Белки грудного молока как целевой ориентир для совершенствования рецептур детских адаптированных молочных смесей

РезюмеПосле долгого эволюционного развития, с момента появления первых млекопитающих, примерно 200 млн лет назад грудное молоко (ГМ) сформировалось в уникальную функциональную систему питания с индивидуальным составом, способствующую нормальному росту и развитию новорожденного и определяющую перспективы состояния здоровья на протяжении всей жизни. В обзоре дано описание свойств и функций ГМ с целью объективизации физиологических эффектов грудного вскармливания и обоснования состава адаптированных детских формул для искусственного вскармливания (ИВ). Обсуждаются современные представления о белковом составе ГМ и его значении для процессов роста и развития ребенка, проблемы адаптации белкового компонента смесей для ИВ и перспективы их оптимизации на основе технологий современного производства. В заключение констатируется, что ГМ представляет собой сложную динамическую матрицу и, следовательно, для полного понимания и научного обоснования подходов к его адаптации необходимы обширные исследования, в том числе по основным белковым компонентам с учетом их функциональной взаимосвязи и взаимозависимости.

Ключевые слова:грудное молоко, лактация, новорожденный, белки, детские адаптированные молочные смеси

Вопр. питания. 2017. Т. 86. № 4. С. 37-49. doi: 10.24411/0042-8833-2017-00058.

Биологические и физиологические преимущества грудного вскармливания

Роль грудного вскармливания в обеспечении оптималь­ного роста и развития, метаболического и иммунного программирования у детей не вызывает сомнений. Все больше фактов подтверждает значение естественного вскармливания для профилактики как инфекционных за­болеваний [в том числе респираторного и желудочно-ки­шечного тракта (ЖКТ)] [1-3], так и неинфекционных про­блем (от ретинопатии недоношенных и кариеса зубов до ожирения и гипертонической болезни) [4-6]. Прослежена взаимосвязь между грудным вскармливанием новорож­денных и снижением риска развития сахарного диабета 2 типа у взрослых, которое, по некоторым данным, до­стигает 40% [7]. В ряде популяционных исследований установлена прямая корреляция между ускоренными темпами роста ребенка в первые годы жизни и высоким риском возникновения у него избыточной массы тела, ожирения, сахарного диабета 2 типа, аллергических заболеваний [7, 8]. Исследователи связывают это с ис­кусственным вскармливанием (ИВ), в частности с потреб­лением избыточного количества белка, превышающего метаболические потребности ребенка раннего возраста.

Грудное вскармливание обеспечивает снижение дли­тельности госпитализации, уровня заболеваемости и смертности детей [3, 9]. Дети, в том числе недоношен­ные, в рационе питания которых присутствовало грудное молоко (ГМ) в первые месяцы после рождения, имеют зна­чительно более низкий риск развития некротизирующего энтероколита [10, 11]. У детей на исключительно грудном вскармливании это заболевание встречается реже в 3 раза, чем на смешанном вскармливании, и в 6-10 раз, чем на ИВ [12]. ГМ обеспечивает лучшие потенциальные возмож­ности для более продуктивного когнитивного развития ребенка [13]. Младенцам с неонатальным абстинентным синдромом, получающим ГМ, требуется меньший объем фармакологического вмешательства и за счет этого со­кращаются сроки пребывания в условиях стационара [14]. Практика грудного вскармливания включает комплекс мер, направленных на создание условий для формирова­ния у ребенка адекватного пищевого поведения [15].

Возникновение ряда заболеваний в настоящее время во многом объясняют нарушением регуляторных ме­ханизмов в антенатальном и раннем постнатальном онтогенезе, когда происходит программирование метаболизма. Основные теоретические аспекты меха­низмов раннего метаболического программирования с учетом гипотез избыточного внутриутробного питания, ускоренного постнатального роста, а также несоответс­твия хорошо освещены в литературе [16-21]. Избыточное поступление белка/аминокислот (в том числе лейцина, глутамина и др.) с заменителями грудного молока (ЗГМ) стимулирует как эндокринные, так и метаболические процессы в организме ребенка. При этом наблюдается повышенный синтез инсулина и инсулиноподобного фак­тора роста-1 (ИФР-1), участвующих в регуляции процес­сов роста, развития и дифференцировки клеток и тканей. В более широком смысле неадекватное в качественном и количественном отношении поступление в организм новорожденного нутриентов может формировать извра­щенные пищевые сигналы, приводящие к нарушению обмена веществ и влияющие на формирование риска возникновения социально значимых заболеваний.

Позитивное влияние грудного вскармливания на фор­мирование здоровья ребенка связывают с его опти­мальным обеспечением нутриентами. В процессе эво­люции ГМ адаптировалось под специфику метаболизма и пищеварительных процессов раннего возраста, в том числе за счет разнообразия его биологически активных (функциональных) компонентов, способных влиять на процессы эпигенетической регуляции. Однако эпигене­тические механизмы изменения профиля экспрессии генов до сих пор недостаточно изучены [22]. Сегодня известно, что некоторые компоненты ГМ способны из­менять активность сигнальных систем в организме но­ворожденного. В качестве примера можно рассмотреть сигнальный каскад PI3K/АКТ/mTORC1, который отве­чает за восприятие и модификацию многочисленных внеклеточных стимулов, а также последующие внут­риклеточные реакции на внешние сигналы. Этот кас­кадный механизм внутриклеточной сигнальной трансдукции активирует экспрессию ряда ключевых белков, играющих важную роль в созревании адипоцитов и так называемых регуляторных Т-лимфоцитов (Treg-клеток). Чрезмерное увеличение активности серин-треониновой протеинкиназы mTORC1 (под воздействием аминокис­лот, особенно незаменимых аминокислот с развет­вленной цепью; факторов роста, в том числе инсулина и ИФР-1; лактозы, пальмитиновой кислоты и др.) счи­тается связующим звеном между развитием ожирения и аллергии [8]. На рис. 1 схематично представлены варианты активации сигнала mTORC1 в организме ребенка через белковый компонент грудного молока или детских смесей для ИВ.

