Оценка роли пищевых и генетических детерминант в формировании риска заболеваний, связанных с нарушением фолатного цикла, у населения Омской области

Резюме

В фолатном цикле задействованы ряд незаменимых пищевых веществ, от достаточного потребления которых зависит его эффективность. Кроме того, полиморфизм генов метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), метионин-синтазы-редуктазы (MTRR) и метионин-синтазы (MTR) может изменять активность ферментов фолатного цикла и увеличивать риск возникновения определенной патологии.

Цель исследования - оценка частоты и значимости некоторых пищевых и генетических детерминант нарушения фолатного цикла у населения Омской области.

Материал и методы. Изучена распространенность полиморфизмов генов фолатного цикла (полиморфизма C677T гена MTHFR и полиморфизма A66G гена MTRR) в случайной стратифицированной (по полу и возрасту) выборке взрослого населения Омского региона [n=139, 51 мужчина и 88 женщин в возрасте от 18 до 75 лет, медиана возраста 37 (26; 48) лет]. Выявление однонуклеотидных полиморфизмов проводили методом аллель-специфичной полимеразной цепной реакции с электрофоретической схемой детекции. С помощью опросника частоты потребления пищи определено поступление с рационом нутриентов, задействованных в фолатном цикле: витаминов группы B6, В2, В9, В12), метионина, холина, в репрезентативной стратифицированной выборке жителей Омской области [n=421, 177 мужчин и 244 женщины в возрасте от 18 до 83 лет, медиана возраста 37 (23; 57) лет].

Результаты. Генотипы MTHFR (A222V С677T C>T) распределились следующим образом: CC-тип - 51,3%, CT - 41,0%, ТТ - 7,7%; генотипы MTRR (I22M A>G): AA-тип -57,9%, AG - 30,3%, GG - 11,8%. Анализ фактического питания показал потребление ниже нормы физиологической потребности фолатов у 88,2%, витамина В2 и холина - у 40,5%, витамина В6 - у 29,2%, метионина - у 22,0%. Потребление витамина B12 соответствовало рекомендуемым величинам.

Заключение. Совокупность представленных данных свидетельствует о сочетанном влиянии и широком распространении факторов, определяющих низкую эффективность фолатного цикла, и, как следствие, о высоком риске развития характерной патологии для взрослого населения региона, что определяет необходимость и приоритеты мер профилактики, включая здоровое питание.

Ключевые слова:фолатный цикл; полиморфизмы генов; обеспеченность витаминами; популяционная характеристика; Омская область; взрослое население

Финансирование. Анализ материалов исследования и подготовка рукописи статьи осуществлены в рамках выполнения государственного задания Минздрава России № 056-00044-23-00 (проект "Разработка риск-ориентированных технологий многоуровневой профилактики алиментарно-зависимых социально значимых болезней").

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования - Турчанинов Д.В., Вильмс Е.А.; сбор, анализ материала - Козубенко О.В., Антонова И.В., Вильмс Е.А.; написание текста - Вильмс Е.А., Антонова И.В.; редактирование, утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи - все авторы.

Для цитирования: Вильмс Е.А., Турчанинов Д.В., Антонова И.В., Козубенко О.В. Оценка роли пищевых и генетических детерминант в формировании риска заболеваний, связанных с нарушением фолатного цикла, у населения Омской области // Вопросы питания. 2023. Т. 92, № 2. С. 35-42. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2023-92-2-35-42

По данным анализа заболеваемости и смертности населения РФ регистрируются существенные уровни такой патологии, как врожденные пороки развития и пренатальная смерть плода; осложнения беременности, остеопороз; инсулинорезистентность и сахарный диабет; онкопатология различных локализаций, анемии, болезни системы кровообращения и ряд других [1-3]. Общим фактором риска для этих актуальных и значимых как с медицинской, так и социальной точки зрения болезней является нарушение фолатного цикла [4-7].

