Фосфолипиды пищи: влияние на липидный обмен и факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний

• Кубекина Марина Владиславовна
• Мясоедова Вероника Александровна
• Карагодин Василий Петрович
• Орехов Александр Николаевич

РезюмеЯйца птиц являются основным источником фосфолипидов (ФЛ) в современном рационе человека. ФЛ пищи влияют на процессы воспаления, метаболизм холестерина и функции липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). В частности, яичный фосфатидилхолин (ФХ) и сфингомиелин регулируют абсорбцию холестерина и ход воспаления. Вероятно, потребление яиц активизирует ЛПВП, участвующие в обратном транспорте холестерина, что также обусловлено действием ФЛ пищи. В то же время установлено, что ФХ является субстратом для образования продукта жизнедеятельности кишечных микроорганизмов триметиламиноксида (ТМАО), связанного с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний. Необходимо более глубокое изучение влияния регулярного потребления яичных ФЛ на содержание ТМАО в сыворотке крови у различных групп людей, например, у больных сахарным диабетом. В предлагаемом обзоре приводятся данные о взаимосвязи потребления ФЛ и риском развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Ключевые слова:атеросклероз, сердечно-сосудистые заболевания, яйца, липопротеины высокой плотности, фосфатидилхолин, фосфолипиды, сфингомиелин, триметиламиноксид

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной смертности в мире, приводя к гибели более 17 млн человек ежегодно [1]. Так, в США более ¹/₃ взрослого населения страдает от той или иной формы ССЗ, что обусловливает примерно ¹/₃ общей смертности [2]. Атеросклероз вносит ключевой вклад в развитие ССЗ и характеризуется уплотнением и утолщением артериальной стенки, образованием атеросклеротических бляшек. Это хроническое воспа­лительное заболевание носит прогрессивный характер и бессимптомно развивается в течение десятилетий [3]. Атеросклероз связан с инфильтрацией иммунных клеток и нарушением липидного обмена; происходит субэндотелиальное накопление липидов, доставля­емых липопротеинами плазмы крови, что является началом образования бляшек [4]. Считается, что нару­шение метаболизма липидов имеет решающее зна­чение для развития атеросклероза [5]. Липопротеины необходимы для внеклеточного транспорта липидов [6]. Липопротеины высокой плотности (ЛПВП) оказы­вают положительное влияние на течение ССЗ бла­годаря своей способности удалять избыток липидов из сосудов и транспортировать их обратно в печень. Этот процесс называется "обратный транспорт холес­терина" (ОТХ) [7]. Атеропротективный эффект ЛПВП в основном связан с его ролью в ОТХ [8, 9]. Как извес­тно, существует взаимосвязь между потреблением холестерина с пищей и риском развития ССЗ [10]. Важным источником холестерина в рационе человека являются яйца птиц. Однако многочисленные круп­номасштабные эпидемиологические исследования пока не подтвердили связи между потреблением яиц и ССЗ [11-13]. Это может быть связано с содержанием в яйцах каротиноидов (лютеина и зеаксантина), кото­рые обладают антиоксидантными свойствами [14]. Помимо холестерина, яйца также являются важным источником фосфолипидов (ФЛ) [15]. ФЛ пищи могут оказывать существенное влияние на процессы вос­паления, метаболизм холестерина и функции ЛПВП. Цель данного обзора - обобщение данных медико-биологической науки, клинических и эпидемиологичес­ких исследований, направленных на изучение связи между потреблением ФЛ с пищей и факторами риска развития ССЗ.

Основные свойства фосфолипидов

Фосфолипиды являются ключевыми компонентами всех биологических мембран, а также в больших коли­чествах содержатся в рационе, особенно глицерофосфо-липиды и сфинголипиды. Глицерофосфолипиды состоят из глицерина, двух жирных кислот (ЖК), фосфатной группы и полярной органической молекулы (холин, серин, инозит или этаноламин). Панкреатическая фосфолипаза А2 (ФЛА2) гидролизует ацильную связь в СН-2 положе­нии, и глицерофосфолипиды всасываются в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) в виде лизофосфолипидов и свободных ЖК [16]. Глицерофосфолипиды всасываются в ЖКТ с высокой долей эффективности, усваивается более 90% фосфатидилхолина (ФХ) [17]. Сфинголипиды существуют в основном в форме сфингомиелина (СМ) [18], который состоит из церамида (ЖК, соединенная со сфингозином амидной связью) и фосфохолина в поло­жении СН-1. Переваривание СМ в кишечнике является медленным и неполным: сначала посредством щелочной сфингомиелиназы СМ гидролизуется до церамида, затем с помощью церамидазы происходит его гидролиз до сфингозина. Церамиды и сфингозины могут всасываться клетками слизистой оболочки кишечника [19].

Содержание фосфолипидов в курином яйце

В курином яйце приблизительно 28% от общего со­держания липидов приходится на ФЛ, 66% - на триглицериды (ТГ) и 5% - на холестерин [20]. В среднем куриное яйцо содержит 1,3 г ФЛ [15, 21], которые почти полностью сосредоточены в желтке. Обычный западный рацион включает около 2-8 г ФЛ в день [22]. Оценка потребления яиц в США [23] свидетельствует о том, что ФЛ куриного яйца составляют 10-40% (или 0,8 г) от всех ежедневно потребляемых ФЛ. Основные виды ФЛ пищи включают ФХ, фосфатидилэтаноламин (ФЭ) и фосфатидилинозит (ФИ) [24]. ФХ занимает почти ¹/₂ от общего количества ФЛ. Жирнокислотный состав ФЛ различается [25, 26]. На него можно влиять, изме­няя рацион кур [25, 27, 28]. ФХ делится на молекуляр­ные виды: ФХ (16:0/18:1), ФХ (22:6/16:0) и ФХ (22:6/16:1) [28, 29]. ФЭ яйца птицы в основном состоит из насыщенных ЖК в СН-1 положении, таких как стеариновая кис­лота (18:0), и сбалансированной смеси ненасыщенных ЖК в положении СН-2. ФЭ делится на молекулярные виды: ФЭ (16:0/18:1), ФЭ (18:0/18:1), ФЭ (18:0/18:2) и ФЭ 18:0/20:4 [28-30]. СМ яйца содержит в первую очередь насыщенные ЖК [пальмитиновая кислота (16:0) и стеа­риновая кислота (18:0)], они превышают 80% СМ.

Влияние фосфолипидов на абсорбцию холестерина и других липидов

Ингибирование абсорбции холестерина является важ­ным подходом к снижению его уровня в крови и, следо­вательно, уменьшению риска ССЗ. Хорошо известно, что подавление всасывания холестерина влияет на количество липидов в сыворотке крови [31, 32]. Фарма­кологический препарат эзетимиб был разработан для снижения абсорбции холестерина в кишечнике и, как следствие, его уровня в сыворотке крови [33]. Введение в пищу лецитина также влияет на содержание холес­терина в сыворотке крови [34]. Метаанализ исследова­ний, посвященных влиянию соевого лецитина, позволил предположить, что ненасыщенные ЖК ответственны за гипохолестериновый эффект [35]. ФЛ пищи ингибируют поглощение холестерина при добавлении в значитель­ных количествах в рацион [22]. Исследования на жи­вотных показали, что ФЛ, такие как ФХ и СМ, снижают уровень холестерина, а всасывание ЖК препятствует мобилизации липидов из мицелл [36-39].