Интересен тот факт, что с типом питания в первый год жизни связаны такие анатомо-физиологические изменения, как скорость развития молочных желез у девочек-подростков. У девочек, находившихся на ИВ, раньше начиналось формирование молочных желез в подростковом возрасте по сравнению со сверстни­цами, получавшими исключительно грудное или сме­шанное вскармливание [23]. На фоне раннего введе­ния в питание смесей для ИВ отмечено статистически достоверное сокращение аногенитального расстояния у мальчиков, достигших 2-летнего возраста [24].

Наряду с положительным влиянием ГМ на детский организм практика кормления грудью может оказывать благоприятное влияние и на здоровье женщины в виде снижения риска развития рака молочной железы, отдель­ных видов рака яичников или сахарного диабета [25].

У кормящих женщин выработка секрета молочными железами характеризуется относительно невысокой ин­тенсивностью среди желез, образованных эпителиями эпидермального типа, и составляет примерно 1,5 мл секрета на 1 г ткани в день [26]. К концу 1-й недели после родов кормящая мать способна продуцировать при­мерно 500 мл в день, а к 6-му месяцу - более 800 мл.

Женское молоко содержит оптимальное количество эссенциальных нутриентов, необходимых для поддержания роста и развития младенца, даже в тех случаях, когда поступление пищевых веществ в организм матери существенно ограничено. Химический состав ГМ непосто­янен и меняется в различные периоды лактации, а также при патологических состояниях в организме женщины. Для молозива и переходного молока характерны более высокие по сравнению со зрелым молоком концентра­ции белка и отдельных минеральных веществ, прежде всего натрия, хлора, магния, при относительно невысокой концентрации жира, лактозы, а также калия и кальция. Показательно выглядит динамика изменения концен­трации общего белка ГМ в процессе его созревания (г/100 мл): молозиво - 2,3; переходное молоко - 1,4-1,6; зрелое молоко на 3-4-й месяц лактации - 0,8-1,0; после 6 мес лактации - 0,7-0,8 [27-30]. Примерно троекратное снижение концентрации общего белка в ГМ объясняют эволюционно сложившейся взаимосвязью между его синтезом молочными железами женщины в определен­ные периоды лактации и потребностью поступления его в организм ребенка. Современные данные геномного, протеомного и метаболомного анализа профилей незрелого и зрелого ГМ также подтверждают существенное различие в их составах [31-33]. Примечательно, что в течение пер­вых недель лактации в молоке матерей, родивших раньше срока, определяют более высокую концентрацию общего белка [30]. На рис. 2 представлена динамика изменения концентрации белка в ГМ у женщин, родивших раньше срока (23-33-я недели гестации) и в срок.

Интересно отметить, что в молоке ВИЧ-инфициро­ванных женщин, родивших раньше срока, опреде­ляются более высокие уровни белка, чем у здоро­вых женщин (1,99±0,28) (антиретровирусная терапия 4-20 нед) против 1,71±0,44 г/100 г, р=0,07) [34]. Счита­ется, что комбинированное действие антиретровирусной терапии затрагивает биосинтетические процессы, происходящие в молочных железах. В литературе имеются противоречивые данные о влиянии материн­ского ожирения на уровень белка в ГМ. Некоторые ав­торы сообщают о том, что увеличение индекса массы тела (ИМТ) положительно коррелирует с уровнем белка в женском молоке [29, 35], другие отмечают отрицатель­ную связь между этими показателями [36]. Результаты недавних исследований выявили более высокие концен­трации общего белка в ГМ у женщин с более высоким содержанием жировой ткани в организме (0,16±0,07 против 0,14±0,09 г/л, р=0,028), а не с высоким ИМТ [37].

Известно, что вклад белка в общую калорийность мо­лозива и зрелого ГМ составляет 17 и 7% соответственно [38-40]. Среди методов определения концентрации общего белка в ГМ широко используют азотометрические методы, основанные на определении количества азота в пробах женского молока. При вычитании фракции небелкового азота (~25%), представленного низкомоле­кулярными азотистыми соединениями (в том числе мо­чевиной, мочевой кислотой, креатинином, свободными аминокислотами, нуклеотидами и др.), из общего азота ГМ получают расчетную величину так называемого истинного белка. Минимальное содержание истинного белка в зрелом ГМ составляет 0,75 г/100 мл [38]. Био­логическая доступность белков ГМ зависит в том числе от их аминокислотного состава и структуры. Некоторые молочные белки усваиваются в организме ребенка не полностью. В частности, белки молочной сыворотки, такие как секреторный иммуноглобуфлин A и лактоферрин, обнаруживаются в интактном виде в каловых мас­сах младенцев [41-43]. Неусвоенным может оказаться 6-10% от общего количества этих белков [41].

В динамике лактации количественные изменения пре­терпевает не только белковый, но и аминокислотный состав ГМ. Общее количество аминокислот зрелого ГМ (выраженное в мг на 100 мл) составляет менее поло­вины от первоначального уровня, определяемого в мо­лозиве. В качестве примера в табл. 1 приведены данные об изменении суммарного содержания аминокислот, незаменимых и заменимых аминокислот в ГМ в разные периоды лактации, а рис. 3 иллюстрирует динамику из­менения концентрации 2 незаменимых аминокислот ли­зина и триптофана в разные периоды лактации. Важно отметить, что, несмотря на значительные изменения количества белка в ГМ в динамике лактации, количество и соотношение незаменимых аминокислот к общему количеству аминокислот (см. табл. 1), по-видимому, в норме не претерпевает существенных изменений [44]. Это также подтверждают итоги изучения ГМ женщин в возрасте от 18 до 40 лет с лактацией от 30 до 188 дней, проживающих в разных регионах мира [45]. Во всех об­разцах ГМ был выявлен более высокий уровень белка и аминокислот в период ранней лактации при постоян­стве состава и соотношения незаменимых и заменимых аминокислот независимо от возраста и места проживания женщин. Количество незаменимых и заменимых аминокислот ГМ, с поправкой на их истинное усвоение, позволяет судить о необходимом поступлении этих компонентов в организм ребенка, что также является важным ориентиром для производителей современных ЗГМ (см. табл. 2).

