Риски формирования нарушения толерантности к пищевым антигенам

Резюме

К основным особенностям иммунных реакций желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в частности, относятся механизмы обеспечения толерантности к пищевым антигенам. Концентрации антител к пищевым антигенам фактически отражают состояние барьерной функции слизистой кишечника, а степень проникновения антигенов в кровь определяет уровень иммунной реакции на них.

Цель исследования - определить критерии риска нарушения толерантности к пищевым антигенам.

Материал и методы. В исследования включены результаты анкетирования и обследования 1334 взрослых человек (970 женщин и 364 мужчины), проживающих на севере европейской части РФ, в том числе 1100 родившихся на Севере. Средний возраст респондентов - 45,5±1,0 года. Группу сравнения составили 344 пациента с патологией ЖКТ, обратившиеся в медицинскую компанию "Биокор". Содержание в сыворотке крови иммуноглобулинов (Ig) класса G к пищевым антигенам, общего IgA и цитокинов [фактора некроза опухоли α, интерлейкинов (ИЛ) 6 и 4] определяли иммуноферментным методом.

Результаты. Более чем у 28% жителей сел регистрируются повышенные концентрации IgG к антигенам картофеля, речной рыбы, пшеницы и ржи. У жителей городов наиболее выражено снижение толерантности к пищевым антигенам курятины, трески, говядины и свинины. У практически здоровых лиц повышенные (>100 ME/мл) концентрации антител к мясным продуктам регистрируются в пределах 11,3-13,9%, к антигенам молочных продуктов - 11,5-14,1%, зерновых - 11,9-13,4%. Несколько реже выявляются повышенные концентрации антител к антигенам рыбы (7,5-10,1%), овощей (3,8-7,0%) и фруктов (4,9-6,5%). При воспалительных и онкологических заболеваниях ЖКТ резко увеличивается содержание антител к пищевым антигенам. В среднем частота нарушения толерантности к пищевым антигенам у больных в 2,7-6,1 раза выше, чем у практически здоровых людей.

Заключение. Нарушение толерантности к пищевым антигенам ассоциировано с повышением в крови провоспалительных цитокинов, преимущественно ИЛ-6. У практически здоровых людей снижение толерантности к пищевым антигенам ассоциировано с дефицитом в крови IgA. Критериями риска нарушения пищевого рациона или потребления пищевых продуктов низкого качества могут быть увеличение частоты выявления повышенных концентраций антител к мясным продуктам более чем в 14,6±3,0%, к рыбе - 10,7±2,3%, зерновым - 13,7±1,6%, молочным продуктам - 14,8±1,5%, овощам - 7,8±2,4% и фруктам - 6,9±5,8%.

Ключевые слова:пищевые антигены; пищевая толерантность; IgG; интерлейкин-6; цитокины

Финансирование. Работа выполнена при финансировании РНФ (грант № 22-25-20145 "Выяснение механизмов влияния снижения толерантности к пищевым антигенам на утилизацию глюкозы").

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования - Добродеева Л.К.; обработка материала - Штаборов В.А.; статистическая обработка, написание текста, редактирование, утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи - оба автора.

Для цитирования: Добродеева Л.К., Штаборов В.А. Риски формирования нарушения толерантности к пищевым антигенам // Вопросы питания. 2023. Т. 92, № 1. С. 55-62. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2023-92-1-55-62

К основным особенностям иммунных реакций желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в частности, относятся механизмы обеспечения толерантности к пищевым антигенам. Концентрации антител к пищевым антигенам фактически отражают состояние барьерной функции слизистой кишечника, а степень проникновения антигенов в кровь определяет уровень иммунной реакции на них.

Пищевые продукты могут содержать как иммунодепрессанты, так и иммуностимуляторы. Известно, что преимущественно высокожировая диета обусловливает иммунодепрессию [1]. Однако в последнее время отмечается тенденция к снижению потребления молока и молочных продуктов, рыбы и рыбопродуктов, мяса и мясных продуктов, яиц и овощей в 2,2-3 раза [2]. Широко применяемые в пищевой промышленности пищевые добавки, включая консерванты, оказывают как модулирующее, так и супрессивное влияние на иммунный ответ [3-5].