Фолатный цикл - каскад биохимических реакций, в функционировании которых задействованы (в той или иной мере) такие незаменимые нутриенты, как витамины В9, В12, В6, В2, метионин, а также холин [4, 6-8]. Кроме того, этот процесс регулируется ферментами метилентетрагидрофолатредуктазой (MTHFR), метионин-синтазой-редуктазой (MTRR), метионин-синтазой (MTR), функциональная активность которых определяется активностью экспрессии соответствующих генов [9-11].

Подходы к оценке риска формирования указанной патологии, а следовательно, и подходы к организации ее профилактики должны опираться на результаты эпидемиологических и гигиенических исследований в конкретных популяциях. В России распределение полиморфных вариантов генов MTHFR, MTRR и MTR изучалось в различных регионах и крупных городах у здоровых доноров, а также в сравнении с лицами, имеющими различные заболевания [12]. В то же время исследования в области эпидемиологии питания свидетельствуют о недостаточной обеспеченности микронутриентами, задействованными в фолатном цикле, населения Западной Сибири [13-15]. В связи с этим закономерный интерес представляет исследование распространенности полиморфизмов генов фолатного цикла, а также других факторов риска изучаемой патологии в популяции Западной Сибири, где такая оценка ранее не проводилась.

В настоящей работе сделана попытка определить риски заболеваемости патологией, связанной с нарушением фолатного цикла, с позиций оценки фактического питания и распространенности полиморфизмов генов MTHFR и MTRR в данной популяции.

Цель - оценка частоты и значимости некоторых пищевых и генетических детерминант нарушения фолатного цикла у населения Омской области.

Материал и методы

Определена распространенность полиморфизмов генов, ассоциированных с нарушениями фолатного цикла по генам MTHFR (полиморфизм 677 C>T) и MTRR (полиморфизм 66 A>G) в выборке взрослого населения Омской области из 139 человек (51 мужчина, 88 женщин) в возрасте от 18 до 75 лет, медиана возраста 37 [26; 48] лет. Выборка была стратифицирована по полу, возрасту, месту проживания и не отличалась от генеральной совокупности (p>0,05). Участников в исследование включали в соответствии со следующими критериями: проживание на территории Омской области, наличие информированного согласия на участие в исследовании, соответствие характеристик потенциального участника плану исследования (по полу, возрасту, территории проживания).

Выявление однонуклеотидных полиморфизмов проводили методом аллель-специфичной полимеразной цепной реакции с электрофоретической схемой детекции. Для выделения ДНК из венозной крови использован реагент "ДНК-экспресс-кровь" (Научно-производственная фирма "Литех", Россия) в соответствии с инструкцией по применению. Из полученной ДНК проводили наработку амплификатов на программируемом термостате с использованием набора реагентов "SNP-экспресс". Продукты амплификации разделяли методом горизонтального электрофореза в 3% агарозном геле, визуализацию результатов проводили в трансиллюминаторе, излучающем свет в ультрафиолетовом диапазоне, с помощью программы Vision Capt.

Фактическое поступление нутриентов (витамины В2, В6, В9, В12, метионин, холин) с рационом оценивали в репрезентативной стратифицированной выборке, включавшей лиц в возрасте от 18 до 83 лет, постоянно проживающих на территории региона более 2 лет, давших информированное согласие и включавшихся в выборку при условии соответствия их пола и возраста плану исследования (n=421). Выборка была представлена 177 мужчинами и 244 женщинами, медиана возраста составила 37 [23; 57] лет. Анализ потребления нутриентов проводили расчетным методом с использованием стандартного опросника частоты потребления пищевых продуктов [16]. Для расчетов использована база данных химического состава пищевых продуктов, потребляемых населением Омской области [17]. Полученные результаты сравнивали индивидуально с нормами физиологической потребности в нутриентах согласно МР 2.3.1.0253-21 "Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации" [18, 19].

Дизайн: поперечное исследование. Материалы собраны в 2016-2020 гг.