Согласно концепции пищевого программирования, питание плода в период внутриутробного развития, а также питание ребенка в течение первых 2000 дней жизни играет решающую роль в долгосрочной перс­пективе, определяя степень риска развития метаболи­ческого синдрома и сердечно-сосудистых заболеваний. При этом аминокислотам с разветвленными алифати­ческими боковыми цепями, таким как лейцин, изолейцин и валин, обладающим сигнальными функциями в клетке и считающимися наиболее инсулиногенными (стиму­лируют секрецию инсулина и ИФР-1), отводят одну из главных ролей в этом процессе [46-47]. При изучении профиля аминокислот зрелого ГМ у кормящих матерей с нормальной массой тела и страдающих ожирением в молоке последних было установлено более высокое содержание аминокислот с разветвленными боковыми цепями (на 20%) и тирозина (на 30%) [48].

Питание, образ жизни, фенотип женщины и другие факторы могут оказывать существенное влияние на качественный и количественный состав ГМ. В част­ности, концентрация жирорастворимых витаминов А и Е, полиненасыщенных жирных кислот, каротиноидов (в том числе лютеина и β-каротина) в ГМ значительно варьирует и в основном зависит от качества и коли­чества пищи, поступающей в организм матери [49-51]. Напротив, уровень истинного белка в ГМ, по-видимому, не зависит от диеты матери [45]. Ряд авторов указывают на возможность прямой корреляции между уровнем общего белка ГМ и физическим развитием женщин, а в некоторых случаях на снижение концентрации белка в молоке женщин при высоком уровне лактации [44].

Все белки по их количеству в ГМ условно делят на 2 группы: основные пищевые белки и так называе­мые минорные белки, которые не имеют существенногозначения в обеспечении организма ребенка аминокис­лотами и энергией, но обладают широким спектром био­логической (функциональной) активности. Основные белки, в свою очередь, делят на 2 подгруппы: белки мо­лочной сыворотки (БМС) и казеины. Примерами минор­ных белков являются белки мембран жировых глобул молока (>200 белков) и экстрацеллюлярных везикул (экзосом) [52]. Ряд многофункциональных БМС, в том числе остеопонтин, ИФР-1, транскобаламин-1, гаптокоррин, фактор роста эндотелия сосудов, фактор роста нейро­нов, эпидермальный фактор роста, эритропоэтин, кальцитонин, соматостатин, адипонектин, присутствующих в ГМ в очень низких концентрациях, можно также от­нести к группе минорных белков. Для минорных белков характерна высокая биологическая (функциональная) активность, однако такие свойства имеет и ряд основных белков ГМ [53]. На рис. 4 представлены примеры белков ГМ из основной и минорной групп, обладающих высокой функциональной активностью. Общее количество белка в зрелом ГМ, количество основных групп белков, а также их отдельных фракций представлены в табл. 3.

Процентное соотношение основных белков ГМ изме­няется в зависимости от периода лактации. В 1-ю не­делю лактации отношение БМС к казеинам составляет примерно 89:11, затем оно достаточно быстро изменя­ется до 65:35 c последующей стабилизацей на соотно­шении 60:40 в течение 30-360 дней лактации [35, 39, 41, 44, 55]. Поскольку аминокислотные профили БМС и казеинов различны, то общий аминокислотный профиль ГМ также изменяется в зависимости от стадии лактации.

Белки молочной сыворотки

Основным представителем БМС женского молока является α-лактальбумин, на долю которого приходится25-35% от общего количества истинного белка молока. В женском молоке α-лактальбумин является источни­ком примерно 65% незаменимых аминокислот, включая лизин, цистеин и триптофан (~6% от общего количества аминокислот) [56]. С α-лактальбумином ассоциируется ряд ключевых физиологических функций: связывание кальция, железа и цинка и улучшение их всасывания; ингибирование роста некоторых патогенов in vitro или in vivo [57]. Некоторые исследователи полагают, что ряд перечисленных выше функций может быть отнесен к механизму действия биологически активных пепти­дов, высвобождающихся в результате ферментатив­ного расщепления α-лактальбумина в кишечнике [53]. Отсутствие синтеза сывороточного белка β-лактогло-булина в ГМ является его принципиальным отличием от коровьего и козьего молока, в которых он при­сутствует в довольно высокой концентрации (3-4 г/л). Однако β-лактоглобулин может обнаруживаться в ГМ до 7 дней после употребления матерью коровьего мо­лока в концентрации 1,15 нг/мл на 3-й день и 1,08 нг/мл на 7-й день [58].

Суммарно лактоферрин, иммуноглобулины и лизоцим являются второй по значимости фракцией БМС, составляющей примерно 1/3 всех белков ГМ (см. табл. 3). Так же как и β-лактоглобулин коровьего молока, эти 3 белка считаются относительно устойчивыми к перева­риванию в ЖКТ, поэтому могут проявлять свои свойства в организме ребенка в интактной форме или в виде больших фрагментов. Они обеспечивают иммунную защиту ребенка на ранних этапах формирования им­мунологической компетентности организма, влияют на продукцию про- или противовоспалительных цитокинов, подвижность гранулоцитов, созревание лимфоцитов, а также продукцию гранулярных лимфоцитов натураль­ных киллеров, играют важную роль в нейтрализации бактериальных токсинов, защищая поверхность слизис­той оболочки кишечника от патогенного воздействия [59-61]. Кроме этого, белок лактоферрин способен связывать железо, необходимое многим микроорганиз­мам, колонизирующим кишечник (в том числе E. coli), для пролиферации [62]. Содержащийся в составе белка N-концевой функциональный домен лактоферрицин способен активироваться в результате ограниченного протеолиза в кислой среде. Активный фрагмент лак-тоферрина обладает рядом защитных свойств, прояв­ляет антибактериальную активность по бактерицидному и бактериостатическому механизму [63]. Другой БМС ос-теопонтин способен модулировать иммунные функции, в частности влиять на Тh1/Тh2-сдвиг [64]. Физико-хими­ческие свойства остеопонтина позволяют ему в коопе­рации с казеинами связывать и образовывать раство­римые комплексы с ионами кальция, предотвращая их седиментацию в молоке [65]. Доказано положительное влияние остеопонтина на рост и минерализацию кост­ной ткани [66]. Сывороточный альбумин - это еще один белок сыворотки женского молока. Схожесть химичес­ких и биологических свойств этого белка с одноименным белком крови позволяет сделать предположение, что он не синтезируется в молочных железах, а переходит в ГМ из кровотока матери. Физиологические функции сыво­роточного альбумина недостаточно изучены [44].