Хотя ФХ желчи является необходимым эмульгато­ром липидов и ЖК в процессе их переваривания и всасывания в ЖКТ, избыток ФХ приводит к ингибированию всасывания липидов. Young и Hui [40] доказали, что гидролиз ФХ панкреатической фосфолипазой А₂ необходим для корректной работы панкреатической липазы/колипазы при переваривании ТГ и всасывании холестерина и ЖК. При высоких концентрациях ФЛ в липидной эмульсии (мольное соотношение ФЛ/ТГ >0,3) нарушается гидролиз ТГ липазой/колипазой поджелу­дочной железы и снижается всасывание холестерина в клетках эпителия кишечника крысы (IEC-6) [40]. Кроме того, доказано, что мицеллярный ФХ, превратившийся в лизоФХ с помощью фосфолипазы А₂, ингибирует аб­сорбцию холестерина в клетках карциномы кишечника Сасо-2 [41]. Мицеллы, обогащенные ФХ, препятствуют распространению ЖК через слои воды в кишечнике [42, 43]. Jiang и соавт. показали, что при инъекции липидной эмульсии, содержащей яичный ФХ, в двенадца­типерстную кишку значительно снижается (примерно на 20%) всасывание холестерина в лимфатических прото­ках канюлированных крыс.

Влияние ФХ на всасывание холестерина зависит от степени насыщенности ЖК: ФХ яйца ингибируют всасы­вание холестерина в лимфатических протоках сильнее, чем ненасыщенные ФХ сои. Кроме того, инъекция ФХ из сои повышает уровень холестерина и всасывание ЖК по сравнению с введением контрольной липидной эмульсии без ФХ. Гидрогенизированный ФХ яйца в большей степени ингибирует всасывание холестерина и ТГ, чем негидрогенизированный ФХ, насыщенный в положении СН-1 и слабо взаимодействующий с фосфолипазой А₂ [44]. Таким образом, насыщение яичного ФХ делает его более эффективным для ингибирования абсорбции холестерина по сравнению с менее насыщенным ФХ, таким, как соевый ФХ.

Сфингомиелин и другие сфинголипиды в зависимости от дозы уменьшают всасывание холестерина, ТГ и ЖК у грызунов [37-39]. СМ взаимодействует с холестерином с высокой степенью аффинности и подавляет процесс образования мицелл. Амидная часть СМ может взаи­модействовать с гидроксильной группой холестерина с помощью водородных связей [45]. Кроме того, сила взаимодействия зависит от длины и насыщенности ЖК в СМ [38]. Церамиды и сфингозины, продукты распада СМ, также уменьшают всасывание липидов в клетках кишечника вследствие образования водородных связей с гидроксильными группами холестерина и, возможно, благодаря взаимодействию с карбоксильными группами ЖК [39]. Сфингозин может формировать комплексы с холестерином и ограничивать транспорт посредством белка - переносчика холестерина Niemann-Pick C1 like 1 (NPC1L1) [46]. Duivenvoorden и соавт. [39] дополнили ра­цион АРОЕ*3-Leiden-мышей (трансгенные мыши с вве­денным геном недостаточности аполипопротеина Е3, у которых развивается легкая форма гиперлипидемии) различными типами сфинголипидов (в том числе СМ, церамидов и сфингозинов) и исследовали их влияние на липиды плазмы крови. Эти сфинголипиды в зави­симости от дозы снижали уровень ТГ и холестерина в плазме крови посредством ингибирования синтеза ЖК и всасывания холестерина. Кормление APOE*3Leiden-мышей пищей с содержанием яичных СМ 0,2 и 0,4% при­водило к снижению холестерина в плазме крови более чем на 20% [39]. Доказано, что СМ молока эффективнее ингибирует всасывание холестерина и ЖК, чем СМ яйца [38]. Более эффективное ингибирующее действие СМ молока на всасывание липидов, по-видимому, связано с большей насыщенностью ЖК и длинными цепями их ацильных групп, определяющих более сильные гидро­фобные взаимодействия [38]. СМ молока состоят пре­жде всего из очень длинных ЖК (22:0, 23:0, 24:0), в то время как СМ яйца состоят из пальмитиновой кислоты (16:0) [38].

Снижение уровня холестерина в сыворотке крови крыс было изучено при кормлении их ФЭ [47, 48]. Моно-и диненасыщенные ФЭ могут влиять на всасывание холестерина так же, как и СМ, они обладают аналогич­ной аффинностью к холестерину [49, 50]. Как и 1-паль-митоил-2-олеоил-Sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин [49] и 1-стеароил-2-линолеил-Sn-глицеро-3-фосфоэтанола-мин [50], основные молекулярные виды ФЭ в яичном желтке [30] взаимодействуют с холестерином в моно­слоях в такой же степени, как СМ. Это говорит о важ­ной роли ФЭ при формировании внутренней мембраны клетки, где они наиболее распространены. В связис высоким сродством, наблюдаемым между ФЭ и холес­терином, яичные ФЭ могут влиять на всасывание холес­терина с той же эффективностью, что и СМ.

Роль фосфолипидов в обмене липидов в печени

В опытах на животных ФЛ пищи оказывают влияние на метаболизм липидов в печени, действуя на уровень холестерина, синтез желчных кислот и их окисление, а также на секрецию липопротеинов [51-53]. У животных уровень липидов в печени зависит от потребляемых в пищу ФЛ, и это может быть следствием как косвенного влияния ФЛ на абсорбцию липидов в кишечнике (сни­жение в печени экспрессии генов биосинтеза холесте­рина), так и прямого воздействия на ядерные рецепторы клеток печени, которые регулируют обмен липидов (по­вышение экспрессии генов синтеза желчных кислот).

Рецепторы, активируемые пероксисомными пролифераторами, и фосфолипиды

Рецепторы, активируемые пероксисомными пролифераторами (PPARα), - это ядерные рецепторы, которые в большом количестве экспрессируются в печени, где они регулируют метаболизм ЖК, контролируя транс­крипцию генов, отвечающих за β-окисление [52]. Дан­ные исследований in vitro на грызунах позволяют пред­положить, что ФХ, в частности содержащие ЖК 16:0 и 18:1, являются естественными агонистами PPARα в печени. Chakravarthy и соавт. [52] доказали, что инъ­екции в воротную вену печени ФХ (16:0/18:1) приводят к уменьшению стеатоза у мышей линии C57BL/6 (ос­новная линия для трансгенных и конгенных животных) и к экспрессии PPARα-зависимых генов, хотя этот эф­фект не наблюдался при внутрибрюшинном введении. Кроме того, инкубация ФХ (16:0/18:1) с клетками гепатомы мышей линии Hepa 1-6 (мыши с развившейся гепатоцеллюлярной карциномой Нера 1-6) активи­рует PPARα-гены, вовлеченные в процессы окисления ЖК. В печени обнаружено очень малое количество ФХ (16:0/18:1), это говорит о том, что в этом органе они выступают как сигнальные молекулы. Таким образом, эти данные свидетельствуют о том, что наличие ФХ (16:0/18:1) в рационе может влиять на активацию PPARα в печени при условии достижения достаточного количес­тва ФХ данного вида, учитывая их низкое содержание в печени [52]. Интересен тот факт, что ФХ (16:0/18:1) -это основной ФХ, содержащийся в яйцах птиц [29]. Тем не менее Cohn и соавт. [54] продемонстрировали, что корм­ление мышей линии C57BL/6 рационом с высоким содер­жанием жира, дополненного яичным ФХ (1,25% по массе), в течение 3 нед не оказывало влияния на липиды печени и экспрессию генов, кодирующих PPARα, по сравнению с контрольным рационом с высоким содержанием жиров. В отличие от этого кормление мышей гидрогенизированными яичными ФХ, которые содержат только на­сыщенные ЖК, значительно снижало уровень липидов в печени [54]. Гидрогенизированные ФХ яйца в большей степени ингибируют всасывание липидов у грызунов по сравнению с натуральными яичными ФХ [36]. Таким образом, можно сделать вывод, что, по крайней мере у мышей, эффект краткосрочного кормления ФХ на липиды печени может быть связан с препятствием абсорб­ции липидов, а не с модуляцией PPARα.