Для статистического анализа данных использован табличный редактор MS Excel и программное средство Statistica (версия 6). Критический уровень значимости (р) для процедур статистической обработки установлен равным 0,05. Характер распределения количественных данных проверяли критериями Шапиро-Уилка, Колмогорова-Смирнова. Количественные показатели выражены с помощью медианы (Ме) и интерквартильного размаха [Q1; Q3], статистическую значимость различий в 2 независимых группах оценивали с помощью U-критерия. Значимость различий относительных показателей оценивали с помощью метода углового преобразования Фишера.

Ограничения исследования: размер выборки для оценки распространенности полиморфных вариантов генов. Изучение распространенности полиморфных вариантов генов и определение величин потребления нутриентов, задействованных в фолатном цикле, проведено на разных выборках, хотя и представляющих 1 генеральную совокупность. Применение метода ретроспективного воспроизведения (метода анализа частоты потребления пищи) для оценки потребления нутриентов.

Результаты

Распространенность полиморфизмов

Генетическая недостаточность фермента фолатного цикла MTHFR является одной из причин гипергомоцистеинемии и сопровождающих ее патогенных эффектов [20]. Наиболее изучена мутация С677Т гена MTHFR, связанная с замещением цитозина на тимин в положении 677. Гетерозиготный генотип ассоциирован со снижением активности фермента (до 35%) вследствие его термолабильности. Еще большее снижение активности фермента (до 70%) отмечается у лиц, гомозиготных по полиморфному аллелю. На фоне низкого содержания фолата в плазме крови описанная ситуация усугубляется [21].

В нашем исследовании 51,3% составили лица с гомозиготным состоянием по вариантам аллелей гена MTHFR, преобладающим в популяции, 41,0% являлись обладателями гетерозиготного состояния. Гомозиготное состояние генотипа по полиморфным аллелям регистрировалось реже и составило 7,7%. Таким образом, частота полиморфных аллелей у гена MTHFR (A222V С677T C>T) составила 0,282 (табл. 1), в том числе среди мужчин 0,340, среди женщин 0,240 (p>0,05).

Одной из функций фермента MTRR, участвующего в биохимических реакциях, связанных с переносом метильной группы, является обратное превращение гомоцистеина в метионин [4]. Известно, что замена I22M A->G приводит к снижению функциональной активности фермента в 4 раза [20].

Исследование показало, что в популяции преобладала частота встречаемости генотипа АА (см. табл. 1), на гетерозиготное состояние (AG) приходилось 30,3%. Гомозиготное состояние генотипа по полиморфным аллелям (GG) составило 11,8%. Частота аллеля A составила 0,731, а полиморфного аллеля G - 0,269 (см. табл. 1), при этом среди мужчин - 0,255, среди женщин - 0,277 (p>0,05).

Каждый человек имеет свой уникальный биохимический профиль, который определяется сочетанием полиморфных вариантов генов, от чего зависит предрасположенность к мультифакторным заболеваниям. Одновременное выявление нескольких генетических факторов предрасположенности увеличивает риск токсического действия гомоцистеина на клетки [4, 21]. Так, среди обследованных лиц у 17,1% отмечено сочетание полиморфизма I22M A->G в гене MTRR и полиморфизма 677C->T в гене MTHFR.

Потребление с пищей нутриентов, задействованных в фолатном цикле

К модифицируемым факторам, способствующим нарушению фолатного цикла, относят характер питания с недостаточным потреблением фолатов, витаминов В6, В2 и В12, аминокислот метионина и холина, нарушения обмена веществ при заболеваниях почек и печени, гормональный фон и ряд др. Нами оценено среднесуточное поступление нутриентов, задействованных в фолатном цикле, у взрослого населения региона (табл. 2), а также была дана индивидуализированная оценка обеспеченности ими (см. рисунок).

Так, среднесуточное потребление фолатов составило менее половины от величины физиологической потребности (см. табл. 2). При этом установлена широкая распространенность (у 88,2%) сниженного относительно рекомендуемого суточного потребления содержания в рационе этого витамина.