Казеины

В женском молоке представлено только 2 вида казеинов - β-казеин (3-4 г/л) и к-казеин (1-2 г/л) (см. табл. 3). Отличительной особенностью коровьего и козьего мо­лока является наличие всех 4 видов казеинов: αS1, αS2, β- и к-казеина, имеющих собственный аминокис­лотный состав, генетические вариации и функциональ­ные свойства. В литературе хорошо описан феномен полиморфизма гена CSN1S1, кодирующего выработку белка α-S1-казеина в коровьем и козьем молоке. При активности аллельных вариантов гена возможен синтез различных концентраций этого белка в молоке сельско­хозяйственных животных - от 0 до 3,5 г/л [67-68].

Казеины ГМ являются источниками заменимых и не­заменимых аминокислот, в частности гистидина, метионина, фенилаланина, валина, аргинина, глутаминовой кислоты, пролина, серина и тирозина [60]. Для этой группы белков характерны 2 типа посттрансляционных модификаций, в том числе фосфорилирование и гликозилирование. Будучи фосфорилированным белком, β-казеин способен образовывать множество фосфопептидов во время пищеварения. Значительно гликозилированным является только к-казеин, содержащий при­мерно 40% остатков сложных углеводов. В отличие от водорастворимых БМС, белкам казеинов свойственна высокая степень гидрофобности, предопределяющая образование в молоке сложных мицеллярных структур, ассоциированных с фосфатами кальция [69]. Гликозилированные С-терминальные участки белка, высво­бождаемые под действием протеаз, в целом усиливают гидрофильный характер и гидродинамический объем экспонированного на поверхности казеиновой мицеллы С-терминального участка к-казеина [69-70]. В литера­туре описано связывание мицелл казеина с катехинами, а также с некоторыми БМС [71-72]. Казеиновые мицеллы являются универсальной платформой для транспорта различных веществ в организм новорожденного. Как и другим основным молочным белкам, β-казеину свойст­венен ряд важных функций: облегчение транспорти­ровки и усвоения минеральных веществ, образование большого количества биологически активных пептидов. Основными пептидами, образующимися после пере­варивания β-казеина, являются фосфопептиды и казоморфины, способные хелатировать кальций и облегчать его абсорбцию. Другой особенностью казоморфинов является их химическое строение, сходное с опиоидными пептидами, определяющее влияние на регуляцию ритма сна-бодрствования и психомоторное развитие детей [73]. Кроме того, β- и к-казеины могут проявлять антимикробную, иммуномодулирующую и противовос­палительную активность в кишечнике новорожденного [74-78].

Как указывалось выше, для ГМ характерна оптималь­ная степень утилизации нутриентов, обеспечивающая их эффективное включение в обмен веществ, рост и развитие ребенка. На основании современных мето­дов биоинформатики, пептидомики, транскриптомики удалось установить, что молочные белки начинают пе­ревариваться задолго до попадания их в ЖКТ ребенка. Женское молоко содержит большое количество протеолитических систем, таких как зимогены, активные протеазы, активаторы протеаз или, напротив, их ингиби­торы. Известно как минимум 2 способа попадания этих систем в молоко: 1) из крови через парацеллюлярный и/или трансцеллюлярный транспорт; 2) в результате син­теза секреторными клетками молочных желез или попу­ляцией соматических клеток (в том числе макрофагами, нейтрофилами, лимфоцитами) [79]. К наиболее изучен­ным протеазам ГМ относят плазмин, иммунореактивный анионный трипсин, присутствующий в комплексе с IgA, анионную эластазу, катепсин D, тромбин и калликреин, карбокси- и аминопептидазы и др. [79, 80]. Протеазы способствуют образованию специфических пептидов в ГМ, сохраняющих свою активность при прохождении через различные отделы ЖКТ и функционирующих в кишечнике ребенка. Хорошо известна способность протеаз расщеплять β- и κ-казеины в молочной железе до различных биологически активных производных. С другой стороны, наиболее представительный БМС α-лактальбумин, а также лактоферрин, по-видимому, не подвергаются протеолитической деградации в со­ставе ГМ [79]. Следует подчеркнуть, что протеолиз в ГМ контролируется балансом ингибиторов и активаторов протеаз, а значит, только часть молочных белков под­вергается протеолитической деградации в молочной железе [80]. Следовательно, сформированная в ходе эволюции протеазная система особым образом подго­тавливает молочные белки для максимального усвоения в организме ребенка, а также образовывает большое разнообразие функциональных пептидов, проявляющих свою активность в кишечнике.

Описывая белковый компонент женского молока, мы хотели продемонстрировать его взаимосвязь и взаимо­зависимость, поскольку он участвует в процессе роста и развития человека, что важно учитывать при создании ЗГМ. С точки зрения доказательной медицины крайне важно является корректное отношение к белкам ЗГМ и интерпретации их влияния на организм ребенка. Неко­торые авторы до сих пор рассматривают аминокислот­ный профиль той или иной группы основных белков ГМ в отрыве от его общего состава или на уровне отдельных преимуществ перед молоком сельскохозяйственных жи­вотных. Очевидно, что БМС и казеины в составе формул для ИВ - это белки коровьего или козьего молока, кото­рые отличаются от одноименных групп основных белков ГМ, в том числе по функциональным параметрам. При­ближение соотношения БМС и казеинов в детских сме­сях к составу ГМ не давало тождественных результатов опорожнения желудка у детей [81]. Опорожнение желудка значительно быстрее происходит у детей, находящихся на естественном вскармливании, чем на искусственном (р<0,05; t1/2 - 47 мин против 65 мин соответственно). В другом исследовании определялось содержимое же­лудка детей первого года жизни через 120 мин после назначения ГМ и стандартной смеси на основе ко­ровьего молока с преобладанием БМС. Остаточный объем желудочного содержимого у новорожденных в случае назначения ГМ был 18±11 и 26±19% для смеси, основанной на БМС [82]. Важно подчеркнуть, что в этом исследовании не выявлено статистически достоверной разницы между детскими смесями с преобладанием БМС или казеинов. В другой работе также не выявлено статистически значимой разницы в опорожнении же­лудка у детей, получавших смеси с преобладанием того или иного типа молочных белков: t1/2=64,9±12,3 мин для смеси с преобладанием БМС и t1/2=56,5±14,8 - с преоб­ладанием казеинов [83]. Достижение соотношения БМС и казеинов в детских формулах 60:40 с целью приближе­ния их к белковому составу ГМ нельзя считать панацеей, поскольку оно неспособно обеспечить полную иден­тичность аминокислотного профиля и состава минор­ных белков. В частности, для обеспечения указанного соотношения в формулы вносится большое количество β-лактоглобулина - основного белка сыворотки молока сельскохозяйственных животных, который отсутствует в женском молоке.

