К вопросу о необходимости оптимизации обеспеченности витамином D с целью иммунопрофилактики

Резюме

В настоящее время наблюдается расширение устойчивости микроорганизмов к имеющемуся арсеналу антимикробных препаратов, что обусловливает необходимость поддержания и стимуляции собственных иммунозащитных свойств организма. С гомеостазом иммунной системы связан основной внескелетный эффект активности витамина D. Роль витамина D в снижении риска заражения инфекционными агентами изучается уже давно. Поиск источников литературы по эффективному применению витамина D с иммунопрофилактической целью был проведен по базам данных Scopus, Web of Science, PubMed, clinicaltrials.gov за последние 10 лет по связанным ключевым словам: витамин D, иммунопрофилактика. Витамин D стимулирует синтез антимикробных пептидов кателицидинов и дефензинов, которые активны в отношении вирусов, бактерий и грибковой инфекции; уменьшает концентрацию провоспалительных цитокинов; увеличивает концентрацию противовоспалительных цитокинов. Витамин D участвует также в клеточной дифференцировке, созревании и пролиферации иммунных клеток. В статье представлен обзор литературы с целью обоснования дополнительного приема витамина D в случае диагностики его дефицита и недостаточности с целью иммунопрофилактики у детей и взрослых, особенно в группах риска (пожилой возраст, беременные, пациенты с хроническими заболеваниями дыхательной, эндокринной, мочевыделительной систем, желудочно-кишечного тракта, инфекционными заболеваниями). Включение в рацион питания витамина D в качестве биологически активной добавки к пище, а также обогащение им продуктов может быть эффективной мерой для снижения риска как заболеваемости, так и смертности, особенно в период карантинных мероприятий.

Ключевые слова:витамин D, иммунопрофилактика, D гиповитаминоз

Источник финансирования. Работа не имела спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Тулегенова Д.Е., Ибраева Л.К., Рыбалкина Д.Х., Минбаева Л.С., Бачева И.В. К вопросу о необходимости оптимизации обеспеченности витамином D с целью иммунопрофилактики // Вопросы питания. 2020. Т 89, № 6. С. 70-81. DOI: 10.24411/0042-8833-2020-10080

В настоящее время, когда расширяется устойчивость микроорганизмов к имеющемуся арсеналу антимикробных препаратов, необходимо поддерживать собственные иммунозащитные свойства организма. Основной внескелетный эффект витамина D связан с иммунным гомеостазом, и роль витамина D в снижении риска заражения инфекционными агентами изучается уже давно. Включение в рацион питания витамина D в виде биологически активной добавки к пище (БАД), а также обогащение им пищевых продуктов может быть эффективной мерой для снижения риска как заболеваемости, так и смертности, особенно в период карантинных мероприятий.

Был проведен поиск источников литературы по эффективному применению витамина D с иммунопрофилактической целью по базам данных Scopus, Web of Science, PubMed, clinicaltrials.gov за последние 10 лет по связанным ключевым словам: витамин D, иммунопрофилактика. Было отобрано 69 источников исследователей из дальнего и ближнего зарубежья, а также отечественных авторов.

Известен ряд механизмов с участием витамина D, которые стимулируют защитные свойства организма. Эти механизмы включают индукцию антимикробных кателицидинов и дефензинов, которые могут снижать скорость репликации вирусов при вирусной инфекции; уменьшать концентрацию провоспалительных цитокинов, вызывающих воспаление с повреждением защитных барьеров слизистой оболочки; увеличивать концентрацию противовоспалительных цитокинов. Витамин D участвует также в клеточной дифференцировке, созревании и пролиферации иммунных клеток (см. таблицу).

Влияние витамина D и его метаболитов (1,25-дигидроксивитамина D) через рецепторы витамина D на иммунные процессы в организме [1, 2]

Effect of vitamin D and its metabolites (1,25-dihydroxyvitamin D) through vitamin D receptors on immune processes in the organism [1, 2]

П р и м е ч а н и е. TNF - фактор некроза опухоли; LL-37 - кателицидин; IRF - интерферон-зависимый регуляторный фактор; NK-клетки - цитотоксические лимфоциты; IL - интерлейкин; hβD2 - человеческий β-дефензин 2; DEFβ - β-дефензин; IGFb - инсулиноподобный фактор роста; CСCL - СС-хемокиновый лиганд; CD - кластер дифференцировки; HLA-DR - человеческий лейкоцитарный антиген - DR изотип; MHC - главный комплекс гистосовместимости; CAMP - антимикробный пептид кателицидин; ISG - ген, стимулированный интерфероном; ILT - иммуноглобулиноподобный транскрипт; Th-клетки - T-лимфоциты хелперы; CXCL - C-X-C хемокиновый лиганд; IFN - интерферон; GM-СSF - колониестимулирующий фактор гранулоцитов-макрофагов; GATA-3 - нуклеотидные последовательности G-A-T-A; Ig - иммуноглобулин; TLR - толл-подобные рецепторы; NF-κB - ядерный фактор κB; TREG - регуляторные Т-клетки; FoxP3 - белок скурфин.