Rye и соавт. [53] изучили действие введения в рацион мышей линии C57BL/6 яичных СМ на метаболизм липидов в печени. Кормление СМ (0,6% по массе рациона) в течение 18 дней привело к снижению уровня липидов в печени и повышению выведения холестерина с фека­лиями по сравнению с группой контрольных мышей. Хотя такая диета и приводит к существенному уменьшению содержания липидов в печени и снижению абсорбции холестерина, уровень холестерина и ТГ в плазме крови остается неизменным. Сфингоидные основания акти­вируют транскрипционную активность PPAR in vitro [55]. Тем не менее кормление мышей СМ приводит к умень­шению экспрессии целевых PPARα-генов, вовлеченных в процессы окисления ЖК [53]. Снижение количества липидов в печени мышей совпало с выражено низким уровнем экспрессии генов, участвующих в метаболизме холестерина и ЖК [53].

Холин и фосфолипиды

Холиновая составляющая ФЛ также играет важную роль в липидном обмене печени и в образовании липопротеинов. ФХ и СМ являются источниками холина, синте­зирующегося в организме в недостаточном количестве для удовлетворения в нем потребности организма [56]. Холин в рационе необходим для поддержания здоровья печени [57]. Дефицит метионина и холина в рационе, как известно, вызывает поражение печени у мышей и исполь­зуется как модель неалкогольного стеатоза печени [58]. В сочетании с недостатком макронутриентов это приво­дит к накоплению липидов в печени путем усиления их всасывания и снижения секреции липопротеинов очень низкой плотности [58]. Олигонуклеотидный полимор­физм в ФХ-синтезирующем ферменте фосфатидилэтаноламин-N-метилтрансферазе связан с огромным рис­ком неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) [59]. Низкое содержание холина в рационе также может негативно влиять на более поздние стадии заболевания печени, как, например, усугубление фиброза печени у женщин с НАЖБП в постменопаузе [60].

На данный момент не доказано, что яичный ФЭ влияет на метаболизм липидов в печени, однако введение со­евого ФЭ в рацион крыс приводило к снижению уровня холестерина в печени [47].

Пищевые фосфолипиды и процессы атерогенеза

Воспаление

В дополнение к воздействию на метаболизм липидов ФЛ пищи способны уменьшать воспаление. Употреб­ление в пищу 3 яиц в день в течение 12 нед привело к снижению в плазме крови уровня С-реактивногобелка и увеличению содержания адипонектина у лиц с избыточной массой тела; подобные изменения не были замечены у людей, в рационе которых желток отсутствовал [80]. Потребление яиц также привело к положительным изменениям маркеров воспаления у пациентов с метаболическим синдромом [81]. В сочета­нии с умеренным ограничением углеводов, потребление 3 яиц в день у мужчин и женщин с метаболическим синд­ромом привело к снижению в плазме крови содержания фактора некроза опухоли α (ФНОа) и уровня амилоида А в сыворотке крови, при этом не наблюдалось никаких изменений у пациентов, потреблявших безжелтковый яичный заменитель [81]. Яичный желток содержит значи­тельное количество холина. Количество потребляемого холина, как показано, обратно пропорционально уровню маркеров воспаления в сыворотке крови здоровых людей [82]. При введении холина мышам наблюдалось значительное снижение уровня ФНОа в плазме крови и повышение выживаемости в ответ на введение эндо­токсина [83]. Холин, по-видимому, действует через субъ­единицу α7 никотинового ацетилхолинового рецептора (a7nAChR), который обладает ингибирующим действием на иммунные клетки воспалительных реакций [83, 84]. Некоторые исследования показали, что ФХ рациона может уменьшать воспаление в ЖКТ [85, 86]. Доказано, что прием перорально ФХ (>1 г/сут) при язвенном колите уменьшает воспаление [85, 86]. Этот противовоспали­тельный эффект ФХ может иметь значение при мета­болическом синдроме, поскольку есть доказательства причастности воспаления в ЖКТ к развитию ожирения и инсулинорезистентности [87]. Кроме того, воспаление слизистой кишки связано с нарушением формирования ЛПВП при болезни Крона [88, 89].

Обратный транспорт холестерина

Повышение уровня холестерина ЛПВП (ХС ЛПВП) в плазме крови способствует предотвращению ССЗ. Ко­личество ХС ЛПВП в плазме крови, как было показано, обратно пропорционально степени развития атероскле­роза [61]. По данным ряда проспективных исследований можно установить следующую зависимость: повышение ХС ЛПВП на 1 мг/дл (0,0259 ммоль/л) приводит к сниже­нию риска ССЗ на 2-3% [62]. Экспериментальные данные подтверждают, что высокая концентрация ЛПВП сущес­твенно снижает риск развития атеросклероза [63-65]. Как полагают, ЛПВП участвуют в удалении холестерина из артерии, обеспечивая ОТХ. Регулярное потребление яичного желтка приводит к увеличению количества ХС ЛПВП в плазме крови и размеров их частиц у здоровых лиц и у лиц, страдающих избыточной массой тела [66, 67] и метаболическим синдромом [68]. ФЛ в рационе че­ловека и животных способствуют увеличению уровня ХС ЛПВП [69, 70]. Содержание ФЛ в ЛПВП является основным фактором, влияющим на способность ЛПВП принимать холестерин на начальных этапах ОТХ [71, 72]. Zierenberg и Grundy [17] исследовали метаболизм ³Н/¹⁴С-меченых полиненасыщенных ФХ у мужчин. ФХ из сои, меченый по ЖК (¹⁴С) и холину (³Н), потреблялся перорально в дозировке 1 г/сут, затем производился забор крови через 6-24 ч после приема внутрь. Радиоактивно меченые ¹⁴С и ³Н связывались преимущественно с липопротеинами плазмы крови и проявляли более высокую специфическую активность по отношению к ЛПВП, чем к apoB-содержащим липопротеинам. Увеличение уровня радиоактивно меченых ФЛ в ЛПВП плазмы крови может быть объяснено обменом хиломикронов в ЛПВП в цир­кулирующей крови и прямой секрецией в плазму ФХ в составе ЛПВП из кишечника. Tall и соавт. [73] анали­зировали ³Н/¹⁴С-меченые полиненасыщенные ФХ в под­классах ЛПВП. Основные пики радиоактивной удельной активности появились через 5-8 ч после приема внутрь 1 г ФХ во ФЛ-фракции нескольких подклассов ЛПВП в следующем порядке: ЛПВП_2a (1,11-1,12 г/мл) > ЛПВП₃ (1,19 г/мл) > ЛПВП_2b (1,07-1,09 г/мл). Таким образом, под­класс ЛПВП_2a является основным акцептором потребля­емых ФЛ, но все подклассы ЛПВП, по-видимому, вклю­чают потребляемые с пищей ФЛ. Содержание ФЛ ЛПВП в плазме крови увеличивается после потребления яич­ного желтка [74]. Таким образом, ФЛ после потребления их с пищей способны влиять на функцию ЛПВП.