Дискуссионным также остается вопрос эффективного усвоения белков молока сельскохозяйственных живот­ных и корректировки оптимального количества белка в ЗГМ. В настоящее время актуальна гипотеза так называемого ускоренного роста, основанного на по­ложении о том, что дети на ГМ растут медленнее по сравнению с детьми на ИВ, особенно в первые не­сколько недель жизни и в возрасте от 3 до 12 мес. Этот эффект связывают с более высоким содержанием белка в смесях для ИВ по сравнению с ГМ, определяю­щим существенно большее его поступление в организм ребенка [84-87]. Объединенный анализ результатов 11 клинических исследований (п=1882) у младенцев, которые получали модифицированное питание с низким содержанием белка (1,8 г/100 ккал) и с аминокислотным профилем, сопоставимым с ГМ, продемонстрировал, что масса и длина тела соответствовали показателям детей на естественном вскармливании, а частота ожи­рения у них сократилась [88].

Поскольку источник белка в ЗГМ отличается от жен­ского молока, аминокислотный состав рациона детей на ИВ будет также отличаться от естественного. Допол­нительное обогащение смесей сывороточным белком α-лактальбумином коровьего молока позволяет снизить общее содержание белка в смеси [89-90], но не оптими­зирует ее по содержанию ряда аминокислот, например незаменимой аминокислоты лейцина [91], которая вли­яет на величину активности mTORC1 и риск возникнове­ния метаболического дисбаланса в организме ребенка [46, 47, 92-94].

В последние годы производители встали перед необ­ходимостью составления смесей с особым белковымкомпонентом для недоношенных, детей с расстрой­ствами функций ЖКТ, аллергией и др. [95-96]. Склады­вается все более глубокое понимание необходимости организации долговременных клинических исследо­ваний для изучения переносимости и эффективности таких ЗГМ. Нам представляется перспективным для минимизации различий между белковым составом ГМ и смесей для ИВ учитывать при адаптации наряду с основ­ными белками и минорные функциональные белки ГМ. Некоторые работы демонстрируют, что обогащение ЗГМ даже отдельными белковыми компонентами, например остеопонтином, оказывает значимый положительный эффект, в частности на иммунный онтогенез [66, 97]. Ис­пользование при производстве формул для ИВ биологи­чески активных (функциональных) веществ, присутству­ющих в низких концентрациях в ГМ, но отсутствующих в переработанном молоке - сырье сельскохозяйственных животных, является важным фактором обеспечения здорового роста и долгосрочного развития ребенка [96]. Реализации этих направлений должна способствовать разработка новых сберегающих технологий в молочной промышленности, внедрение методов молекулярной биологии для обеспечения крупномасштабного произ­водства, например рекомбинантного белка женского молока и др.

Женское молоко - это сложная динамическая струк­тура, требующая тщательных исследований и изуче­ний в попытках искусственно создать максимально приближенный альтернативный тип детского питания. На современном этапе развития науки при имеющемся объеме знаний не представляется возможным получить идеально сбалансированный по составу и функциям эквивалент женского молока - "золотого стандарта" питания ребенка раннего возраста.

Литература

1. Haschke F., Haiden N., Detzel P. et al. Feeding patterns during the first 2 years and health outcome // Ann. Nutr. Metab. 2013. Vol. 62. Suppl. 3. P. 16-25.

2. Bowatte G., Tham R., Allen K. et al. Breastfeeding and childhood acute otitis media: a systematic review and meta-analysis // Acta Paediatrica. 2015. Vol. 104, N 467. P. 85-95.

3. Vos T., Barber R.M., Bell B. et al. Global burden of disease study 2013 collaborators: Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 301 acute and chronic diseases and injuries in 188 countries, 1990-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013 // Lancet. 2015. Vol. 386, N 9995. P. 743-800.

4. Horta B.L., Loret de Mola C., Victora C.G. Long-term consequences of breastfeeding on cholesterol, obesity, systolic blood pressure and type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis // Acta Paediatrica. 2015. Vol. 104, N 467. P. 30-37.

5. Peres K.G., Cascaes A.M., Nascimento G.G. et al. Effect of breast­feeding on malocclusions: a systematic review and meta-analysis // Acta Paediatrica. 2015. Vol. 104, N 467. P. 54-61.

6. Tham R., Bowatte G., Dharmage S. et al. Breastfeeding and the risk of dental caries: a systematic review and meta-analysis // Acta Paediatrica. 2015. Vol. 104, N 467. P. 62-84.

7. Owen C.G., Martin R.M., Whincup P.H. et al. Does breastfeeding influ­ence risk of type 2 diabetes in later life? A quantitative analysis of pub­lished evidence. Am. J. Clin. Nutr. 2006. Vol. 84, N 5. P. 1043-1054.

8. Melnik B.C. The potential mechanistic link between allergy and obe­sity development and infant formula feeding // Allergy Asthma Clin. Immunol. 2014. Vol. 10, N 1. P. 37.

9. Jones G., Steketee R.W., Black R.E. et al. How many child deaths can we prevent this year? // Lancet. 2003. Vol. 362, N 9377. P. 65-71.

10. Lucas A., Cole T.J. Breast milk and neonatal necrotising enterocolitis // Lancet. 1990. Vol. 336, N 8730. P. 1519-1523.

11. Sullivan S., Schanler R.J., Kim J.H. et al. An exclusively human milk-based diet is associated with a lower rate of necrotizing enterocolitis than a diet of human milk and bovine milk-based products // J. Pediatr. 2010. Vol. 156, N 4. P. 562-567.