Анализ метаболизма фолатов показывает, что в цикле также задействованы производные витамина В2. Из поступающего в организм рибофлавина синтезируется флавинадениндинуклеотид - кофактор фермента MTHFR, при недостатке рибофлавина происходит снижение активности этого фермента [22]. Медиана среднесуточного потребления витамина В2 оказалась на 27,2% ниже нормы физиологической потребности, сниженное относительно рекомендуемого потребление выявлено у 40,6% обследованных.

В фолатном цикле витамин В6 является коферментом при превращении гомоцистеина в цистеин путем транссульфирования. В питании 29,3% обследованных имело место содержание витамина В6 ниже рекомендуемых величин.

Витамин В12 выступает в качестве кофермента в реакции реметилирования гомоцистеина в метионин, служит акцептором метильной группы 5-метилтетрагидрофолата. В проведенных исследованиях установлено, что влияние полиморфизма гена MTRR усугубляется дефицитом этого микронутриента [4, 10]. Потребление витамина В12 соответствовало рекомендуемым величинам, несколько сниженное относительно нормы содержание в рационе наблюдалось лишь у 7,5% обследованных.

По всем анализируемым витаминам группы В (В9, В6, В2, В12) отмечено более низкое содержание в рационах у женщин, соответственно доля лиц со сниженным потреблением среди женщин была выше, чем среди лиц мужского пола.

Кроме водорастворимых витаминов, оценена обеспеченность такими компонентами фолатного цикла, как метионин и холин. Получаемая с пищей в составе белка незаменимая аминокислота метионин, являясь основным донатором метильных групп, участвует во всех реакциях, где метильная группа используется для синтеза биологически активных веществ, включая метилирование ДНК, РНК, нейротрансмиттеров [20, 21]. Медиана содержания метионина в суточном рационе соответствовала рекомендуемому диапазону среднесуточного потребления. В сниженном количестве в рационе метионин присутствовал у 22,0% обследованных, при этом доля лиц с недостаточным потреблением была выше среди мужской популяции (p=0,035).

Холин задействован в фолатном цикле в виде производного бетаина, который участвует в процессе реметилирования гомоцистеина в тканях печени и почек. От количества холина в рационе зависит интенсивность повреждающего действия гомоцистеина на ткани [23]. Медианное значение среднесуточного потребления холина было ниже рекомендуемой величины. Следует отметить также, что доля женщин со сниженным содержанием холина в рационе была в 2 раза выше, чем аналогичный показатель у мужчин (см. рисунок).

Обсуждение

Современная наука располагает обширными данными о взаимосвязях недостатка компонентов фолатного цикла с развитием социально значимых заболеваний, в том числе определяющих высокий уровень показателей смертности. В этой связи в ряде работ проведено изучение полиморфизмов генов фолатного цикла, их ассоциаций с патологией, а также оценка распространенности полиморфных вариантов в разных этнических группах [12, 24].

Аллель 677T гена MTHFR имеет широкое распространение, но имеют место значительные межрасовые и межэтнические различия. Чаще всего этот аллель встречается в европейских (0,28-0,47) и азиатских (0,18-0,41) популяциях, в то время как у чернокожих африканцев и аборигенов Австралии и Шри-Ланки гораздо реже (до 0,15) [25]. Полученные в нашем исследовании результаты встречаемости полиморфных аллелей 677Т согласуются с данными аналогичных исследований, касающихся большинства европеоидных популяций (в том числе Россия 0,28) [12, 24], а также жителей Сибири (0,33) [25].

Частота встречаемости аллелей G гена MTRR также широко варьирует в разных популяциях (Россия - 0,64, Кавказский регион России - 0,35, Италия - 0,52, Франция - 0,57, Бразилия - 0,07) [24]. В настоящем исследовании она оказалась несколько ниже, чем в европеоидных популяциях, но вполне соотносилась с данными, приведенными в аналогичных работах [12, 24].