Результаты клинических исследований, в которых изу­чались свойства яичного желтка, продемонстрировали положительную динамику и других маркеров ОТХ, таких, как активность лецитин-холестерин-ацилтрансферазы [68, 75, 76] и снижение уровня холестерина в сыворотке крови [77]. Снижение содержания липопротеинов низкой плотности признано значимым предиктором ССЗ [78]. Обогащение ЛПВП либо ФХ, либо СМ улучшает их спо­собность к мобилизации холестерина из клеток [71, 72]. Первый компонент ОТХ, участвующий в мобилизации холестерина, зависит от взаимодействий между Аро A-I и ЛПВП, способствуя оттоку холестерина с помощью различных пассивных и активных механизмов [79]. Важ­ные факторы, влияющие на количество холестерина в клетках, включают его мобилизацию посредством ABC-транспортеров (АТФ-связывающие кассетные транспор­теры A1 и G1), рецепторов-"мусорщиков" B1 (SR-B1), десорбцию свободного холестерина с помощью диф­фузии воды и этерификации холестерина с помощью лецитин-холестерин-ацилтрансферазы [79]. Предпочти­тельные акцепторы для AВС-G1 и SR-B1 - более крупные частицы ЛПВП, содержащие ФЛ [71, 72]. Употребление в пищу яичного желтка приводит к увеличению уровня ФЭ ЛПВП и снижению количества ТГ ЛПВП [77].

Таким образом, увеличение потребления ФЛ яйца птицы приводит к повышению содержания ФЛ ЛПВП. Это объясняет уменьшение в сыворотке крови уровня холестерина и увеличение размеров частиц ЛПВП [68, 77]. Увеличение количества ХС ЛПВП, связанное с приемом яичных ФЛ, может создавать большие воз­можности для ОТХ.

Роль фосфолипидов в образовании триметиламиноксида

В 2011 г. Hazen и соавт. [90] использовали методы метаболомики, чтобы выделить 3 метаболита ФХ (холин, ТМАО и бетаин), являющиеся предикторами ССЗ. Предполагаемый атерогенный фактор ТМАО является известным метаболитом холина. Под действием мик­рофлоры кишечника холин подвергается катаболизму с образованием газа триметиламина (TMA), который всасывается в кровь и по воротной вене попадает в пе­чень, где подвергается ферментативному преобразо­ванию в TMAO с помощью фермента флавин-содержащей монооксигеназы-3 (FMO3) [91, 92]. Hazen и соавт. [90] показали, что кормление мышей линии ароЕ-/-рационом, богатым либо холином (0,5 или 1% вес/вес), либо TMAO (0,12% вес/вес), в течение 20 нед приводит к увеличению поражения основания аорты, несмотря на отсутствие изменения традиционных биомар­керов риска ССЗ. Образование ТМАО из ФХ пищи и атерогенное действие холина не наблюдаются, когда мыши стерильны или при введении им антибиотиков широкого спектра действия, которые уничтожают бак­терии в кишечнике. Кроме того, уровни TMAO в плазме крови у мышей и людей связаны с экспрессией FMO3 в печени. Таким образом, для формирования в крови ТМАО после потребления ФХ необходима неповреж­денная микрофлора кишечника; уровень ТМАО может находиться под влиянием экспрессии FMO3 в печени. Интересно, что уровни ТМАО слабо зависят от гене­тических факторов у человека [93], и предполагается, что, прежде всего, диета и микрофлора кишечника определяют различия в уровнях ТМАО в плазме крови людей. Образование TMAO происходит и при пот­реблении другого триметиламина - карнитина [94]. Связь между TMAO и риском ССЗ была подтверждена в большом проспективном исследовании [95]. Исследо­ватели предположили, что эффект атерогенных ТМАО происходит за счет ингибирования ОТХ и повышенной экспрессии рецепторов-"мусорщиков" макрофагами, в результате чего образуется повышенное количество пенистых клеток [96]. Увеличение концентрации ТМАО в плазме крови, которое происходит после приема карнитина и холина у мышей, связано с нарушением ОТХ на этапе синтеза желчных кислот [94]. ТМАО также активируют рецепторы-"мусорщики" CD36 и SR-A в макрофагах [90, 94].

Примечательно, что у здоровых участников иссле­дования, которые потребляли ФХ (сваренные вкрутую яйца и меченный дейтерием ФХ), произошло резкое уве­личение в плазме уровня ТМАО [95]. Кроме того, Zeisel и соавт. [97] провели небольшое двойное слепое рандо­мизированное исследование типа "доза-реакция", в ко­тором здоровые участники (n=6) употребляли на завтрак 0, 1, 2, 4 или 6 яичных желтков и у них измеряли уровни ТМАО в плазме крови в течение 24 ч перед завтраком и после него. Потребление яиц в зависимости от дозы увеличило среднюю площадь под ROC-кривой (AUC) с пиками, соответствующими 6-8 ч после приема ФХ. Интересно, что потенциально из-за различий в кишеч­ной микрофлоре или активности FMO3 в печени выяви­лись более чем 4-кратные различия в уровнях ТМАО в плазме крови между участниками при аналогичных дозах. Независимо от индивидуальных особенностей у каждого участника наблюдалось увеличение в плазме крови уровня ТМАО при повышенном потреблении яич­ных желтков. В совокупности эти 2 исследования пока­зывают, что повышенное потребление яичных ФХ может влиять на уровни ТМАО в плазме крови у людей.

Эффект от влияния длительного потребления яиц на уровни ТМАО на данный момент не изучен. Такое иссле­дование было бы более значимым по сравнению с вли­янием кратковременного потребления яиц в отношении риска атеросклероза, так как это заболевание развива­ется в течение десятилетий. Постоянное потребление яиц может повлиять на состав микрофлоры кишечника, а это, предположительно, влияет на образование ТМАО из холина [94]. Еще предстоит выяснить, существует ли оптимальная доза потребления яиц, при которой ОТХ или другие ЛПВП-эффекты перевешивают любые возможные последствия влияния ТМАО на ОТХ и риски ССЗ. Также важно установить, как влияет хронический и непродолжительный прием яиц на экспрессию рецепто-ров-"мусорщиков" в мононуклеарных клетках перифе­рической крови человека. Хотя потребление яиц может в какой-то степени увеличить уровень ТМАО в плазме крови, потенциально он может не достичь порогового уровня, необходимого для воздействия на экспрессию рецепторов-"мусорщиков".

В крови большая часть ФХ образуется из эндогенных ФЛ, обнаруженных в желчи (10-20 г/сут) [98]. ФХ желчи, однако, скорее всего, не является основным регуля­тором уровня ТМАО, уровень которого в плазме крови низок при отсутствии большого количества холина в рационе [90, 99]. Подвздошная фосфолипаза B гидролизует ФХ на слизистой оболочке дистального отдела кишечника [100]. Таким образом, большая фосфолипидная нагрузка рациона может привести к образованию значительного количества ФХ, достигающих дистальных отделов кишечника, где находится огромное количество бактерий, и это может способствовать протеканию пре­вращений ФХ-ТМА-ТМАО.