Пищевые антигены необходимы для нормального формирования иммунной системы. Эндоцитоз является основным путем проникновения пищевых антигенов в кровь и лимфу [6, 7]. Парацеллюлярный транспорт ограничен размерами пищевых макромолекул [8]. Увеличение интенсивности парацеллюлярного транспорта связано с употреблением алкоголя, хроническим стрессом и длительным применением глюкокортикоидов [9, 10], а также оно происходит под влиянием провоспалительных цитокинов: интерлейкина (ИЛ) 1β, ИЛ-6, ИЛ-8, фактора некроза опухоли α (ФНОα), интерферона-γ (ИФН-γ). ИЛ-6, нарушая плотность смыкания эпителиальных клеток в зоне плотных контактов, оказывает наиболее сильное влияние на усиление парацеллюлярного транспорта белков [11]. ФНОα активирует протеинкиназу легкой цепи миозина, в результате чего актиновые и миозиновые филаменты энтероцитов агрегируют, увеличивая возможности проникновения пищевых молекул [12]. Клетки кишечника секретируют практически все ИЛ кишечника [13, 14].

Таким образом, воспаление и проницаемость кишечника позволяют непереваренным пищевым белкам и комменсальным бактериям или их токсинам попадать в кровоток, инициируя реакцию иммунной системы [15-18]. Нарушение толерантности к пищевым антигенам может привести к развитию воспалительных, аллергических и аутоиммунных реакций [19-22]. Антитела к пищевым антигенам отражают уровень иммунной реакции на эти антигены и степень их проникновения в кровь.

Цель исследования - определить критерии риска нарушения толерантности к пищевым антигенам. В задачи входило определение уровня антител иммуноглобулинов (Ig) класса G к антигенам пищевых продуктов и содержания в периферической крови цитокинов ФНОα, ИЛ-4 и ИЛ-6 у обследуемых разных групп населения, в зависимости от проживания в городской или сельской местности.

В работе использована база клинического обследования лиц, проживающих на территории Архангельской области и Ненецкого автономного округа, проведенного в экспедиционных условиях сотрудниками лаборатории регуляторных механизмов иммунитета и лаборатории экологической иммунологии Института физиологии природных адаптаций ФГБУН ФИЦКИА УрО РАН.

Материал и методы

В исследования включены результаты анкетирования и обследования 1334 взрослых (970 женщин и 364 мужчины), проживающих на севере европейской части РФ, в том числе 1100 родившихся на Севере. Средний возраст респондентов составил 45,5±1,0 года. Все исследования проводили с согласия волонтеров и в соответствии с требованиями Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации об этических принципах проведения медицинских исследований. Обследование и опрос были проведены в период отсутствия обострения хронических заболеваний, которые выявляли из анамнеза, но в основном ориентировались на информацию в медицинской документации. Обследованы 707 жителей Архангельской области и 627 человек, проживающих в Ненецком автономном округе.

Характер питания обследуемых оценивали с помощью адаптированной анкеты с использованием частотного полуколичественного метода анализа потребления пищевых продуктов и оценки фактического питания взрослых. На основании анализа результатов анкетирования в основные группы для последующей работы по итогам обследования включены лица трудоспособного возраста, имеющие семью и среднее профессиональное образование (465 женщин и 235 мужчин). Группа сравнения включала 344 пациента с патологиями ЖКТ, которые обратились в медицинскую компанию "Биокор", среди них 135 человек страдали от колита, 104 - от колита Крона, 105 - от рака кишечника.

Комплекс иммунологического исследования включал изучение гемограммы венозной крови, взятой утром натощак (количество тромбоцитов, эритроцитов, лейкоцитов, общее содержание гемоглобина в крови, лейкограммы) на автоматическом гематологическом анализаторе XS-500i (Sysmex, Япония), фагоцитарной активности нейтрофильных лейкоцитов периферической крови в мазках крови, окрашенных по методу Романовского-Гимзы; фагоцитарную активность нейтрофилов крови определяли по поглощению латексных частиц диаметром 0,9 мкм.

Содержание в сыворотке крови IgG к пищевым антигенам, общего IgA, цитокинов ФНОα, ИЛ-6, ИЛ-4 определяли иммуноферментным методом на иммуноферментном анализаторе Multiskan FC (Thermo Scientific, США).

Статистическую обработку с определением среднего арифметического и ошибки среднего (М±m) проводили с использованием пакета программы Microsoft Excel. Значимость различий оценивали с помощью t-критерия Стьюдента при проведении статистического анализа с применением пакета прикладных программ Statistica.