12. Herrmann K., Carroll K. An exclusively human milk diet reduces necrotizing enterocolitis // Breastfeed Med. 2014. Vol. 9, N 4. P. 184-190.

13. Syahrir L., Fadlyana E., Effendi S.H. Comparison of language and visual-motor developments between exclusively and non-exclusively breastfed infants through cognitive adaptive test/clinical linguistic and auditory milestone scale // Paediatr. Indones. 2009. Vol. 49. P. 337-341.

14. Holmes A.P., Schmidlin H.N., Kurzum E.N. Breastfeeding consider­ations for mothers of infants with neonatal abstinence syndrome // Pharmacotherapy. 2017. doi:10.1002/phar.1944. [Epub ahead of print].

15. Захарова И.Н. Лыкина Е.В. Последствия неправильного вскармливания детей // Вопр. совр. педиатрии. 2007. Т. 6, № 1. С. 40-46.

16. Конь И.Я., Шилина Н.М., Гмошинская М.В. Грудное вскармливание и ожирение: новые аспекты проблемы // Педиатрия. Журн. им. Г.Н. Сперанского. 2016. Т. 95, 4. С. 92-97.

17. Koletzko B., Symonds M.E., Olsen S.F. Programming research: where are we and where do we go from here? // Am. J. Clin. Nutr. 2011. Vol. 94. P. 2036-2043.

18. Ong K.K., Loos R.J. Rapid infancy weight gain and subsequent obe­sity: systematic reviews and hopeful suggestions // Acta Paediatr. 2006. Vol. 95, N 8. P. 904-908.

19. Gale G., Logan R.M., Santhakumaran S. et al. Effect of breastfeed­ing compared with formula feeding on infant body composition: a systematic review and meta-analysis // AJCN. 2012. Vol. 95. P. 656-669.

20. Koletzko B., Chourdakis M., Grote V. et al. Regulation of early human growth: impact of long-term health // Ann. Nutr. Metab. 2014. Vol. 65, N 2-3. P. 101-109.

21. Brands B., Demmelmair H., Koletzko B. et al. How growth due to infant nutrition influences obesity and later disease risk // Acta Paediatr. 2014. Vol. 103, 6. P. 578-585.

22. Verduci E., Banderali G., Barberi S. et al. Epigenetic effects of human breast milk // Nutrients. 2014. Vol. 6, N 4. P.1711-1724.

23. Kale A., Deardorff J., Lahiff M. et al. Breastfeeding versus formula-feeding and girls' pubertal development // Matern. Child. Health J. 2015. Vol. 19, 3. P. 519-527.

24. Ortega-Garcia J.A., Olano-Soler H.A., Martinez-Alvarez A. et al. Breastfeeding duration and anogenital distance in 2-year-old infants Breastfeed Med. 2016. Vol. 11. P. 350-355.

25. Chowdhury R., Sinha B., Sankar M.J. et al. Breastfeeding and mater­nal health outcomes: a systematic review and meta-analysis // Acta Paediatrica. 2015. Vol. 104, N 467. P. 96-113.

26. Subcommittee on Nutrition During Lactation Committee on Nutri­tional Status During Pregnancy and Lactation Food and Nutrition Board Institute of Medicine National Academy of Sciences Nutrition during lactation. Chapter 6. Milk composition. Institute of Medicine (US) Committee on Nutritional Status During Pregnancy and Lacta­tion. Washington (DC): National Academies Press, US, 1991. 326 p.

27. Тутельян В.А., Конь И.Я., Каганов Б.С. Питание здорового и больного ребенка: Пособие для врачей. 7-е изд. М., 2013. 261 с.

28. Michaelson K.F. Am. J. Clin. Nutr. 1994. Vol. 59. P. 600-661.

29. Nommsen L.A., Lovelady C.A., Heinig M.J. et al. Determinants of energy, protein, lipid, and lactose concentrations in human milk during the first 12 mo of lactation: the DARLING Study // Am. J. Clin. Nutr. 1991. Vol. 53, N 2. P. 457-465.

30. Ballard O., Morrow A.L. Human milk composition // Pediatr. Clin. North. Am. 2013. Vol. 60, N 1. P. 49-74.

31. Longini M., Tataranno M.L., Proietti F. et al. A metabolomic study of preterm and term human and formula milk by proton MRS analy­sis: Preliminary results // J. Matern. Neonatal Med. 2014. Vol. 27. P. 27-33.

32. Marincola F.C., Noto A., Caboni P. et al. metabolomic study of pre-term human and formula milk by high resolution NMR and GC/MS analysis: Preliminary results // J. Matern. Neonatal Med. 2012. Vol. 25. P. 62-67.

33. Beck K.L., Weber D., Phinney B.S. et al. Comparative proteomics of human and macaque milk reveals species-specific nutrition dur­ing postnatal development // J. Proteome Res. 2015. Vol. 14, N 5. P. 2143-2157.

34. Fouche C., van Niekerk E., du Plessis L.M. Differences in breast milk composition of HIV-infected and HIV-uninfected mothers of prema­ture infants: effects of antiretroviral therapy // Breastfeed Med. 2016. Vol. 11. P. 455-460.

35. Grote V., Verduci E., Scaglioni S. et al. Breast milk composition and infant nutrient intakes during the first 12 months of life // Eur. J. Clin. Nutr. 2016. Vol. 70. P. 250-256.

36. Bachour P., Yafawi R., Jaber F. et al. Effects of smoking, mother's age, body mass index, and parity number on lipid, protein, and secretory immunoglobulin a concentrations of human milk // Breastfeed. Med. 2012. P. 7. P. 179-188.

37. Kugananthan S., Gridneva Z., Lai C.T. et al. Associations between maternal body composition and appetite hormones and macronutri-ents in human milk // Nutrients. 2017. Vol. 9, N 3. P. 252.

38. Agostoni C., Scaglioni S., Ghisleni D. et al. How much protein is safe? // Int. J. Obes. 2005; Vol. 29, Suppl. 2. P. 8-13.

39. Raiha N.C.R. Nutritional proteins in milk and the protein requirement of normal infants // Pediatrics. 1985. Vol. 75. P. 136-141.