Фосфолипиды, сахарный диабет и атерогенез

Утверждается, что ежедневное потребление яиц не связано с риском возникновения ССЗ у здоровых людей [11-13]. Но в то же время с помощью нескольких круп­ных исследований удалось обнаружить положительную связь между потреблением яиц и ССЗ у диабетиков [11, 12, 101, 102]. Следовательно, пациентам с сахар­ным диабетом лучше отказаться от употребления яиц. Существует основание полагать, что эту связь вызы­вают такие компоненты яичного желтка, как холестерин и насыщенные жиры [101]. Также возможно, что путь ФХ-ТМА-ТМАО изменяется при сахарном диабете. Уро­вень ТМАО в сыворотке крови повышается у пациентов с сахарным диабетом 2 типа [103]. Это может быть связано с дисфункцией почек, часто наблюдаемой при сахарном диабете, так как ТМАО может накапливаться в крови, если почки не в состоянии вывести ТМАО с мочой [104, 105]. Если уровень ТМАО в плазме кровиувеличивается в ответ на потребление яиц у больных сахарным диабетом по сравнению со здоровыми, то это может объяснить связь между потреблением яиц и ССЗ у диабетиков.

Заключение

Яичные ФЛ являются важной составляющей всех по­требляемых с пищей ФЛ, которые, в свою очередь, учас­твуют в процессах, неразрывно связанных с патологиями сердечно-сосудистой системы: абсорбцией холестерина и других липидов, метаболизмом липидов в печени и воспалением. Увеличение количества ЛПВП, связанное с потреблением яичных ФЛ, может усиливать обратный транспорт холестерина и замедлять атерогенез. В то же время, при обильном употреблении в пищу яиц в плазме крови возрастает такой атерогенный фактор, как ТМАО. Поэтому предстоит выяснить, существует ли оптималь­ная доза потребления яиц, при которой ОТХ или другие полезные ЛПВП-эффекты перевешивают отрицатель­ные последствия действия ТМАО на сосуды. Следует продолжать изучение влияния длительного потребления пищевых ФЛ на факторы риска ССЗ у различных групп населения, в том числе у больных сахарным диабетом.

Работа проведена при финансовой поддержке Российского научного фонда (грант № 14-15-00112).

Литература

1. Смирнова E.A., Терехина О.Л., Мациевский Д.Д., Антипова T.A., Кобозева Л.П., Мичунская А.Б. и др. Влияние аллоксанового диабета на функцию сердечно-сосудистой системы и перекисное окисление липидов у крыс разных генетических линий // Пат. физиол. и эксперим. тер. 2014. № 1. С. 37-43.

2. Корозин В.И., Ляшев Ю.Д., Солин А.В. Влияние фактора роста гепатоцитов на процессы перекисного окисления липи-дов при стрессе // Пат. физиол. и эксперим. тер. 2013. № 3. С. 62-64.

3. Мартынова Е.А. Общие представления о роли сфинголипидов в сигнальных путях апоптоза // Патогенез. 2012. Т. 10, № 2. С. 16-28.

4. Сидоров А.В., Фатеев M.M. Липидный спектр крови и выживае­мость крыс с сердечной недостаточностью различной тяжести при введении нейрогормональных модуляторов // Пат. физиол. и эксперим. тер. 2013. № 3. С. 51-54.

5. Кандалова О.В., Кандалова А.Н., Мартынова Е.А. Роль сфинголипидов в старении кожи // Патогенез. 2012. Т. 10, № 1. С. 4-13.

6. Титов В.Н. Клиническая биохимия гиполипидемической терапии и механизмы действия статинов // Патогенез. 2013. Т. 11, № 1. С. 16-26.

7. Белослудцев К.Н., Миронова Г.Д. Митохондриальная липидная пальмитат/Са²+-индуцированная пора и ее возможная роль в деградации нервных клеток // Пат. физиол. и эксперим. тер. 2012. № 3. С. 20-32.

8. Кобозева Л.П., Климченко Е.Д., Мичунская А.Б., Поздняков O.M. Коррекция тироксином нарушений липидного обмена и рас­стройств микроциркуляции на ранних стадиях атерогенеза // Пат. физиол. и эксперим. тер. 2012. № 2. С. 27-30.

9. Собенин И.А., Карагодин В.П., Мельниченко А.А., Орехов А.Н. Холестерин циркулирующих иммунных комплексов как инди­катор атеросклероза // Пат. физиол. и эксперим. тер. 2012. № 3. С. 99-103.

10. Цыгвинцев А.А., Брындина И.Г. Липидный состав мембран эрит­роцитов крыс с различной стресс-устойчивостью при длитель­ной повторной иммобилизации // Пат. физиол. и эксперим. тер. 2011. №.1. С. 38-40.

11. Rong Y., Chen L., Zhu T., Song Y., Yu M., Shan Z. et al. Egg consumption and risk of coronary heart disease and stroke: dose-response meta-analysis of prospective cohort studies // BMJ. 2013. Vol. 346. Article ID e8539.

12. Хныченко Л.К., Сапронов Н.С. Влияние производных таурина на показатели липидного и углеводного обмена при эксперимен­тальной алиментарной дистрофии // Пат. физиол. и эксперим. тер. 2010. № 3. С. 38-40.

13. Овсепян Л.М., Захарян Г.В., Мелконян М.М., Захарян А.В., Аганянц M.A. Нейтральные и кислые гликолипиды в головном мозге при ишемии и лечении препаратом антиоксидантного действия // Пат. физиол. и эксперим. тер. 2009. № 4. С. 5-8.

14. Федоров В.Н., Пунегова Н.В. Влияние Экдистерона-80 на гормонально-медиаторный баланс и липидный обмен у крыс в усло­виях хронической сердечной недостаточности // Пат. физиол. и эксперим. тер. 2009. № 2. С. 14-16.

15. Warensjo Lemming E., Nalsen C., Becker W., Ridefelt P., Mattisson I., Lindroos A.K. Relative validation of the dietary intake of fatty acids among adults in the Swedish National Dietary Survey using plasma phospholipid fatty acid composition // J. Nutr. Sci. 2015. Vol. 4. P. e25.

16. Орехов А.Н., Мухамедова Н.М., Свиридов Д.Д., Карагодин В.П., Мельниченко А.А., Мясоедова В.А. и др. Исследование противо­воспалительного эффекта липопротеидов высокой плотности // Патогенез. 2012. № 2. С. 83-90.

17. Zierenberg O., Grundy S.M. Intestinal absorption of polyenephospha tidylcholine in man // J. Lipid Res. 1982. Vol. 23. P. 1136-1142.

18. Babahosseini H., Roberts P.C., Schmelz E.M., Agah M. Bioactive sphingolipid metabolites modulate ovarian cancer cell structural mechanics // Integr. Biol. (Camb). 2013. Vol. 5, N 11. P. 1385-1392.

19. Ohlsson L., Rosenquist A., Rehfeld J.F., Harrod M. Postprandial effects on plasma lipids and satiety hormones from intake of liposomes made from fractionated oat oil: two randomized crossover studies // Food Nutr. Res. 2014. Vol. 58. Article ID 24465.

20. Kobayashi Y., Rupa P., Kovacs-Nolan J., Turner P.V., Matsui T., Mine Y. Oral administration of hen egg white ovotransferrin attenuates the development of colitis induced by dextran sodium sulfate in mice // J. Agric. Food Chem. 2015. Vol. 63, N 5. P. 1532-1539.

21. U.S. Department of Agriculture, A.R.S. USDA National Nutrient Database for Standard Reference, Release 26 // Nutrient Data Laboratory Home Page; USDA. Washington, DC, 2013.

22. Chung R.W., Kamili A., Tandy S., Weir J.M., Gaire R., Wong G. et al. Dietary sphingomyelin lowers hepatic lipid levels and inhibits intestinal cholesterol absorption in high-fat-fed mice // PLoS One. 2013. Vol. 8, N 2. Article ID e55949.