N o t e. TNF - tumor necrosis factor; LL-37 - cathelicidin; IRF - interferon regulatory factor; NK-клетки - natural killer cells; IL - interleukin; hβD2 - human β-defensin 2; DEFβ - β-defensin; IGFb - insulin-like growth factor; CСCL - chemokine (C-C motif) ligand; CD - cluster of differentiation; HLA-DR - human leukocyte antigen - DR isotype; MHC - major histocompatibility complex; CAMP - cathelicidin antimicrobial peptide; ISG - interferon-stimulated gene; ILT - immunoglobulin-like transcript; Th - Т-helper; CXCL - C-X-C motif chemokine ligand; IFN - interferon; GM-СSF - granulocyte-macrophage colony stimulating factor; GATA-3 - nucleotide sequences G-A-T-A; Ig - immunoglobulin; TLR - toll-like receptors; NF-κB - nuclear factor kappa-В; TREG - regulatory T cells; FoxP3 - forkhead box protein 3.

Функциональная активация передачи сигналов рецепторами витамина D (VDR - Vitamin D Receptor), которая связана с индукцией кателицидина, является наиболее изученным звеном противомикробного эффекта витамина D, который реализуется на широком спектре патогенных микроорганизмов [3-5]. В настоящее время активно изучается влияние витамина D на многие ткани-мишени.

Примерно у 25% населения мира уровень 25(OH)D в сыворотке крови <50 нмоль/л (20 нг/мл) [5], что оказывает неблагоприятное воздействие на здоровье и может приводить к иммунной дисфункции. Таким образом, проблема дефицита витамина D приобретает глобальный масштаб, что необходимо учитывать при планировании мероприятий по сохранению здоровья. Согласно нашим исследованиям, уровень 25(OH)D 30 нг/мл был выявлен только у 19,1% населения Карагандинской области Республики Казахстан, обратившегося за консультативно-диагностической медицинской помощью [6]. Это свидетельствует о необходимости проведения скрининговых исследований по определению концентрации витамина D в группах риска по его дефициту и недостаточности и коррекции уровня витамина D [6].

При изучении распространенности недостаточности витамина D среди населения США (n=774) была выявлена взаимосвязь гиповитаминоза с ухудшением функционирования иммунной системы [7]. Достаточный уровень витамина D (>20 нг/мл) наблюдался только у 37,5% участников исследования. У женщин с высоким индексом массы тела (>30 кг/м2) чаще наблюдался дефицит витамина D (12-20 нг/мл, р<0,05). У лиц с дефицитом витамина D были более высокие уровни гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора [colony stimulating factor 2, GM-CSF (granulocyte-macrophage)] в сыворотке (р=0,04), понижение доли циркулирующих активированных CD4+ (р=0,04) и CD8+ (р=0,04) Т-клеток по сравнению с обследованными с нормальным уровнем витамина D [7].

Оптимальные рандомизированные контролируемые исследования с оценкой пользы витамина D для здоровья должны учитывать следующие условия: использование стандартизированного скрининг-теста на уровень 25(ОН)D в сыворотке; включение субъектов исследования на основании базового уровня витамина D; четкое определение связанного с уровнем витамина D объекта изучения; оптимальные режимы дозирования витамина D [8]. Так, в ряде обсервационных и клинических исследований выявлено, что прием витамина D в группах риска по его дефициту и недостаточности (пожилые люди, с хроническими заболеваниями) в терапевтической дозе 10 000 МЕ/сут в течение нескольких недель до повышения концентрации 25(ОН)D до 30 нг/мл снижает риск заболеваемости гриппом [9].