Результаты и обсуждение

На основе анализа анкетных данных были сформированы группы пищевых продуктов: мясные, молочные, рыбные, зерновые, овощи, фрукты. Результаты анкетирования по вопросам состава суточного рациона питания у сельского и городского населения Архангельской области и Ненецкого автономного округа приведены в табл. 1.

В рационе сельского населения статистически значимо ниже содержание молочных продуктов, овощей и выше уровень потребления масла животного происхождения и фруктов (p<0,05-0,01). Снижение потребления молока сельскими жителями (по данным анкетирования) объясняется резким сокращением численности частного молочного скота и нежеланием сельских жителей употреблять в пищу молочные продукты промышленного производства. Увеличение потребления масла животного происхождения, вероятно, рационально для обеспечения повышенной на 10-15% энергетической потребности человека в условиях дефицита тепла на Севере. Более высокое потребление фруктов сельскими жителями обусловлено исключительно за счет включения в рацион яблок и бананов, что объясняется преимущественным их завозом в местную торговую сеть. При сравнении полученных результатов анкетирования с данными литературы просматривается недостаточность в рационе питания северян жиров и несбалансированность рациона питания [2, 3].

На рисунке представлены сведения о частоте выявления повышенных концентраций IgG к пищевым продуктам у взрослых людей без признаков обострения хронических заболеваний и жалоб на признаки функциональной недостаточности системы пищеварения.

Установлены значительные различия в частоте выявления повышенных концентраций антител к антигенам различных пищевых продуктов у сельских и городских жителей. У жителей сел часто (более чем у 28%) регистрируются повышенные концентрации IgG к антигенам картофеля, речной рыбы, пшеницы и ржи. У жителей городов наиболее выражено снижение толерантности к пищевым антигенам курятины, трески, говядины и свинины. Если считать, что снижение толерантности к пищевым антигенам формируется при значительном увеличении в рационе определенного продукта, то следует, что наиболее часто сельские жители едят картофель, рыбу и хлеб. А в рационе городских жителей преобладают мясо, курятина, рыба (преимущественно треска) и помидоры с огурцами на гарнир.

Нарушение толерантности к пищевым антигенам зависит и от качества потребляемых продуктов. Современные пищевые продукты в условиях широкого применения консервантов обладают более выраженными антигенными свойствами, уровень которых нарастает при длительном сроке хранения [4, 5, 23]. Длительные транспортировка и хранение пищевых продуктов могут приводить к изменению их антигенности, что наиболее значимо для сельских территорий Архангельской области, которая достаточно велика (589 913 км2) и не имеет широкой сети хороших дорог и транспортных коммуникаций.

На следующем этапе была изучена частота регистрации повышенных концентраций антител к пищевым антигенам в зависимости от содержания в периферической крови пациентов провоспалительных цитокинов (табл. 2).

У практически здоровых людей повышенные (>100 ME/мл) концентрации антител к мясным продуктам регистрируются в пределах 11,3-13,9%, к антигенам молочных продуктов - 11,5-14,1%, зерновых - 11,9-13,4%. Несколько реже выявляются повышенные концентрации антител к антигенам рыбы (7,5-10,1%), овощам (3,8-7,0%) и фруктам (4,9-6,5%).

В среднем частота нарушения толерантности к пищевым антигенам у больных в 2,7-6,1 раза выше, чем у практически здоровых людей; наиболее часто повышенные концентрации антител выявляются к антигенам мяса, рыбы и молока. Наиболее выраженное нарушение толерантности к пищевым антигенам выявлено при аутоиммунном колите Крона, и это касается антигенов всех пищевых продуктов, изучаемых в работе (р<0,05-0,001), даже овощей и фруктов. Установлено прямое влияние увеличения в крови концентрации провоспалительных цитокинов на частоту выявления повышенных концентраций антител к пищевым антигенам (р<0,05-0,01); наиболее значимые взаимосвязи снижения толерантности к пищевым антигенам установлены с повышением содержания в крови ИЛ-6 (r=0,79; р=0,0013).

Среди 582 практически здоровых людей без патологии ЖКТ сочетанное повышение ФНОα и ИЛ-6 наблюдали у 24 обследуемых, одновременное повышение содержания в крови ФНОα и ИЛ-4 - у 8 человек. Увеличение содержания в крови цитокинов, дефицит IgA, в том числе с повышенными уровнями IgE, снижает толерантность к пищевым антигенам (табл. 3).