Одной из частых причин недостаточной обеспеченности исследуемыми нутриентами является их сниженное поступление с пищевыми продуктами как по причине невысокого содержания в продуктах, так и вследствие изменения структуры питания с отклонением от принципов здорового питания. При этом данные анализа фактического питания и пищевых привычек позволяют косвенно оценить обеспеченность ими на популяционном уровне. Существенное значение для получения достоверных результатов в исследованиях фактического питания имеет качество базы данных химического состава потребляемых пищевых продуктов. В результате проведенных ранее исследований состава пищевых продуктов на территории Омского региона было установлено, что в большинстве образцов моркови, печени говяжьей, капусты имелись невысокие уровни содержания фолатов относительно средних, приводимых в справочных таблицах химического состава, при этом в ряде продуктов растительного происхождения они вполне соответствовали справочным данным [15]. Известно также, что термическая кулинарная обработка пищевых продуктов может приводить к разрушению 70-90% витамина B9 [14]. Эти результаты были учтены в базе данных, использованной для расчетов в настоящем исследовании.

Оценка фактического питания жителей российских регионов показывает, что не все население получает с продуктами необходимое количество витамина В2. Такие данные имеются для республики Татарстан (медиана суточного потребления 1,1-1,2 мг) [26], Москвы и Московской области (1,72±0,06 и 1,62±0,07 мг) [27]. Исследования, проведенные среди подростков и взрослого населения Западной Сибири, также выявили потребление ряда витаминов с рационом ниже рекомендуемых уровней (В2 - у 34,0%, В6 - у 7,2%, В9 - у 89,2%) [14].

Оценка витаминного статуса жителей Омской области продемонстрировала высокую распространенность гиповитаминоза В9 (у 63,2%) и В6 (49,7%); недостаточная обеспеченность витамином В12 выявлена у 13,2% [13]. Данные по изучению витаминного статуса жителей Москвы и российских регионов свидетельствуют о высокой распространенности недостатка витамина B2 (у 45% обследованных), витамина B9 - у каждого 5-го обследуемого и оптимальной обеспеченности витамином B12 [27]. В целом эти данные коррелируют с полученными нами результатами оценки фактического питания.

Заключение

Изучение частоты генетических полиморфизмов, обусловливающих нарушения обмена фолатов, у взрослого населения Омской области показало, что большинство обследуемых составляли лица с гомозиготным состоянием по нейтральным аллелям генов MTHFR (51,3%) и MTRR (57,9%). В то же время выявлена высокая частота (как в группе мужчин, так и женщин) встречаемости гетерозиготных генотипов, несущих неблагоприятные варианты полиморфизмов генов MTHFR (41,0%) и MTRR (30,3%), а также их сочетание (17,1%), что может вносить существенный вклад в повышение уровня гомоцистеина, особенно на фоне низкого содержания фолата в плазме крови. Этот риск особенно высок у гомозиготных носителей полиморфных аллелей.

Проведенный анализ фактического питания показал, что существенный вклад в возможность развития нарушений фолатного цикла вносит также недостаточное потребление фолатов, витаминов B2 и B6 вследствие чего формируется низкая обеспеченность ими.

Таким образом, оценка роли пищевых и генетических детерминант в формировании риска заболеваний, связанных с нарушением фолатного цикла, у населения Омской области показала наличие их сочетанного влияния и широкого распространения, что определяет низкую эффективность фолатного цикла у значительной доли населения и, как следствие, высокий риск развития соответствующей патологии.

Литература

1. Самородская И.В., Ларина В.Н., Бойцов С.А. Вклад четырех групп неинфекционных заболеваний в смертность населения регионов Российской Федерации в 2015 г. // Профилактическая медицина. 2018. Т. 21, № 1. С. 32-38. DOI: https://doi.org/10.17116/profmed201821132-38

2. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2021 году: Государственный доклад. Москва : Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 2022. 340 с.

3. Здравоохранение в России - 2021. Статистический сборник. Москва : Росстат, 2021. 171 с.

4. Шуматова Т.А., Приходченко Н.Г., Оденбах Л.А., Ефремова И.В. Роль метилирования ДНК и состояния фолатного обмена в развитии патологических процессов в организме человека // Тихоокеанский медицинский журнал. 2013. Т. 54, № 4. С. 39-43.

