. 77-85.

71. Бекетова Н.А., Абрамова Т.В., Вржесинская О.А. и др. Витаминный статус беременных женщин г. Химки // Вопр. питания. 2016. Т. 85, Прил. 2. С. 155.

72. Bodnar L.M., Parrott M.S. Intervention strategies: to improve outcome in obese pregnancies: micronutrients and dietary supple­mentations // Maternal Obesity / eds M.W. Gillman, L. Poston. Cam­bridge : Cambridge University Press, 2012. P. 199-207.

73. Sen S., Iyer C., Meydani S.N. Obesity during pregnancy alters mater­nal oxidant balance and micronutrient status // J. Perinatol. 2014. Vol. 34, N 2. P. 105-111.

74. Lefebvre P., Letois F., Sultan A. et al. Nutrient deficiencies in patients with obesity considering bariatric surgery: a cross-sectional study // Surg. Obes. Relat. Dis. 2014. Vol. 10, N 3. P. 540-546.

75. Nicoletti C.F., Lima T.P., Donadelli S.P. et al. New look at nutritional care for obese patient candidates for bariatric surgery // Surg. Obes. Relat. Dis. 2013. Vol. 9, N 4. P. 520-525.

76. Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации. Методические рекомендации. MP 2.3.1.2432-08. М., 2008. 42 с.

77. Кахиани М.И., Луфт В.М., Беженарь В.Ф. Особенности состояния трофологического статуса и фактического рациона питания беременных женщин // Журн. акуш. и жен. бол. 2008. Т. LVII, № 4. С. 22-30.

78. Потин В.В., Логинов А.Б., Ткаченко Н.Н. Диффузный нетокси­ческий зоб и беременность // Журн. акуш. и жен. бол. 2005. 1. С. 29-34.

79. Sandstead H.H. Zinc deficiency. A public health problem?! // Am. J. Dis. Child. 1991. Vol. 145, N 8. P. 853-859.

80. Soltani H., Frazer R.A. Longitudinal study of maternal anthropometric changes in normal weight, overweight and obese women during pregnancy and postpartum // Br. J. Nutr. 2000. Vol. 84, N 1. P. 95-101.

81. Володин Н.Н., Мухина Ю.Г., Гераськина В.П. и др. Вскармливание недоношенных детей. М., 2002. 46 с.

82. Зорин С.Н., Баяржаргал М., Гмошинский И.В. Комплексная оценка органических форм эссенциальных микронутриентов цинка, меди, марганца и хрома в опытах in vitro и in vivo // Вопр. питания. 2007. № 5. С. 74-79.

83. Конь И.Я., Гмошинская М.В. Питание женщин в период беремен­ности // Педиатрия. Приложение к журналу Consilium Medicum. 2006. Т. 8, № 1. С. 57-61.

84. Тутельян В.А., Спиричев В.Б., Суханов Б.П., Кудашева В.А. Микронутриенты в питании здорового и больного человека. Справочное руководство по витаминам и минеральным вещес­твам: руководство для последипломного образования врачей. М. : Колос, 2002. 29 с.

85. Зорина С.А., Леонова И.А., Юрьев В.В. Гемопоэтические факто­ры и факторы риска развития анемии у детей на первом году жизни // Материалы VI Российского форума "Здоровое питание с рождения: медицина, образование, пищевые технологии Санкт-Петербург - 2011". СПб., 2011. С. 50.

86. Yanoff L.B., Menzie C.M., Denkinger B. et al. Inflammation and iron deficiency in the hypoferremia of obesity // Int. J. Obes. (Lond.). 2007. Vol. 31. P. 1412-1419.

87. Chung B., Matak P., McKie A.T., Sharp P. Leptin increases the expression of the iron regulatory hormone hepcidin in HuH7 human hepatoma cells // J. Nutr. 2007. Vol. 37, N 11. Р. 2366-2370.

88. Truksa J., Peng H., Lee P., Beutler E. Bone morphogenetic proteins 2, 4, and 9 stimulate murine hepcidin 1 expression independently of Hfe, transferrin receptor 2 (Tfr2), and IL-6 // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2006. Vol. 103, N 27. Р. 10 289-10 293.

89. Collins J.F., Wessling-Resnick M., Knutson M.D. Hepcidin regulation of iron transport // J. Nutr. 2008. Vol. 138, N 11. Р. 2284-2288.

90. Bekri S., Gual P., Anty R. et al. Increased adipose tissue expres­sion of hepcidin in severe obesity is independent from diabetes and NASH // Gastroenterology. 2006. Vol. 131. P. 788-796.

91. Coimbra S., Catarino C., Santos-Silva A. The role of adipocytes in the modulation of iron metabolism in obesity // Obes. Rev. 2013. Vol. 14, N 10. Р. 771-779.

92. Zimmermann M.B., Zeder C., Muthayya S. et al. Adiposity in women and children from transition countries predicts decreased iron absorption, iron deficiency and a reduced response to iron fortifica­tion // Int. J. Obes. 2008. Vol. 32. P. 1098-1104.

93. Mujica-Coopman M.F., Brito A., Lopez de Romana D. et al. Body mass index, iron absorption and iron status in childbearing age women // J. Trace Elem. Med. Biol. 2014. Vol. 30. P. 215-219.

94. Rivera S., Liu L., Nemeth E. et al. Hepcidin excess induces the sequestration of iron and exacerbates tumor-associated anemia // Blood. 2005. Vol. 105, N 4. Р. 1797-1802.

95. Jomova K., Baros S., Valko M. Redox active metal-induced oxidative stress in biological systems // Transit. Met. Chem. 2012. Vol. 37, N 2. Р. 127-134.