Среди изучаемых факторов влияния на снижение толерантности к пищевым антигенам у практически здоровых людей заметно выделяются повышение в крови содержания провоспалительных цитокинов и дефицит содержания в периферической крови IgA.

Заключение

Таким образом, нарушение толерантности к пищевым антигенам ассоциировано с повышением в крови провоспалительных цитокинов, преимущественно ИЛ-6. Наиболее вероятным механизмом влияния цитокинов на нарушение толерантности к пищевым продуктам является повышение парацеллюлярной проницаемости кишечной стенки для пищевых продуктов. При воспалительных и онкологических заболеваниях ЖКТ резко увеличивается содержание антител к пищевым антигенам. У практически здоровых лиц снижение толерантности к пищевым антигенам ассоциировано с дефицитом в крови IgA.

Сравнительный анализ частоты регистрации повышенных концентраций IgG к пищевым антигенам у практически здоровых лиц и пациентов с различными заболеваниями ЖКТ позволил установить уровни риска нарушения толерантности к пищевым антигенам в пределах M±1,5σ. Критериями риска нарушения пищевого рациона или потребления пищевых продуктов низкого качества могут быть увеличение частоты выявления повышенных концентраций антител к мясным продуктам более чем в 14,6±3,0%, рыбе - 10,7±2,3%, зерновым - 13,7±1,6%, молочным продуктам - 14,8±1,5%, овощам - 7,8±2,4% и фруктам - 6,9±5,8%. Такие критерии могут быть использованы для оценки качества питания отдельных контингентов людей, оценки эффективности лечебного питания, а также для ретроспективного контроля качества пищевых продуктов.

Литература

1. Бирулина Ю.Г., Иванов В.В., Буйко Е.Е., Быков В.В., Смаглий Л.В., Носарев А.В., и др. Экспериментальная модель метаболического синдрома у крыс на основе высокожировой и высокоуглеводной диеты // Бюллетень сибирской медицины. 2020. Т. 19, № 4. С. 14-20. DOI: https://doi.org/10.20538/1682-0363-2020-4-14-20

2. Шепелева О.А., Дегтева Г.Н., Новикова Ю.А. Продовольственная безопасность арктических и приарктических территорий Европейского Севера России // Экология человека. 2019. № 10. С. 24-32. DOI: https://doi.org/10.33396/1728-0869-2019-10-24-32

3. Никифорова Н.А., Карапетян Т.А., Доршакова Н.В. Особенности питания жителей Севера (обзор литературы) // Экология человека. 2018. № 11. С. 20-22. DOI: https://doi.org/10.33396/1728-0869-2018-11-20-25

4. Abd-Elhakim Y.M., Hashem M.M.M., Abo-El-Sooud K., Ali H.A., Anwar A., El-Metwally A.E. et al. Involvement of tumor necrosis factor-α, interferon gamma-γ, and interleukins 1β, 6, and 10 in immunosuppression due to long-term exposure to five common food preservatives in rats // Gene. 2020. Vol. 742. Article ID 144590. DOI: https://doi.org/10.1016/j.gene.2020.144590

5. Maier E., Kurz K., Jenny M., Schennach H., Ueberall F., Fuchs D. Food preservatives sodium benzoate and propionic acid and colorant curcumin suppress Th1-type immune response in vitro // Food Chem. Toxicol. 2010. Vol. 48, N 7. P. 1950-1956. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fct.2010.04.042

6. Weström B., Arévalo Sureda E., Pierzynowska K., Pierzynowski S.G., Pérez-Cano F.J. The immature gut barrier and its importance in establishing immunity in newborn mammals // Front. Immunol. 2020. Vol. 9, N 11. P. 1153. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.01153

7. Maher S., Geoghegan C., Brayden D.J. Intestinal permeation enhancers to improve oral bioavailability of macromolecules: Reasons for low efficacy in humans // Expert Opin. Drug Deliv. 2021. Vol. 18, N 2. P. 273-300. DOI: https://doi.org/10.1080/17425247.2021.1825375

8. Suzuki T. Regulation of the intestinal barrier by nutrients: The role of tight junctions // Anim. Sci. J. 2020. Vol. 91, N 1. Article ID e13357. DOI: https://doi.org/10.1111/asj.13357

9. Shukla P.K., Meena A.S., Dalal K., Canelas C., Samak G., Pierre J.F. et al. Chronic stress and corticosterone exacerbate alcohol-induced tissue injury in the gut-liver-brain axis // Sci. Rep. 2021. Vol. 11, N 1. P. 826. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-020-80637-y