5. Мазилов С.И., Микеров А.Н., Комлева Н.Е., Заикина И.В. Роль нутригенетики и нутригеномики в профилактике хронических неинфекционных заболеваний // Вопросы питания. 2022. Т. 91, № 1. С. 9-18. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2022-91-1-9-18

6. Dai C., Fei Y., Li J., Shi Y., Yang X. A novel review of homocysteine and pregnancy complications // Biomed. Res. Int. 2021. Vol. 2021. Article ID e6652231. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/6652231

7. Meng H., Huang S., Yang Y., He X., Fei L., Xing Y. Association between MTHFR polymorphisms and the risk of essential hypertension: An updated meta-analysis // Front. Genet. 2021. Vol. 12. Article ID e698590. DOI: https://doi.org/10.3389/fgene.2021.698590

8. García-Minguillán C.J., Fernandez-Ballart J.D., Ceruelo S., Ríos L., Bueno O., Berrocal-Zaragoza M.I. et al. Riboflavin status modifies the effects of methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) and methionine synthase reductase (MTRR) polymorphisms on homocysteine // Genes Nutr. 2014. Vol. 9, N 6. P. 435. DOI: https://doi.org/10.1007/s12263-014-0435-1

9. Иванов А.М., Гильманов А.Ж., Малютина Н.Н., Ховаева Я.Б., Ненашева О.Ю., Элькин Г.И. и др. Полиморфизм генов фолатного цикла как фактор риска формирования гипергомоцистеинемии // Анализ риска здоровью. 2020. № 4. С. 137-146. DOI: https://doi.org/10.21668/health.risk/2020.4.16

10. Bosco P., Guéant-Rodriguez R.M., Anello G., Barone C., Namour F., Caraci F. et al. Methionine synthase (MTR) 2756 (A→G) polymorphism, double heterozygosity methionine synthase 2756 AG/methionine synthase reductase (MTRR) 66 AG, and elevated homocysteinemia are three risk factors for having a child with Down syndrome // Am. J. Med. Genet. 2003. Vol. 121А, N 3. P. 219-224. DOI: https://doi.org/10.1002/ajmg.a.20234

11. Lupi-Herrera E., Soto-López M.E., Lugo-Dimas A.J., Núñez-Martínez M.E., Gamboa R., Huesca-Gómez C. et al. Polymorphisms C677T and A1298C of MTHFR gene: Homocysteine levels and prothrombotic biomarkers in coronary and pulmonary thromboembolic disease // Clin. Appl. Thromb. Hemost. 2019. Vol. 25. Article ID 1076029618780344. DOI: https://doi.org/10.1177/1076029618780344

12. Смольков И.В., Тугуз А.Р., Шумилов Д.С., Кушу Л.Т., Муженя Д.В., Ашканова Т.М. и др. Роль полиморфизмов генов фолатного цикла в развитии периферического атеросклероза в этнических группах Республики Адыгея // Вестник Адыгейского государственного университета. Серия 4: Естественно-математические и технические науки. 2017. № 1 (196). С. 72-80.

13. Вильмс Е.А., Турчанинов Д.В., Юнацкая Т.А., Сохошко И.А. Оценка витаминной обеспеченности населения крупного административно-хозяйственного центра Западной Сибири // Гигиена и санитария. 2017. Т. 96, № 3. С. 277-280. DOI: https://doi.org/10.18821/0016-9900-2017-96-3-277-280

14. Глаголева О.Н., Турчанинова М.С., Вильмс Е.А. Козубенко О.В., Богдашин И.В. Распространенность гиповитаминозов В9 (фолиевой кислоты) и В12 у населения Омска и оценка эффективности их коррекции кисломолочным биопродуктом, обогащенным микронутриентами // Гигиена и санитария. 2015. Т. 94. № 8. С. 61-65.