96. Торчинов А.М., Доронин Г.Л., Мазуркевич М.В. и др. Состояние фетоплацентарного комплекса по данным эхографии при применении препаратов кальция во время беременности // Гинекология. Приложение к журналу Consilium Medicum. 2006. 1. С. 6-8.

97. Щербаковская Э.А., Кочеткова Е.А., Гельцер Б.И. Кальций Д3-Никомед в профилактике остеопенических осложнений у беременных с гестозами // Гинекология. Приложение к журналу Consilium Medicum. 2002. Т.4, № 1. С. 12-16.

98. Щербаковская Э.А., Кочеткова Е.А., Гельцер Б.И. Кальций-фосфорный обмен и костный метаболизм при нормально протекающей беременности и осложненной поздним токсикозом (обзор литературы) // Гинекология. Приложение к журналу Consilium Medicum. 2001. Т. 3, № 5. С. 187-191.

99. Щербаковская Э.А., Гельцер Б.И. Патофизиологические аспекты остеопении и остеопороза при беременности // Рос. мед. вести. 2003. № 2. С. 28-33.

100. Рустамова М.С., Пулатова А.П., Курбанова М.Х. Особенности течения гестационного процесса у женщин при дефиците алиментарного потребления кальция и магния // Докл. Академии наук Республики Таджикистан. 2013. Т. 56, № 11. С. 926-931.

101. Сидельникова В.М., Сухих Г.Т. Невынашивание беременности : руководство для врачей. М. : МИА, 2010. 116 с.

102. Хотимченко С.А. Спиричев В.Б. Микроэлементы - важнейший фактор сбалансированного питания // Гинекология. Приложение к журналу Consilium Medicum. 2004. № 14. С. 41-48.

103. Хойфер Д.Ю., Нейльсон Д.П., Афириевич З.Г. и др. Кохрановское руководство. Беременность и роды. М. : Логосфера, 2010. 410 с.

104. Johnson N.P., Hummelshoj L. Reply: Consensus on current man­agement of endometriosis // Hum. Reprod. 2013. Vol. 28, N 11. Р. 3163-3164.

105. Hofmeyr G.J., Lawrie T.A., Atallah A.N., Duley L. Calcium supple­mentation during pregnancy for preventing hypertensive disorders and related problems // Cochrane Database Syst. Rev. 2014. Vol. 6. CD001059.

106. Imdad A., Bhutta Z.A. Effects of calcium supplementation during pregnancy on maternal, fetal and birth outcomes // Paediatr. Perinat. Epidemiol. 2012. Vol. 26, N l. P. 138-152.

107. Громова О.А. Физиологический подход к витаминно-минеральной коррекции у беременных // Эффективная фармакотер. 2012. 18. С. 14-19.

108. Shenoy S.D., Swift P., Cody D., Iqbal J. Maternal vitamin D deficiency, refractory neonatal hypocalcaemia, and nutritional rickets // Arch. Dis. Child. 2005. Vol. 90, N 4. P. 437-438.

109. Moncrieff M., Fadahunsi T.O. Congenital rickets due to maternal vita­min D deficiency // Arch. Dis. Child. 1974. Vol. 49, N 10. P. 810-811.

110. Blau E.B. Congenital cataracts and maternal vitamin D deficiency // Lancet. 1996. Vol. 347, N 9001. P. 626.

111. Saffery R., Ellis J., Morley R. A convergent model for placental dys­function encompassing combined sub-optimal one-carbon donor and vitamin D bioavailability // Med. Hypotheses. 2009. Vol. 73, N 6. P. 1023-1028.

112. Davis J.A. Multivitamin prophylaxis against neural-tube defects // Lancet. 1980. Vol. 1, N 8181. P. 1302.

113. Josefson J.L., Feinglass J., Rademaker A.W. et al. Maternal obesity and vitamin D sufficiency are associated with cord blood vitamin D insufficiency // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2013. Vol. 98, N 1. P. 114-119.

114. Harvey N.C., Javaid K., Bishop N. et al. MAVIDOS maternal vitamin D osteoporosis study: study protocol for a randomized controlled trial. The MAVIDOS Study Group // Trials. 2012. Vol. 13, N 1. P. 13.

115. Zile M.H. Function of vitamin A in vertebrate embryonic develop­ment // J. Nutr. 2001. Vol. 131, N 3. P. 705-708.

116. Gabory A., Attig L., Junien C. Epigenetic mechanisms involved in developmental nutritional programming // World J. Diabetes. 2011. Vol. 2, N 10. P. 164-175.

117. Jiang Q., Christen S., Shigenaga M.K., Ames B.N. Gamma-tocopherol, the major form of vitamin E in the US diet, deserves more attention // Am. J. Clin. Nutr. 2001. Vol. 74, N 6. P. 714-722.

118. Девис М., Остин Дж., Патридж Д. Витамин С. Химия и биохимия. М. : Мир, 1999. 176 с.

119. Oliveira F.A., Galan D.T., Ribeiro A.M. et al. Thiamine deficiency dur­ing pregnancy leads to cerebellar neuronal death in rat offspring: role of voltage-dependent K+ channels // Brain Res. 2007. Vol. 1134, N 1. P. 79-86.

120. Krapels, I.P.C., van Rooij, I.A.L.M., Ocke, M.C. et al. Maternal dietary B vitamin intake, other than folate, and the association with orofacial cleft in the offspring // Eur. J. Nutr. 2004. Vol. 43, N 1. P. 7-14.

121. Torfs C.P., Lam P.K., Schaffer D.M., Brand R.J. Association between mothers' nutrient intake and their offspring's risk of gastroschisis // Teratology. 1998. Vol. 58, N 6. P. 241-250.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

SCImago Journal & Country Rank
Scopus CiteScore
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Тутельян Виктор Александрович
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, научный руководитель ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии»

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»