40. Raiha N.C.R. Protein content of human milk, from colostrum to mature milk. In: Raiha N.C.R., ed. Protein metabolism during infancy. Nestle Nutrition Workshop Series. Vol. 33. New York: Raven Press, 1994. P. 87-99.

41. Lоnnerdal B. Nutritional and physiologic significance of human milk proteins // Am. J. Clin. Nutr. 2003. Vol. 77, N 6. P. 1537-1543.

42. Davidson L.A., Lцnnerdal B. Persistence of human milk proteins in the breast-fed infant // Acta Paediatr. Scand. 1987. Vol. 76. P. 733-740.

43. Kulski J.K., Hartmann P.E. Changes in body composition during the initiation of lactation // Aust. J. Exp. Bio. Med. Sci. 1981. Vol. 59. 101-114.

44. Lоnnerdal B., Erdmann P., Thakkar S.K. et al. Longitudinal evolu­tion of true protein, amino acids and bioactive proteins in breast milk: a developmental perspective // J. Nutr. Biochem. 2016. Vol. 41. P. 1-11.

45. Feng P., Gao M., Holley T. et al. Amino acid composition and protein content of mature human milk from nine countries // Food Nutr. Res. 2016. Vol. 60. P. 31042.

46. Melnik B.C. Excessive leucine-mTORC1-signalling of cow milk-based infant formula: The missing link to understand early childhood obe­sity // J. Obes. 2012. Vol. 2012. P. 197653.

47. Melnik B.C. Milk-nutrient system of mammalian evolution promoting mTORC1-dependent translation // Int. J. Mol. Sci. 2015. Vol. 16, N 8. P. 17048-17087.

48. De Luca A., Hankard R., Alexandre-Gouabau MC. et al. Higher con­centrations of branched-chain amino acids in breast milk of obese mothers // Nutrition. 2016. Vol. 32, N 11-12. P. 1295-1298.

49. Lonnerdal B. Effect of maternal dietary intake on human milk compo­sition // J. Nutr. 1986. Vol. 116. P. 499-513.

50. Yuhas B., Pramuk K., Lien E.L. Human milk fatty acid composition from nine countries varies most in DHA // Lipids. 2006. Vol. 41: 851-858.

51 Canfield L.M., Clandinin M.T., Davies D.P. et al. Multinational study of major breast milk carotenoids of healthy mothers // Eur. J. Nutr. 2003. Vol. 42. P. 133-41.

52. Скидан И.Н., Гуляев А.Е., Казначеев К.С. Жировые глобулы как детерминанты пищевой и биологической ценности козьего молока // Вопр. питания. 2015. Т. 84, 2. С. 81-95.

53. Lоnnerdal B. Bioactive proteins in human milk: health, nutrition, and implications for infant formulas // J. Pediatr. 2016. Vol. 173. P. 4-9.

54. Duggan C., Watkins J.B., Walker W.A. Nutrition in pediatrics: basic science, clinical applications. BC Decker Inc, 2008. 923 p.

55. Kunz C., Lоnnerdal B. Re-evaluation of the whey protein/casein ratio of human milk // Acta Paediatr. 1992. Vol. 81. P. 107-112.

56. Lonnerdal B. Digestibility and absorption of protein in infants. In: Raiha N.C.R., ed. Protein Metabolism During Infancy. 1994. Raven Press: Vevey 33. P. 53-65.

57. Lonnerdal B., Lien E. Nutritional and physiologic significance of alpha-lactalbumin in infants // Nutr. Rev. 2003. Vol. 61. P. 295-305.

58. Matangkasombut P., Padungpak S., Thaloengsok S. et al. Detection of β-lactoglobulin in human breast-milk 7 days after cow milk inges­tion // Paediatr. Int. Child. Health. 2017. Vol. 22. P. 1-5.

59. Anema S.G., de Kruif C.G. Interaction of lactoferrin and lysozyme with casein micelles // Biomacromolecules. 2011. Vol. 12, N 11. P. 3970-3976.

60. Hall W.L., Millward D.J., Long S.J. et al. Casein and whey exert diffe­rent effects on plasma amino acid profiles, gastrointestinal hormone secretion and appetite // Br. J. Nutr. 2003. Vol. 89, N 2. P. 239-248.

61. Legrand D., Elass E., Pierce A. et al. Lactoferrin and host defence: an overview of its immuno-modulating and anti-inflammatory proper­ties // Biometals. 2004. Vol. 17. P. 225-229.

62. Bullen J.J., Rogers H.J., Leigh L. Iron-binding proteins in milk and resistance to Escherichia coli infection in infants // Br. Med. J. 1972. Vol. 1. P. 69-75.

63. Yamauchi K. et al. Antibacterial activity of lactoferrin and a pepsin-derived lactoferrin peptide fragment // Infect Immun. 1993. Vol. 61, N 2. P. 719-728.

64. Lоnnerdal B. Biological roles of milk osteopontin // Curr. Opin. Clin. Metab. Care. 2016. Vol. 19, N 3. P. 214-219.

65. Klaning E., Christensen B., Smrensen E.S. et al. Osteopontin binds multiple calcium ions with high affinity and independently of phosphorylation status // Bone. 2014. Vol. 66. P. 90-95.

66. Lonnerdal B., Kvistgaard A.S., Peerson J. et al. Growth, nutrition and immune function of breast-fed infants and infants fed formula with added osteopontin // FASEB J. 2014. Vol. 28, N 1, Supplement. P. 623.14.

67. Marletta D., Criscione A., Bordonaro S. et al. Casein polymorphism in goat's milk // Lait. 2007. Vol. 87. P. 491-504.

68. Ворожко И.В., Скидан И.Н., Черняк О.О. и др. Современные тренды изучения полиморфизма генов, кодирующих белки козьего молока // Вопр. питания. 2016. Т. 85, № 5. С. 10-18.

69. de Kruif C.G., Huppertz T., Urban V.S. et al. Casein micelles and their internal structure // Adv. Colloid Interface Sci. 2012. Vol. 171-172. P. 36-52.

70. Horne D.S. Casein micelles as hard spheres: Limitations of the model in acidified gel formation. Colloids and Surfaces A // Physicochemical and Engineering. 2003. Vol. 213. P. 255-263.