10. Labanski A., Langhorst J., Engler H., Elsenbruch S. Stress and the brain-gut axis in functional and chronic-inflammatory gastrointestinal diseases: A transdisciplinary challenge // Psychoneuroendocrinology. 2020. Vol. 111. Article ID 104501. DOI: https://doi.org/10.1016/j.psyneuen.2019.104501

11. Spalinger M.R., Sayoc-Becerra A., Santos A.N., Shawki A., Canale V., Krishnan M. et al. PTPN2 regulates interactions between macrophages and intestinal epithelial cells to promote intestinal barrier function // Gastroenterology. 2020. Vol. 159, N 5. P. 1763-1777.e14. DOI: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.07.004

12. Saito Y., Shimizu M., Iwatsuki K., Hanyu H., Tadaishi M., Sugita-Konishi Y. et al. Effect of short-time treatment with TNF-α on stem cell activity and barrier function in enteroids // Cytotechnology. 2021. Vol. 73, N 4. P. 669-682. DOI: https://doi.org/10.1007/s10616-021-00487-y

13. Chen Z., Luo J., Li J., Kim G., Stewart A., Urban J.F. Jr et al. Interleukin-33 promotes serotonin release from enterochromaffin cells for intestinal homeostasis // Immunity. 2021. Vol. 54, N 1. P. 151-163.e6. DOI: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.10.014

14. Kyritsi K., Kennedy L., Meadows V., Hargrove L., Demieville J., Pham L. et al. Mast cells induce ductular reaction mimicking liver injury in mice through mast cell-derived transforming growth factor beta 1 signaling // Hepatology. 2021. Vol. 73, N 6. P. 2397-2410. DOI: https://doi.org/10.1002/hep.31497

15. Paray B.A., Albeshr M.F., Jan A.T., Rather I.A. Leaky gut and autoimmunity: An intricate balance in individuals health and the diseased state // Int. J. Mol. Sci. 2020. Vol. 21, N 24. P. 9770. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms21249770

16. Mohebali N., Ekat K., Kreikemeyer B., Breitrück A. Barrier protection and recovery effects of gut commensal bacteria on differentiated intestinal epithelial cells in vitro // Nutrients. 2020. Vol. 12, N 8. P. 2251. DOI: https://doi.org/10.3390/nu12082251

17. Kim C.H. Control of lymphocyte functions by gut microbiota-derived short-chain fatty acids // Cell. Mol. Immunol. 2021. Vol. 18, N 5. P. 1161-1171. DOI: https://doi.org/10.1038/s41423-020-00625-0

18. Ornelas A., Dowdell A.S., Lee J.S., Colgan S.P. Microbial metabolite regulation of epithelial cell-cell interactions and barrier function // Cells. 2022. Vol. 11, N 6. P. 944. DOI: https://doi.org/10.3390/cells11060944

19. Vojdani A. Molecular mimicry as a mechanism for food immune reactivities and autoimmunity // Altern. Ther. Health Med. 2015. Vol. 21, N 1. P. 34-45.

20. Bischoff S.C., Barbara G., Buurman W., Ockhuizen T., Schulzke J.D., Serino M. et al. Intestinal permeability - a new target for disease prevention and therapy // BMC Gastroenterol. 2014. Vol. 14. P. 189. DOI: https://doi.org/10.1186/s12876-014-0189-7

21. Mu Q., Kirby J., Reilly C.M., Luo X.M. Leaky gut as a danger signal for autoimmune diseases // Front. Immunol. 2017. Vol. 8. P. 598. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2017.00598

22. Shamriz O., Mizrahi H., Werbner M., Shoenfeld Y., Avni O., Koren O. Microbiota at the crossroads of autoimmunity // Autoimmun. Rev. 2016. Vol. 15, N 9. P. 859-869. DOI: https://doi.org/10.1016/j.autrev.2016.07.012

23. Rinninella E., Cintoni M., Raoul P., Gasbarrini A., Mele M.C. Food additives, gut microbiota, and irritable bowel syndrome: A hidden track // Int. J. Environ. Res. Public Health. 2020. Vol. 17, N 23. P. 8816. DOI: https://doi.org/10.3390/ijerph17238816

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

SCImago Journal & Country Rank
Scopus CiteScore
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Тутельян Виктор Александрович
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, научный руководитель ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии»

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»