Морфологические особенности печени крыс в условиях разной обеспеченности витаминами и минеральными веществами

• Никитин Николай Сергеевич
• Тышко Надежда Валерьевна

Резюме

Сложившаяся в России практика оценки безопасности пищевой продукции нового вида предполагает проведение токсикологических исследований на модели алиментарного снижения адаптационного потенциала лабораторных животных. Поскольку дефицит витаминов и минеральных веществ может оказывать влияние на размеры структурных элементов тканей, объективная оценка получаемых при использовании данной модели результатов возможна при определении диапазона колебаний изучаемых морфометрических параметров в условиях разной обеспеченности эссенциальными веществами, а также в условиях моделированных токсических воздействий на фоне соответствующей обеспеченности.

Цель исследования - изучение морфологических и морфометрических особенностей печени под влиянием сниженного поступления витаминов и минеральных веществ с рационом в сочетании с токсическими воздействиями различной природы в период роста и полового созревания крыс-самцов линии Вистар.

Материал и методы. В статье проанализированы данные от 140 животных из 4 модельных экспериментов, получавших полусинтетический казеиновый рацион с разной обеспеченностью витаминами В₁, В₂, В₃, В₆ и минеральными веществами Fe³⁺ и Mg²⁺, а также данные от 180 животных из 2 экспериментов с моделированной токсической нагрузкой солями кадмия Cd²⁺ и четыреххлористым углеродом. Возраст крыс на момент отбора материала составлял ~95 дней, продолжительность экспериментов составляла ~65 дней. Для анализа использовали данные о массе тела крыс на день отбора материала, абсолютной и относительной массе печени, диаметре гепатоцита, диаметре ядра и размере цитоплазмы гепатоцитов в центральной и периферической зонах печеночной дольки. Всего было проанализировано по 200 клеток в каждой группе животных. В соответствии со структурой исследования все количественные признаки групп, получавших рационы с обеспеченностью эссенциальными веществами в диапазоне от 75 до 2%, сравнивали с группой, получавшей полноценный рацион (100%).

Результаты. Морфометрические исследования гепатоцитов выявили линейное снижение размеров структурных элементов клетки в ряду сокращения содержания эссенциальных веществ в рационах. В условиях 2-4% обеспеченности витаминами и минеральными веществами диаметры клетки и ядра, а также размер цитоплазмы были соответственно на 16,8; 12,6 и 21,1% ниже (p<0,05), чем у крыс с оптимальной обеспеченностью этими веществами; в условиях 9-19% обеспеченности - на 9,2; 9,7 и 8,7% ниже (p<0,05); более высокие уровни обеспеченности вызывали снижение размеров гепатоцитов, их ядер и цитоплазмы в диапазоне, не превышавшем 5,0% (р>0,05). При сравнении размеров гепатоцитов крыс, испытывавших токсическую нагрузку, с гепатоцитами крыс, отнесенных к эталонному стандарту, отмечено повышение размеров гепатоцитов под действием четыреххлористого углерода в среднем на 17,4% (p<0,05), под действием солей кадмия - на 4,6% (p<0,05).

Заключение. На основании анализа данных морфологических и морфометрических исследований печени были установлены размеры структурных элементов гепатоцитов у крыс, содержавшихся на рационах со снижающейся обеспеченностью витаминами группы В, солями железа и магния; выявлено линейное снижение размеров структурных элементов гепатоцитов в ряду сокращения содержания витаминов группы В, железа и магния в рационах. Токсические воздействия четыреххлористым углеродом и солями кадмия на фоне 19-30-75% обеспеченности эссенциальными веществами приводили к увеличению размеров гепатоцитов, взаимосвязь степени воздействия токсиканта с уровнем обеспеченности незначительна.