23. U.S. Department of Agriculture. The World Agricultural Supply and Demand Estimates Report (Wasde); USDA. Washington, DC, 2015.

24. Sun C., Zhao Y.Y., Curtis J.M. Characterization of phospholipids by two-dimensional liquid chromatography coupled to in-line ozonolysis-mass spectrometry // J. Agric. Food Chem. 2015. Vol. 63, N 5. P. 1442-1451.

25. Irandoust H., Ahn D.U. Influence of soy oil source and dietary supplementation of vitamins E and C on the oxidation status of serum and egg yolk, and the lipid profile of egg yolk // Poult. Sci. 2015. Vol. 94, N 11. P. 2763-2771.

26. Dнaz-Tejada C., Ariz-Extreme I., Awasthi N., Hub J.S. Quantifying lateral inhomogeneity of cholesterol-containing membranes // J. Phys. Chem. Lett. 2015. Vol. 6, N 23. P. 4799-4803.

27. Omidi M., Rahimi S., Karimi Torshizi M.A. Modification of egg yolk fatty acids profile by using different oil sources // Vet. Res. Forum. 2015. Vol. 6, N 2. P. 137-141.

28. Shinn S., Liyanage R., Lay J., Proctor A. Improved fatty acid analysis of conjugated linoleic acid rich egg yolk triacylglycerols and phospholipid species // J. Agric. Food Chem. 2014. Vol. 62. P. 6608-6615.

29. Lucci P., Borrero M., Ruiz A., Pacetti D., Frega N.G., Diez O. et al. Palm oil and vascular disease: a randomized trial of the effects of hybrid palm oil supplementation on human plasma lipid patterns // Food Funct. 2016. Vol. 7, N 1. P. 347-354. doi: 10.1039/c5fo01083g.

30. Zhou L., Zhao M., Ennahar S., Bindler F., Marchioni, E. Determination of phosphatidylethanolamine molecular species in various food matrices by liquid chromatography-electrospray ionization-tandem mass spectrometry (LC-ESI-MS2) // Anal. Bioanal. Chem. 2012. Vol. 403. P. 291-300.

31. Sud M., Fahy E., Subramaniam S. Template-based combinatorial enumeration of virtual compound libraries for lipids // J. Cheminform. 2012. Vol. 4. P. 23.

32. Hammad S., Pu S., Jones P.J. Current evidence supporting the link between dietary fatty acids and cardiovascular disease // Lipids. 2016. Vol. 51. P. 507-517.

33. Watanabe E., Yamaguchi J., Arashi H., Ogawa H., Hagiwara N. Effects of statin versus the combination of ezetimibe plus statin on serum lipid absorption markers in patients with acute coronary syndrome // J. Lipids. 2015. Article ID 109158.

34. Babashahi M., Mirlohi M., Ghiasvand R., Azadbakht L. Comparison of soymilk and probiotic soymilk effects on serum high-density lipoprotein cholesterol and low-density lipoprotein cholesterol in diabetic Wistar rats // ARYA Atheroscler. 2015. Vol. 11, Suppl. 1. P. 88-93.

35. Butterwick R.F., Salt C., Watson T.D. Effects of increases in dietary fat intake on plasma lipid and lipoprotein cholesterol concentrations and associated enzyme activities in cats // Am. J. Vet. Res. 2012. Vol. 73, N 1. P. 62-67.

36. Yeon S.J., Hong G.E., Kim C.K., Park W.J., Kim S.K., Lee C.H. Effects of yogurt containing fermented pepper juice on the body fat and cholesterol level in high fat and high cholesterol diet fed rat // J. Food Sci. Anim. Resour. 2015. Vol. 35, N 4. P. 479-485.

37. Zhang T., Zhao S., Li W., Ma L., Ding M., Li R. et al. High-fat diet from perilla oil induces insulin resistance despite lower serum lipids and increases hepatic fatty acid oxidation in rats // Lipids Health Dis. 2014. Vol. 13. P. 15.

38. Morifuji M., Higashi S., Oba C., Ichikawa S., Kawahata K., Yamaji T. et al. Milk phospholipids enhance lymphatic absorption of dietary sphingomyelin in lymph-cannulated rats // Lipids. 2015. Vol. 50, N 10. P. 987-996.

39. Duivenvoorden I., Voshol P.J., Rensen P.C., van Duyvenvoorde W., Romijn J.A., Emeis J.J. et al. Dietary sphingolipids lower plasma cholesterol and triacylglycerol and prevent liver steatosis in APOE*3Leiden mice // Am. J. Clin. Nutr. 2006. Vol. 84. P. 312-321.

40. Мельниченко А.А., Орехова В.А., Собенин И.А., Карагодин В.П., Орехов А.Н. Разработка клеточных моделей для оценки обрат­ного транспорта холестерина // Патогенез 2013. № 4. С. 39-48.

41. Rousset X., Vaisman В., Auerbach В., Krause B.R., Homan R., Stonik J. et al. Effect of recombinant human lecithin cholesterol acyltransferase infusion on lipoprotein metabolism in mice // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2010. Vol. 335, N 1. P. 140-148.

42. Poger D., Caron B., Mark A.E. Effect of methyl-branched fatty acids on the structure of lipid bilayers // J. Phys. Chem. B. 2014. Vol. 118, N 48. P. 13 838-13 848.

43. Cohn J.S., Kamili A., Wat E., Chung R.W., Tandy S. Dietary phospholipids and intestinal cholesterol absorption // Nutrients. 2010. Vol. 2, N 2. P. 116-127.

44. Birts C.N., Barton C.H., Wilton D.C. Catalytic and non-catalytic functions of human IIA phospholipase A2 // Trends Biochem. Sci. 2010. Vol. 35, N 1. P. 28-35.

45. Mahankali M., Farkaly T., Bedi S., Hostetler H.A., Gomez-Cambronero J. Phosphatidic Acid (PA) can Displace PPARО±/LXRО± Binding to The EGFR Promoter Causing its Transrepression in Luminal Cancer Cells // Sci. Rep. 2015. Vol. 5. Article ID 15379.

46. Jimenez-Rojo N., Sot J., Viguera A.R., Collado M.I., Torrecillas A., Gomez-Fernandez J.C. et al. Membrane permeabilization induced by sphingosine: effect of negatively charged lipids // Biophys. J. 2014. Vol. 106, N 12. P. 2577-2584.

47. Andersen C.J., Blesso C.N., Lee J., Barona J., Shah D., Thomas M.J. et al. Egg consumption modulates HDL lipid composition and increases the cholesterol-accepting capacity of serum in metabolic syndrome // Lipids. 2013. Vol. 48, N 6. P. 557-567.

48. van Gijsel-Bonnello M., Acar N., Molino Y., Bretillon L., Khrestchatisky M., de Reggi M. et al. Pantethine alters lipid composition and cholesterol content of membrane rafts, with down-regulation of CXCL12-induced T cell migration // J. Cell. Physiol. 2015. Vol. 230, N 10. P. 2415-2425.

49. Shaikh S.R., Kinnun J.J., Leng X., Williams J.A., Wassall S.R. How polyunsaturated fatty acids modify molecular organization in membranes: insight from NMR studies of model systems // Biochim. Biophys. Acta. 2015. Vol. 1848, 1. Pt B. P. 211-219.

50. Toth P.P., Grabner M., Punekar R.S., Quimbo R.A., Cziraky M.J., Jacobson T.A. Cardiovascular risk in patients achieving low-density lipoprotein cholesterol and particle targets // Atherosclerosis. 2014. Vol. 235, N 2. P. 585-591.