71. Haratifar S., Corredig M. Interactions between tea catechins and casein micelles and their impact on renneting functionality // Food Chem. 2014. Vol. 143. P. 27-32.

72. Anema S.G., de Kruif CG. Interaction of lactoferrin and lysozyme with casein micelles // Biomacromolecules. 2011. Vol. 12, N 11. P. 3970-3976.

73. Kost N.V., Sokolov O.Y., Kurasova O.B. et al. Beta-casomorphins-7 in infants on different type of feeding and different levels of psycho-motor development // Peptides. 2009. Vol. 30. P. 1854-1860.

74. Kroening T.A., Baxter J.H., Anderson S.A. et al. Concentrations and anti-Haemophilus influenzae activities of beta-casein phosphoforms in human milk // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 1999. Vol. 28. P. 486-491.

75. Danielsson Niemi L., Hernell O., Johansson I. Human milk com­pounds inhibiting adhesion of mutans streptococci to host ligand-coated hydroxyapatite in vitro // Caries Res. 2009. Vol. 43. P. 171-178.

76. Liu B., Newburg D.S. Human milk glycoproteins protect infants against human pathogens // Breastfeed Med. 2013. Vol. 8. P. 354-362.

77. Stromqvist M., Falk P., Bergsu^m S. et al. Human milk kappa-casein and inhibition of helicobacter pylori adhesion to human gastric mucosa // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 1995, Vol. 21. P. 288-296.

78. Chatterton D.E., Nguyen D.N., Bering S.B. et al. Anti-inflammatory mechanisms of bioactive milk proteins in the intestine of newborns // Int. J. Biochem. Cell Biol. 2013. Vol. 45. P. 1730-1747.

79. Dallas D.C., Murray N.M., Gan J. Proteolytic systems in milk: Per­spectives on the evolutionary function within the mammary gland and the Infant // J. Mammary Gland Biol. Neoplasia. 2015. Vol. 20, N 3-4. P. 133-147.

80. Khaldi N., Vijayakumar V., Dallas D.C. et al. Predicting the important enzymes in human breast milk digestion // J. Agric. Food Chem. 2014. Vol. 62, N 29. N 7225-7232.

81. van den Driessche M., Peeters K., Marien P. et al. Gastric emptying in formula-fed and breast-fed infants measured with the 13C-octa-noic acid breath test // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 1999. Vol. 29. P. 46-51.

82. Billeaud C., Guillet J., Sandler B. Gastric emptying in infants with or without gastro-oesophageal reflux according to the type of milk // Eur. J. Clin. Nutr. 1990. Vol. 44, N 8. P. 577-583.

83. Thorkelsson T., Mimouni F., Namgung R. et al. Similar gastric emp­tying rates for casein- and whey-predominant formulas in preterm infants // Pediatr. Res. 1994. Vol. 36. P. 329-333.

84. Dewey K.G., Heinig M.J., Nommsen L.A. et al. Breast-fed infants are leaner than formula-fed infants at 1 y of age: the DARLING study // Am. J. Clin. Nutr. 1993. Vol. 57. P. 140-145.

85. Prentice P., Ong K.K., Schoemaker M.H. et al. Breast milk nutrient content and infancy growth // Acta Paediatr. 2016. Vol. 105, N 6. P. 641-647.

86. Michaelsen K.F., Greer F.R. Protein needs early in life and long-term health // Am. J. Clin. Nutr. 2014. Vol. 99, N 3. P. 718-722.

87. Haschke F., Grathwohl D., Detzel P. et al. Postnatal high protein intake can contribute to accelerated weight gain of infants and increased obesity risk // Nestle Nutr. Inst. Workshop Ser. 2016. Vol. 85. P. 101-109.

88. Alexander D.D., Yan J., Bylsma L.C. et al. Growth of infants consum­ing whey-predominant term infant formulas with a protein content of 1.8 g/100 kcal: a multicenter-pooled analysis of individual partici­pant data // Am. J. Clin. Nutr. 2016. Vol. 104. P. 1083-1092.

89. Raiha N.C.R., Fazzolari-Nesci A., Cajozzo C., et al. Whey predomi­nant, whey modified infant formula with protein/energy ratio of 1.8 g/100 kcal: adequate and safe for term infants from birth to four months // J. Pediat. Gastroenterol. Nutr. 2002, 35(3):275-81.

90. Hernell O. Human milk vs. cow's milk and the evolution of infant for­mulas. Nestle Nutrition Institute Workshop Series Padiatric Program. 2011. Vol. 67. P. 17-28.

91. Socha P., Grote V., Gruszfeld D. et al. Milk protein intake, the metabolic-endocrine response, and growth in infancy: data from a randomized clinical trial // Am. J. Clin. Nutr. 2011; Vol. 94 (6 Suppl.). P. 1776-1784.

92. Nilsson N., Holst J.J., Bjorck I.M. Metabolic effects of amino acid mixtures and whey protein in healthy subjects: studies using glucose-equivalent drinks // Am. J. Clin. Nutr. 2007. Vol. 85, N 4. P. 996-1004.

93. Hara K., Yonezawa K., Weng Q.P. et al. Amino acid sufficiency and mTOR regulate p70 S6 kinase and eIF-4E BP1 through a common effector mechanism // J. Biol. Chem. 1998. Vol. 273, N 23. P. 14484-14494.

94. Avruch J., Long X., Ortiz-Vega S. et al. Amino acid regulation of TOR complex 1 // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2009. Vol. 296, N 4. P. 592-602.

95. Gill B.D., Indyk H.E., Woollard D.C. Current Methods for the analysis of selected novel nutrients in infant formulas and adult nutritionals // J. AOAC Int. 2016. Vol. 99, N 1. P. 30-41.

96. Green Corkins K., Shurley T. What's in the bottle? A review of infant formulas // Nutr. Clin. Pract. 2016. pii: 0884533616669362.

97. West C.E., Kvistgaard A.S., Peerson J.M. et.al. Effects of osteopontin-enriched formula on lymphocyte subsets in the first six months of life: A randomized controlled trial // Pediatr. Res. 2017. doi: 10.1038/pr.2017.77.


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»