Ключевые слова:токсикологические исследования; алиментарная модель снижения адаптационного потенциала; морфометрия; структурные элементы гепатоцитов; дефицит эссенциальных веществ

Одним из приоритетных направлений Стратегии научно-технологического развития Российской Федерации, утвержденной Указом Президента РФ от 01.12.2016 № 642, является переход к высокопродуктивному и экологически чистому агро- и аквахозяйству. Реализация этого направления позволит обеспечить не только стабильное развитие сельскохозяйственного производства, но и расширение продовольственной базы за счет пищевой продукции нового вида. Использование нетрадиционных источников пищи относится к устойчивому тренду начала XXI в., обеспечение безопасности такой продукции регулируется на государственном уровне, и к настоящему времени уже сформированы подходы к оценке безопасности этой продукции и накоплена научно обоснованная доказательная база отсутствия неблагоприятных эффектов для здоровья, в том числе - результаты исследований на поколениях.

В рамках совершенствования российской системы оценки безопасности генно-инженерно-модифицированной пищевой продукции нового вида была проведена масштабная научная работа, результатом которой, в частности, стала in vivo модель повышения чувствительности лабораторных животных к токсической нагрузке [1]. Принцип действия данной модели основан на модификации состава рациона, вызывающей снижение адаптационного потенциала организма, ее эффективность подтверждена в токсикологических и репротоксикологических исследованиях с низкими дозами токсикантов [2-6].

Важным этапом исследований по формированию модели снижения адаптационного потенциала являлось установление границ нормы для целого ряда изучаемых параметров, поскольку очевидно, что в условиях дефицита эссенциальных веществ эти границы могут быть смещены.

Цель работы - изучение морфологических и морфометрических особенностей печени под влиянием сниженного поступления витаминов и минеральных веществ с рационом в сочетании с токсическими воздействиями различной природы в период роста и полового созревания крыс-самцов линии Вистар.

Материал и методы

Исследования выполнены на крысах-самцах линии Вистар, полученных из питомника лабораторных животных Филиал "Столбовая" ФГБУН НЦБМТ ФМБА России. В статье проанализированы данные от 140 животных из 4 модельных экспериментов [1, 2, 7], получавших полусинтетический казеиновый рацион с разной обеспеченностью витаминами В₁, В₂, В₃, В₆ и минеральными веществами Fe³⁺ и Mg²⁺ (рис. 1), а также данные от 180 животных из 2 экспериментов с моделированной токсической нагрузкой солями кадмия Cd²⁺ (доза кадмия различалась в зависимости от возраста крыс и составляла 1 мг/кг массы тела с 0-го по 35-й день эксперимента и 2 мг/кг массы тела с 36-го по 65-й день эксперимента) [2] и четыреххлористым углеродом (CCl₄) (суммарно каждое животное получило CCl₄ в количестве 6,5 г/кг массы тела) [8]. Дизайн экспериментов с токсикантами представлен в табл. 1.

Все данные получены от крыс одного возраста (~95 дней), длительность экспериментов составляла ~65 дней. Для анализа использовали данные о массе тела крыс на день отбора материала, абсолютной и относительной массе печени, диаметре ядра, диаметре гепатоцита, размере цитоплазмы в центральной и периферической зонах печеночной дольки.

Материалом для морфометрических исследований были ткани печени из левой боковой доли, окрашенные гематоксилином и эозином. Приготовление и окрашивание гистологических препаратов проводили по стандартной схеме [9]. Гистологические препараты изучали в световом микроскопе Axio Imager Z1 (Сarl Zeiss, ФРГ), для фотосъемки использовали цифровую фотокамеру AxioCam HRc (Сarl Zeiss, ФРГ), морфометрию проводили с помощью программного обеспечения AxioVision Rel.4.8 (Сarl Zeiss, ФРГ) с применением калибровочного слайда X/Y (Микромед, цена деления шкалы - 0,01 мм).