51. Yang F., Ma M., Xu J., Yu X., Qiu N. An egg-enriched diet at­tenuates plasma lipids and mediates cholesterol metabolism of high-cholesterol fed rats // Lipids. 2012. Vol. 47. P. 269-277.

52. Chakravarthy M.V., Lodhi I.J., Yin L., Malapaka R.R., Xu H.E., Turk J. et al. Identification of a physiologically relevant endogenous ligand for PPARαlpha in liver // Cell. 2009. Vol. 138. P. 476-488.

53. Deng Q., Yu X., Xu J., Kou X., Zheng M., Huang F. et al. Single frequency intake of О±-linolenic acid rich phytosterol esters attenuates atherosclerosis risk factors in hamsters fed a high fat diet // Lipids Health Dis. 2016. Vol. 15, N 1. P. 23.

54. Tandy S., Chung R.W., Kamili A., Wat E., Weir J.M., Meikle P.J. et al. Hydrogenated phosphatidylcholine supplementation reduces hepatic lipid levels in mice fed a high-fat diet // Atherosclerosis. 2010. Vol. 213. P. 142-147.

55. Murakami I., Wakasa Y., Yamashita S., Kurihara T., Zama K., Kobayashi N. et al. Phytoceramide and sphingoid bases derived from brewer's yeast saccharomyces pastorianus activate peroxisome proliferator-activated receptors // Lipids Health Dis. 2011. Vol. 10. P. 150.

56. Corbin K.D., Zeisel S.H. The nutrigenetics and nutrigenomics of the dietary requirement for choline // Prog. Mol. Biol. Transl. Sci. 2012. Vol. 108. P. 159-177.

57. Corbin K.D., Zeisel S.H. Choline metabolism provides novel insights into nonalcoholic fatty liver disease and its progression // Curr. Opin. Gastroenterol. 2012. Vol. 28. P. 159-165.

58. VanWagner L.B., Lapin B., Skaro A.I., Lloyd-Jones D.M., Rinella M.E. Impact of renal impairment on cardiovascular disease mortality after liver transplantation for nonalcoholic steatohepatitis cirrhosis // Liver Int. 2015. Vol. 35, N 12. P. 2575-2583. doi: 10.1111/liv. 12872.

59. Lin S., Song J., Xia H., Cai W., Rebiguli R.H., Zhang X. Unconditional logistic regression analysis of risk factors for nonalcoholic fatty liver disease in the Urumqi population // Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. 2014. Vol. 22, N 12. P. 953-954.

60. Guerrerio A.L., Colvin R.M., Schwartz A.K., Molleston J.P., Mur­ray K.F., Diehl A. et al. Choline intake in a large cohort of patients with nonalcoholic fatty liver disease // Am. J. Clin. Nutr. 2012. Vol. 95. P. 892-900.

61. Linsel-Nitschke P., Samani N.J., Schunkert H. Sorting out cholesterol and coronary artery disease // N. Engl. J. Med. 2010. Vol. 363, N 25. P. 2462-2463.

62. Barter P.J., Rye K.A. Targeting high-density lipoproteins to reduce cardiovascular risk: what is the evidence? // Clin. Ther. 2015. pii: S0149-2918(15)00970-4.

63. Новгородцева Т.П., Антонюк М.В., Караман Ю.К., Котельни­ков В.Н., Гвозденко T.A., Королев И.Б. и др. Моделирование кардиовазоренальной артериальной гипертензии у крыс // Пат. физиол. и эксперим. тер. 2008. № 4. С. 34-36.

64. Carey V.J., Bishop L., Laranjo N., Harshfield B.J., Kwiat C., Sacks F.M. Contribution of high plasma triglycerides and low high-density lipoprotein cholesterol to residual risk of coronary heart disease after establishment of low-density lipoprotein cholesterol control // Am. J. Cardiol. 2010. Vol. 106, N 6. P. 757-763.

65. Arsenault B.J., Kritikou E.A., Tardif J.C. Regression of atherosclero­sis // Curr. Cardiol. Rep. 2012. Vol. 14, N 4. P. 443-449.

66. Calle M.C., Vega^pez S., Segura^rez S., Volek J.S., Purez-Escamilla R., Fernandez M.L. Low plasma Hdl cholesterol and elevated C reactive protein further increase cardiovascular disease risk in latinos with type 2 diabetes // J. Diabetes Metab. 2010. Vol. 1. pii: 109.

67. deOgburn R., Leite J.O., Ratliff J., Volek J.S., McGrane M.M., Fernan­dez M.L. Effects of increased dietary cholesterol with carbohydrate restriction on hepatic lipid metabolism in Guinea pigs // Comp. Med. 2012. Vol. 62, N 2. P. 109-115.

68. Феоктистов А.С., Гаврилин M.A., Карагодин В.П., Бобрышев Ю.В., Орехов А.Н. Перспективные терапевтические подходы к ингибированию атерогенной модификации (десиалирования) липопротеидов низкой плотности // Патогенез. 2013. Т. 11, № 2. С. 46-50.

69. Kostogrys R.B., Franczyk-Zarow M., Maslak E., Topolska K. Effect of low carbohydrate high protein (LCHP) diet on lipid metabolism, liver and kidney function in rats // Environ Toxicol. Pharmacol. 2015. Vol. 39, N 2. P. 713-719.

70. Собенин И.А., Феоктистов А.С., Карагодин В.П., Пшежецкий А.В., Орехов А.Н. Липопротеиды низкой плотности в атероге-незе - значение сиаловой кислоты // Патогенез 2012. Т. 10, № 1. С. 62-65.

71. Al-Jarallah A., Chen X., Gonzblez L., Trigatti B.L. High density lipoprotein stimulated migration of macrophages depends on the scavenger receptor class B, type I, PDZK1 and Akt1 and is blocked by sphingosine 1 phosphate receptor antagonists // PLoS One. 2014. Vol. 9, N 9. Article ID e106487.

72. Sankaranarayanan S., Kellner-Weibel G., de la Llera-Moya M., Phillips M.C., Asztalos B.F., Bittman R. et al. A sensitive assay for ABCA1-mediated cholesterol efflux using BODIPY-cholesterol // J. Lipid Res. 2011. Vol. 52, N 12. P. 2332-2340.

73. Tall A.R., Yvan-Charvet L. Cholesterol, inflammation and innate immunity // Nat. Rev. Immunol. 2015. Vol. 15, N 2. P. 104-116.

74. Spence J.D., Jenkins D.J., Davignon J. Dietary cholesterol and egg yolks: not for patients at risk of vascular disease // Can. J. Cardiol. 2010. Vol. 26, N 9. P. e336-e339.

75. Mutungi G., Waters D., Ratliff J., Puglisi M., Clark R.M., Volek J.S. et al. Eggs distinctly modulate plasma carotenoid and lipoprotein subclasses in adult men following a carbohydrate-restricted diet // J. Nutr. Biochem. 2010. Vol. 21. P. 261-267.

76. Fernandez M.L., Jones J.J., Ackerman D., Barona J., Calle M., Comperatore M.V. et al. Low HDL cholesterol is associated with increased atherogenic lipoproteins and insulin resistance in women classified with metabolic syndrome // Nutr. Res. Pract. 2010. Vol. 4, N 6. P. 492-498.

77. Лыско А.И., Дудченко А.М. Каталитические антиоксиданты: потенциальные терапевтические средства для коррекции пато­логий, вызываемых оксидативным стрессом // Патогенез. 2013. Т. 11, № 2. С. 19-24.