15. Козубенко О.В., Турчанинов Д.В., Боярская Л.А., Глаголева О.Н., Погодин И.С., Лукша Е.А. Гигиеническая оценка содержания водорастворимых витаминов в рационе питания подростков // Гигиена и санитария. 2015. Т. 94. № 8. С. 40-45.

16. Мартинчик А.Н., Маев И.В., Петухов А.Б. Питание человека (основы нутрициологии). Москва : Всероссийский учебно-научно-методический центр по непрерывному медицинскому и фармацевтическому образованию. Москва, 2002. 576 с. ISBN 5-89004-166-5.

17. Турчанинов Д.В., Вильмс Е.А., Костина Н.Н., Юнацкая Т.А., Глаголева О.Н., Козубенко О.В. и др. Свидетельство о государственной регистрации базы данных № 2022620117 Российская Федерация. Фактическое питание взрослого населения Омской области в 2019-2020 гг. : № 2021623344 : заявл. 24.12.2021 : опубл. 14.01.2022 / заявитель ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России.

18. Попова А.Ю., Тутельян В.А., Никитюк Д.Б. О новых (2021) Нормах физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации // Вопросы питания. 2021. Т 90, № 4. С. 6-19. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2021-90-4-6-19

19. Dietary protein quality evaluation in human nutrition: Report of an FAO Expert Consultation. Rome : FAO, 2013. 66 p. URL: http://www.fao.org/3/a-i3124e.pdf

20. Ларина Т.Н., Супрун С.В. Фолатный цикл: патогенетические механизмы осложнений беременности (литературный обзор) // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2018. № 70. С. 113-120. DOI: https://doi.org/10.12737/article_5c127a27ba9a85.88292840

21. Mahmoud A.M., Ali M.M. Methyl donor micronutrients that modify DNA methylation and cancer outcome // Nutrients. 2019. Vol. 11, N 3. P. 608. DOI: https://doi.org/10.3390/nu11030608

22. Громова О.А., Торшин И.Ю., Тетруашвили Н.К. Использование рибофлавина и цитрата магния в акушерстве и гинекологии // Гинекология. 2018. Т. 20, № 6. С. 60-66. DOI: https://doi.org/10.26442/20795696.2018.6.000045

23. Atkinson W., Slow S., Elmslie J., Lever M., Chambers S.T., George P.M. Dietary and supplementary betaine: effects on betaine and homocysteine concentrations in males // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2009. Vol. 19. Р. 767-773. DOI: https://doi.org/10.1016/j.numecd.2009.01.004

24. Shi M., Caprau D., Romitti P., Christensen K., Murray J.C. Genotype frequencies and linkage disequilibrium in the CEPH human diversity panel for variants in folate pathway genes MTHFR, MTHFD, MTRR, RFC1 and GCP2 // Birth Defects Res. Clin. Mol. Teratol. 2003. Vol. 67, N 8. P. 545-549. DOI: https://doi.org/10.1002/bdra.10076

25. Вайнер А.С., Воронина Е.Н., Кострыкина Н.А., Филипенко М.Л. Полиморфные варианты генов фолатного цикла в популяции жителей Новосибирска // Вестник Новосибирского государственного университета. Серия: Биология, клиническая медицина. 2008. Т. 6, № 2. С. 13-19.

26. Фролова О.А., Тафеева Е.А., Фролов Д.Н., Вячина И.Н. Потребление витаминов населением трудоспособного возраста (на примере Республики Татарстан) // Гигиена и санитария. 2019. Т. 98, № 5. С. 546-549. DOI: https://doi.org/10.18821/0016-9900-2019-98-5-546-549

27. Бекетова Н.А., Погожева А.В., Коденцова В.М. Вржесинская О.А., Кошелева О.В., Переверзева О.Г. и др. Витаминный статус жителей Московского региона // Вопросы питания. 2016. Т. 85, № 4. С. 61-67. DOI: https://doi.org/10.24411/0042-8833-2016-00051

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

SCImago Journal & Country Rank
Scopus CiteScore
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Тутельян Виктор Александрович
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, научный руководитель ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии»

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»