Принимая во внимание различия морфофункциональных признаков гепатоцитов периферии и центра дольки, затрагивающие размеры клеток, органелл и др., в данном исследовании проведена морфометрия гепатоцитов центральной (3-я зона печеночного ацинуса) и периферической (1-я зона ацинуса) зон печеночной дольки. С каждого микропрепарата анализировали не менее 20 клеток центральной и периферической зоны дольки от каждого животного, всего было проанализировано по 200 клеток в каждой группе. На гистологических препаратах печени при увеличении ×400 определяли диаметр ядер гепатоцитов и диаметр всей клетки, размер цитоплазмы рассчитывали по формуле:

Цитоплазма = D_клетки - D_ядра,

где D - диаметр в мкм.

Полученные данные представлены в виде M±m, где М - среднее арифметическое измеряемого показателя, m - стандартная ошибка. Статистическую обработку проводили, используя программы Microsoft Excel 2013 и IBM SPSS Statistics 23 (IBM, США). Были применены параметрические методы статистики при условии соблюдения нормальности распределения и равенства дисперсий - сравнение средних с помощью t-критерия для независимых выборок, критический уровень значимости (p) принимали равным 0,05. В соответствии со структурой исследования все количественные признаки групп, получавших рационы с обеспеченностью эссенциальными веществами в диапазоне от 75 до 2%, сравнивали с группой, получавшей полноценный рацион (100%).

Результаты и обсуждение

В рамках каждого эксперимента были проведены комплексные гравиметрические, гематологические, биохимические, морфологические исследования, изучены показатели системы антиоксидантной защиты, в том числе целый ряд системных биомаркеров - интегральных показателей, отражающих уровень адаптации организма к неблагоприятным факторам окружающей среды [1-6, 9]. На основании анализа полученных данных группы животных были объединены в 4 диапазона по содержанию эссенциальных веществ: 100%+75%+50%, 30%+25%+21%, 19%+9% и 4%+2%, - внутри которых отмечены незначительные различия изучаемых показателей и не выявлено явных закономерностей изменения оцениваемых параметров в зависимости от уровней содержания витаминов и минеральных веществ в рационе. В качестве эталонного стандарта использовали значения соответствующих показателей, полученные от крыс, содержавшихся на рационе со 100% обеспеченностью всеми пищевыми веществами.

Общее состояние крыс групп с обеспеченностью эссенциальными веществами в диапазоне 100-9% было удовлетворительным, по внешнему виду, качеству шерстного покрова, поведению разницы между группами не отмечено. При этом масса тела крыс достоверно снижалась в ряду 100%→100%+75%+50%→30%+25%+21%→19%+9%. Поедаемость корма самцами групп 100-21% была примерно одинаковой и составляла ~18-19 г/крысу в сутки, тогда как поедаемость корма самцами группы 19%+9% была несколько ниже и составляла ~14-15 г/крысу в сутки.

Общее состояние крыс группы с обеспеченностью эссенциальными веществами на уровне 4%+2% было неудовлетворительным, отмечены ухудшение качества шерстного покрова (выпадение волос), склонность к кровотечениям (слизистые оболочки носа и глаз), снижение поедаемости корма (~12-14 г/крысу в сутки). Начиная с 45-го дня эксперимента зафиксированы случаи гибели животных этой группы. При проведении постмортальной некропсии обнаружены патологические изменения, характерные для кахексии: уменьшение висцеральной и подкожной жировой ткани, атрофия всех групп скелетных мышц, уменьшение размеров внутренних органов и др. Масса тела животных этой группы была значительно ниже, чем масса тела крыс со 100-9% обеспеченностью эссенциальными веществами (табл. 2).

Общее состояние крыс в группах, подвергшихся воздействию кадмия или CCl₄ на фоне различной обеспеченности эссенциальными веществами, было удовлетворительным, по внешнему виду, поведению и качеству шерстного покрова различий между группами, а также отличий от соответствующих контрольных групп не выявлено.