78. Темченко А.В., Никифоров Н.Г., Орехова В.А., Мельниченко A.A., Карагодин В.П., Собенин И.А. и др. Достижения антиатеросклеротической терапии // Патогенез. 2013. Т. 11, № 2. С. 11-18.

79. Собенин И.А., Пивоварова Е.М., Корнеев Н.В., Романов И.В., Оре­хов А.Н. Снижение атерогенности сыворотки крови как способ саногенетической профилактики атеросклероза // Патогенез. 2008. Т. 6, № 1. С. 33-41.

80. Бобрышев Ю.В., Орехов А.Н. Дендритные клетки в атерогенезе: Идентификация и патофизиологическая значимость // Пато­генез. 2013. Т. 11, № 1. С. 9-17.

81. Blesso C.N., Andersen C.J., Barona J., Volk B., Volek J.S., Fernandez M.L. Effects of carbohydrate restriction and dietary cholesterol provided by eggs on clinical risk factors in metabolic syndrome // J. Clin. Lipidol. 2013. Vol. 7. P. 463-471.

82. Paik J.K., Chae J.S., Kang R., Kwon N., Lee S.H., Lee J.H. Effect of age on atherogenicity of LDL and inflammatory markers in healthy women // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2013. Vol. 23, N 10. P. 967-972.

83. Hecker A., Kujllmar M., Wilker S., Richter K., Zakrzewicz A., Atanasova S. et al. Phosphocholine-modified macromolecules and canonical nicotinic agonists inhibit ATP-induced IL-10 I release // J. Immunol. 2015. Vol. 195, N 5. P. 2325-2334.

84. Olofsson P.S., Rosas-Ballina M., Levine Y.A., Tracey K.J. Rethinking inflammation: neural circuits in the regulation of immunity // Immunol. Rev. 2012. Vol. 248, N 1. P. 188-204.

85. T., Eros G., Bebes A., Hartmann P., Varszegi S., Varga G, Kaszaki J. et al. Protective effects of a phosphatidylcholine-enriched diet in lipopolysaccharide-induced experimental neuroinflammation in the rat // Shock. 2011. Vol. 36, N 5. P. 458-465.

86. Stremmel W., Braun A., Hanemann A., Ehehalt R., Autschbach F., Karner M. Delayed release phosphatidylcholine in chronic-active ulcerative colitis: A randomized, double-blinded, dose finding study // J. Clin. Gastroenterol. 2010. Vol. 44. P. e101-e107.

87. Ding S., Lund P.K. Role of intestinal inflammation as an early event in obesity and insulin resistance // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 2011. Vol. 14. P. 328-333.

88. Field F.J., Watt K., Mathur S.N. TNF-alpha decreases ABCA1 expression and attenuates HDL cholesterol efflux in the human intestinal cell line Caco-2 // J. Lipid Res. 2010. Vol. 51. P. 1407-1415.

89. Jamnitski A., Levels J.H., van den Oever I.A., Nurmohamed M.T. High-density lipoprotein profiling changes in patients with rheumatoid arthritis treated with tumor necrosis factor inhibitors: a cohort study // J. Rheumatol. 2013. Vol. 40, N 6. P. 825-830.

90. Wang Z., Klipfell E., Bennett B.J., Koeth R., Levison B.S., Dugar B. et al. Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease // Nature. 2011. Vol. 472. P. 57-63.

91. Gao X., Liu X., Xu J., Xue C., Xue Y., Wang Y. Dietary trimethylamine N-oxide exacerbates impaired glucose tolerance in mice fed a high fat diet // J. Biosci. Bioeng. 2014. Vol. 118, N 4. P. 476-481.

92. Saki A.A., Aliarabi H., Hosseini Siyar S.A., Salari J., Hashemi M. Effect of a phytogenic feed additive on performance, ovarian morphology, serum lipid parameters and egg sensory quality in laying hen // Vet. Res. Forum. 2014. Vol. 5, N 4. P. 287-293.

93. Hartiala J., Bennett B.J., Tang W.H., Wang Z., Stewart A.F., Roberts R. et al. Comparative genome-wide association studies in mice and humans for trimethylamine N-oxide, a proatherogenic metabolite of choline and L-carnitine // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2014. Vol. 34. P. 1307-1313.

94. Koeth R.A., Wang Z., Levison B.S., Buffa J.A., Org E., Sheehy B.T. et al. Intestinal microbiota metabolism of L-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis // Nat. Med. 2013. Vol. 19. P. 576-585.

95. Tang W.H., Wang Z., Levison B.S., Koeth R.A., Britt E.B., Fu X. et al. Intestinal microbial metabolism of phosphatidylcholine and cardiovascular risk // N. Engl. J. Med. 2013. Vol. 368. P. 1575-1584.

96. Tang W.H., Hazen S.L. The contributory role of gut microbiota in cardiovascular disease // J. Clin. Invest. 2014. Vol. 124. P. 4204-4211.

97. Miller C.A., Corbin K.D., da Costa K.A., Zhang S., Zhao X., Galanko J.A. et al. Effect of egg ingestion on trimethylamine-N-oxide production in humans: A randomized, controlled, dose-response study // Am. J. Clin. Nutr. 2014. Vol. 100. P. 778-786.

98. Wang W., Li N. Correlation of retinol binding protein 4 with metabolic indexes of glucose and lipid, bile cholesterol saturation index // Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2015. Vol. 40, N 6. P. 657-665.

99. Метельский С.Т. Врожденные метаболические заболевания и всасывание (натрийзависимое) нутриентов в кишечнике: существует ли между ними связь // Патогенез. 2014. Т. 11, № 2. С. 18-26.

100. Huang J., Li X., Cheng X., Cheng N., Liu J., Lei W. et al. Expression of intestinal defensin-5, soluble phospholipase A2 and lysozyme and the relation to bacterial translocation in rat models of acute liver failure // Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. 2014. Vol. 22, N 12. P. 932-937.

101. Robbins J.M., Petrone A.B., Ellison R.C., Hunt S.C., Carr J.J., Heiss G. et al. Association of egg consumption and calcified atherosclerotic plaque in the coronary arteries: the NHLBI Family Heart Study // ESPEN J. 2014. Vol. 9, N 3. P. e131-e135.

102. Manson J.E., Bassuk S.S. Biomarkers of cardiovascular disease risk in women // Metabolism. 2015. Vol. 64, N 3. Suppl. 1. P. S33-S39. doi: 10.1016/j.metabol.2014.10.028.

103. Tang W.H., Wang Z., Shrestha K., Borowski A.G., Wu Y., Troughton, R.W. et al. Intestinal microbiota-dependent phosphatidylcholine metabolites, diastolic dysfunction, and adverse clinical outcomes in chronic systolic heart failure // J. Card. Fail. 2015. Vol. 21. P. 91-96.

104. Tang W.H., Wang Z., Fan Y., Levison B., Hazen J.E., Donahue, L.M. et al. Prognostic value of elevated levels of intestinal microbe-generated metabolite trimethylamine-N-oxide in patients with heart failure: Refining the gut hypothesis // J. Am. Coll. Cardiol. 2014. Vol. 64. P. 1908-1914.

105. Tang W.H., Wang Z., Kennedy D.J., Wu Y., Buffa J.A., Agatisa-Boyle B. et al. Gut microbiota-dependent trimethylamine N-oxide (TMAO) pathway contributes to both development of renal insufficiency and mortality risk in chronic kidney disease // Circ. Res. 2015. Vol. 116. P. 448-455.