Масса печени крыс коррелировала со значениями массы тела, также уменьшаясь в ряду 100%→100%+75%+50%→30%+25%+21%→19%+9%→4%+2%, относительная масса печени не различалась между группами (см. табл. 2).

Морфологические исследования печени показали, что у животных всех групп микроструктура печени сохранена: пластинки гепатоцитов в виде балок радиально расходятся от периферии печеночной дольки к центральной вене. Центральные вены, сосуды портальных трактов, синусоидальные капилляры оставались умеренно кровенаполнеными форменными элементами крови, желчные капилляры обычного размера. Междольковая соединительная ткань выражена слабо. Гепатоциты имели хорошо выраженные контуры округлой формы с расположенным в центре круглым ядром и преимущественно однородной, без включений, цитоплазмой (рис. 2-4).

У животных, подвергавшихся воздействию кадмия, в печени не обнаружено морфологических признаков интоксикации, тогда как на фоне действия CCl₄ отмечен ряд патологических изменений, включавших средне- и крупнокапельный стеатоз всех зон ацинуса, лобулярное воспаление, а также перипортальный и центролобулярный фиброз (см. рис. 4). Действие CCl₄ на фоне 19% обеспеченности витаминами и минеральными веществами вызывало более выраженные признаки стеатоза, липидные включения встречались у большего количества гепатоцитов [8].

Морфометрические исследования структуры паренхимы печени выявили определенные различия между группами животных, получавшими рационы с разным содержанием витаминов и минеральных веществ: размер гепатоцитов центральной и периферической зоны дольки снижался в ряду понижения содержания эссенциальных веществ в рационе - 100%→100%+75%+50%→30%+25%+21%→19%+9%→4%+2% (см. табл. 2, рис. 5).

В группах, получавших токсическую нагрузку CCl₄, размер гепатоцитов центральной и периферической зоны дольки значительно увеличивался, причем наиболее заметные изменения наблюдались у группы с 19% обеспеченностью эссенциальными веществами в рационе (см. табл. 2, рис. 5).

В группах, получавших токсическую нагрузку кадмием, размер гепатоцитов центральной и периферической зоны дольки имел схожие изменения, но не такие выраженные, и наиболее заметные изменения наблюдались у группы с 30% обеспеченностью эссенциальными веществами (см. табл. 2).

Для упрощения оценки степени изменения изученных показателей все результаты были обобщены на графиках, где значение каждого показателя в группе с оптимальной обеспеченностью эссенциальными веществами (эталонный стандарт) принято за 100% (на графике соответствуют нулю по оси абсцисс), а процентные соотношения различий с анализируемыми группами представлены в виде столбиков (см. рис. 5).

Как показано на рис. 5, масса тела и печени крыс снижалась в ряду понижения обеспеченности рационов витаминами и минеральными веществами: наиболее выраженное снижение массы тела и печени у крыс отмечено в группе с 2-4% обеспеченностью - на ~65-68% от оптимального уровня. Масса тела и абсолютная масса печени крыс, получавших токсическую нагрузку кадмием и CCl₄ на фоне снижающейся обеспеченности эссенциальными веществами, не имели значимых различий с животными, содержавшимися на аналогичных рационах и не подвергавшихся токсическому воздействию. Так, снижение массы тела и печени у крыс, получавших рационы с 19% обеспеченностью эссенциальными веществами, вне зависимости от наличия/отсутствия токсической нагрузки, составляло ~30%. Относительная масса печени у крыс всех групп варьировала в незначительных пределах от -4 до 6%. Морфометрические исследования гепатоцитов выявили линейные изменения (снижение размеров структурных элементов клетки) в ряду сокращения содержания эссенциальных веществ в рационах (см. рис. 5). В условиях 2-4% обеспеченности витаминами и минеральными веществами диаметры клетки и ядра, а также размер цитоплазмы были соответственно на 16,8; 12,6 и 21,1% ниже (p<0,05), чем у крыс с оптимальной обеспеченностью этими веществами; в условиях 9-19% обеспеченности - на 9,2; 9,7 и 8,7% ниже (p<0,05); более высокие уровни обеспеченности вызывали снижение размеров гепатоцитов, их ядер и цитоплазмы в диапазоне, не превышавшем 5,0% (p>0,05). Следует отметить, что 2-4% обеспеченность эссенциальными веществами соответствует наихудшему сценарию, при котором уровень риска развития патологии у животных составлял более 50%, - об этом свидетельствовала высокая смертность крыс в этих группах [1], т.е. степень сокращения размеров гепатоцитов у крыс этой группы можно отнести к патологической, несовместимой с жизнью.

Сравнительный анализ размеров гепатоцитов крыс, подвергавшихся действию токсикантов на фоне 75, 30 и 19% обеспеченности витаминами и минеральными веществами, продемонстрировал повышение размеров гепатоцитов под действием CCl₄ в среднем на 17,8; 13,6 и 21,0% (p<0,05) [здесь и далее - от уровня контрольной группы с оптимальной обеспеченностью эссенциальными веществами (эталонный стандарт)]; под действием солей кадмия - на 3,4; 8,9 и 1,4% соответственно (для гепатоцитов периферической зоны p<0,05). При сравнении размеров гепатоцитов крыс, испытывавших токсическую нагрузку, с гепатоцитами крыс, отнесенных к эталонному стандарту, отмечено повышение размеров гепатоцитов под действием CCl₄ в среднем на 17,4%, под действием солей кадмия - на 4,6% (см. рис. 5).

Сравнение полученных результатов морфометрических исследований гепатоцитов с данными литературы свидетельствует о сходстве размеров гепатоцитов у половозрелых крыс с оптимальной обеспеченностью эссенциальными веществами (табл. 3).

Согласно [20], различия в размерах органов между животными одного вида, пола и возраста могут быть следствием различий в размере их клеток, количестве клеток или в том и другом. Количество клеток, как и их размер, зависят от внутриклеточных программ и от внеклеточных сигнальных молекул, которые регулируют эти программы. Результаты, изложенные в данной статье, не противоречат этому предположению, дополняя его в части факторов, влияющих на размеры структурных элементов гепатоцитов. В публикациях [21, 22] отмечено, что структура печени млекопитающих преимущественно формируется в антенатальном и раннем постнатальном периодах, что не согласуется с полученными нами результатами в части влияния на размер гепатоцитов обеспеченности эссенциальными элементами в более позднем возрасте - 30-90 дней жизни крыс. Существует целый ряд публикаций об особенностях роста и строения печени в разные периоды онтогенеза: в раннем постнатальном периоде масса печени увеличивается в основном за счет гиперплазии гепатоцитов, а у взрослых и стареющих животных все большее значение приобретает гипертрофия, приводящая к увеличению объема и массы органа или его клеток [23, 24]. В наших исследованиях была смоделирована ситуация, приводящая, как было показано, к гипотрофии гепатоцитов, что свидетельствует о более значительных структурных изменениях, лежащих в основе механизмов снижения адаптационного потенциала крыс в условиях дефицита эссенциальных алиментарных факторов.

Увеличение размеров гепатоцитов на фоне интоксикации CCl₄ согласуется с данными других авторов [25, 26], связывающих гипертрофию с более значительной функциональной активностью паренхимы печени, активацией внутриклеточных гиперпластических процессов, повышением энергетических и регенераторных возможностей клеток.

Данных о размерах структурных элементов печени крыс в условиях алиментарных дефицитов и интоксикаций на фоне алиментарных дефицитов в доступной литературе не обнаружено.

Заключение

На основании анализа данных морфологических и морфометрических исследований печени 320 крыс были установлены размеры структурных элементов гепатоцитов у крыс, содержавшихся на рационах со снижающейся обеспеченностью витаминами группы В, солями железа и магния; выявлено линейное снижение размеров структурных элементов гепатоцитов в ряду сокращения содержания витаминов группы В, солей железа и магния в рационах; токсические воздействия CCl₄ и солями кадмия на фоне 19-30-75% обеспеченности эссенциальными веществами приводили к увеличению размеров гепатоцитов, взаимосвязь с уровнем обеспеченности незначительна.

Полученные данные интегрированы в методологию анализа результатов морфологических исследований, проводимых на модели снижения адаптационного потенциала, в том числе при оценке безопасности пищевой продукции нового вида.

Литература

1. Тышко Н.В., Садыкова Э.О., Тимонин А.Н., Шестакова С.И., Требух М.Д., Пашорина В.А. Модификация витаминно-минерального состава рационов как модель снижения адаптационного потенциала крыс для токсикологических исследований // Вопросы питания. 2016. Т. 85, № 6. С. 64-71. DOI: https://doi.org/10.24411/0042-8833-2016-00079

2. Тышко Н.В., Садыкова Э.О., Тимонин А.Н., Шестакова С.И., Мустафина О.К., Сото С.Х. Изучение влияния интоксикации кадмием на модели витаминно-минеральной недостаточности у крыс // Вопросы питания. 2018. Т. 87, № 1. С. 63-71. DOI: https://doi.org/10.24411/0042-88332018-10007

3. Никитин Н.С. Морфологические изменения печени крыс в условиях витаминно-минеральной недостаточности // Вопросы питания. 2018. Т. 87, № S5. C. 39-40. DOI: https://doi.org/10.24411/0042-8833-2018-10122

4. Tsatsakis A., Goumenou M., Tyshko N.V., Shestakova S.I., Sadykova E.O., Zhminchenko V.M. et al. Detrimental effects of 6 months exposure to very low doses of a mixture of six pesticides associated with chronic vitamin deficiency on rats // Food Chem. Toxicol. 2021. Vol. 152. Article ID 112188. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fct.2021.112188

5. Tyshko N.V., Sadykova E.O., Shestakova S.I., Nikitin N.S., Trebukh M.D. et al. The use of the adaptation potential reduction model for reproductive toxicity research in vivo // J. Toxicol. 2020. Vol. 2020. Article ID 8834630. DOI: https://doi.org/10.1155/2020/8834630

6. Тышко Н.В., Никитин Н.С., Шестакова С.И., Садыкова Э.О., Требух М.Д., Гусева Г.В. и др. Системные биомаркеры и морфология печени крыс при хроническом введении малых доз токсикантов на фоне витаминной недостаточности // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2022. Т. 174, № 9. С. 356-360. DOI: https://doi.org/10.47056/0365-9615-2022-174-9-356-360

7. Tyshko N.V., Shestakova S.I. Model of vitamin and mineral deficiency for toxicological research: apoptosis activity under conditions of CCL4 intoxication // Toxicol. Rep. 2018. Vol. 6. P. 151-154. DOI: https://doi.org/10.1016/j.toxrep.2018.12.005

8. Никитин Н.С., Кузнецов С.Л., Тышко Н.В. Микроструктура печени у крыс при введении CCL4 на фоне витаминно-минеральной недостаточности // Морфология. 2019. Т. 155, № 3. С. 42-47.

9. Коржевский. Д.Э. Морфологическая диагностика. Подготовка материала для гистологического исследования и электронной микроскопии. Санкт-Петербург : СпецЛит, 2013. 128 с. ISBN 978-5-299-00569-1.

10. Bhadoria P., Nagar M., Bahrioke V., Bhadoria A. S. Effect of ethephon on the liver in albino rats: a histomorphometric study // Biomed. J. 2015. Vol. 38, N 5. P. 421-427. DOI: https://doi.org/10.4103/2319-4170.155589

11. Янко Р.В., Чака Е.Г., Зинченко А.С., Сафонов С.Л., Левашов М.И. Особенности моделирования жирового гепатоза у крыс разного возраста на основе высококалорийного рациона // Ожирение и метаболизм. 2021. Т. 18, № 4. С. 387-397. DOI: https://doi.org/10.14341/omet12789

12. Rosioru C., Talu S., Talu M., Giovanzana S., Craciun C. Morphometric assessments for the healthy rat hepatocytes // Ann. RSCB. 2012. Vol. 17, N 1. P. 74-79.

13. Prawitasari S., Saraswati T.R., Tana S. Liver histological structure of rats (Rattus norvegicus) in the lactation period after supplemented with organic quail eggs // J. Phys. Conf. Ser. 2019. Vol. 1217. Article ID 012154. DOI: https://doi.org/10.1088/1742-6596/1217/1/012154

14. Янко Р.В., Чака Е.Г., Литовка И.Г., Левашов М.И. Морфологические изменения печени крыс разного возраста после введения хлорида магния // Журнал Белорусского государственного университета. Биология. 2019, № 3. С. 40 - 48. DOI: https://doi.org/10.33581/2521-1722-2019-3-40-48

15. Yanko R., Chaka E., Levashov M. Morphofunctional changes in the rat’s liver of different ages after L-methionine administration // J. Educ. Health Sport. 2022. Vol. 12, N 1. P. 125-137. DOI: https://doi.org/10.12775/JEHS.2022.12.01.010

16. Лебедева Е.И., Мяделец О.Д., Прудников В.С. Морфофункциональная характеристика печени белых крыс в норме // Ученые записки УО ВГАВМ. 2015. T. 51, № 1. С. 80-83.

17. Ельчанинов А.В., Большакова Г.Б. Размер гепатоцитов и их ядер в регенерирующей фетальной печени крыс // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. 2011. Т. 19, № 2. С. 1-4.

18. Джадранов Е.С., Ергазина М.Ж., Джангельдина З.Н., Красноштанов А.В., Красноштанов В.К. Возрастные морфологические особенности печени и щитовидной железы беспородных лабораторных крыс // Вестник КазНМУ. 2015. № 3. С. 220-222.

19. Андреева С.Д. Цитокиновый статус и деструктивные поражения печени при экспериментальном остром панкреатите // Иппология и ветеринария. 2020. № 3. С. 69-73.

20. Conlon I., Raff M. Size control in animal development // Cell. 1999. Vol. 96, N 2. P. 235-244. DOI: https://doi.org/10.1016/s0092-8674(00)80563-2

21. Sasaki K., Sonoda Y. Histometrical and three-dimensional analyses of liver hematopoiesis in the mouse embryo // Arch. Histol. Cytol. 2000. Vol. 63, N 2. P. 137-146. DOI: https://doi.org/10.1679/aohc.63.137

22. Guo Y., Zhang X., Huang J., Zeng Y., Liu W., Geng C. et al. Relationships between hematopoiesis and hepatogenesis in the midtrimester fetal liver characterized by dynamic transcriptomic and proteomic profiles // PLoS One. 2009. Vol. 4, N 10. Article ID e7641. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0007641

23. Бабаева А.Г. Регенерация: факты и перспективы. Москва : Изд-во РАМН, 2009. 336 с. ISBN 978-5-7901-0085-7.

24. Timchenko N.A. Aging and liver regeneration // Trends Endocrinol. Metab. 2009. Vol. 20, N 4. P. 171-176. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tem.2009.01.005

25. Байгильдин С.С., Каримов Д.О., Хуснутдинова Н.Ю., Смолянкин Д.А., Репина Э.Ф. Морфология печени крыс через 72 часа после воздействия тетрахлорметана // Медицина труда и экология человека. 2018. № 4. С. 143-149.

26. Rui L. Energy metabolism in the liver // Comp. Physiol. 2014. Vol. 4, N 1. P. 177-197. DOI: https://doi.org/10.1002/cphy.c130024

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)