На сайте регистрации клинических исследований по изучению эффективности применения витамина D для иммунопрофилактики был зарегистрирован ряд исследований из стран Европы, Азии и Америки. В настоящее время исследователи из университета Орегона изучают взаимосвязь приема витаминно-минерального комплекса (содержащего витамины D, С, цинк и др.) пожилыми здоровыми людьми (от 55 до 75 лет) в течение 3 мес с иммуномодулирующей целью с уровнями циркулирующих моноцитов, лимфоцитов и воспалительных цитокинов, способностью нейтрофилов ликвидировать инвазивные бактерии путем фагоцитоза, экспрессией антимикробных пептидов (LL-37) и продукцией активных форм кислорода. Согласно первичным полученным результатам, прием комплекса, содержащего высокую дозу витамина С (500 мг) и профилактические дозы витамина D (200 МЕ) и цинка (5 мг), в сравнении с плацебо увеличивал уровень витамина C в плазме (р<0,0001), цинка в сыворотке (р<0,0001) и не влиял на концентрацию в сыворотке 25(OH)D (р=0,15) и показатели иммунной функции [10]. Пилотное исследование ученых из Испании показало, что прием кальцифедиола (25-гидроксивитамин D) на 1 (0,532 мг), 3, 7-й день и еженедельно (0,266 мг) при стационарном лечении пациентов с COVID-19 (CoronaVirus Disease 2019), наряду с терапией по протоколу заболевания, значимо снизил необходимость в лечении в отделении интенсивной терапии (р<0,001) [11].

Исследователи из США отметили эффективность ежедневного добавления витамина D (800 МЕ) в течение 6 мес (зима-весна) в рацион питания школьников Монголии (Улан-Батор) с положительной туберкулиновой пробой. Повышение иммунитета к туберкулезу подтверждалось при анализе антимикробной активности моноцитов и макрофагов, индуцированной толл-подобными рецепторами (toll-like receptor - TLR) in vitro, уровней цитокинов [интерлейкина (IL)-6, 8, 10] [12, 13]. Российские исследователи рекомендуют детям и подросткам, имеющим положительную пробу Манту, получать витамин D (800-2000 МЕ/сут) длительными курсами (6 мес и более) под контролем определения концентрации 25(OH)D в сыворотке крови 1-2 раза в год [14].

Поддержание иммунитета крайне важно для лиц с высокой физической активностью. Так, английские ученые изучают влияние приема витамина D3 (1000 МЕ/сут в течение 4 нед и далее 400 МЕ/сут в течение 8 нед) на иммунный статус (уровень секреторного иммуноглобулина А, антител к гепатиту В при вакцинации) и физическую работоспособность военнослужащих [максимальная динамическая сила подъема (в килограммах), высота вертикального прыжка (в сантиметрах), время пробега - 1,5 мили] в сравнении с витамин D-образующим ультрафиолетовым излучением [стандартная доза эритемы 3 раза в неделю в течение 4 нед и далее 1 раз в неделю в течение 8 нед (в футболке и шортах)] в зимнее время [15, 16]. Согласно предварительным результатам у лиц с низким уровнем витамина D (<40 нмоль/л) ответ на вакцинацию от гепатита В был хуже, чем у лиц с концентрацией витамина D 41-71 нмоль/л [15%, 95% доверительный интервал (ДИ) 3-26]. При этом прием витамина D через 3 дня после вакцинации не влиял на иммунный ответ [16].

Витамин D применяется и при ряде заболеваний для укрепления иммунной системы. Так, высокие терапевтические дозы витамина D [250 тыс. МЕ в виде болюсной дозы и поддерживающей (через 3 мес по 50 тыс. МЕ каждые 2 нед в течение 9 мес)] у больных муковисцидозом способствовали уменьшению активности воспаления [снижение уровней интерлейкинов IL-6, IL-8 и фактора некроза опухоли (TNF-α-tumor necrosis factor-α)], улучшению функции легких по измерению объема форсированного выдоха за первую секунду маневра форсированного выдоха [17, 18].

Необходимая для получения активного 1,25(OH)D 1-α-гидроксилаза вырабатывается в основном в почках. Пациенты, находящиеся на гемодиализе, часто имеют дисфункцию иммунной системы и дефицит витамина D. У находящихся на гемодиализе пациентов было выявлено изменение цитокинового профиля - 50% уменьшение количества M-DC8+ при восполнении дефицита витамина D (50 тыс. МЕ/нед в течение 6 нед). Однако через год статистически значимых различий в контрольной и основной группах не наблюдалось. При восполнении дефицита витамина D перед трансплантацией почки реакция на трансплантат уменьшалась [19, 20]. Поскольку реципиенты трансплантации гемопоэтических клеток подвергаются повышенному риску дефицита витамина D, что может увеличить риск реакции "трансплантат против хозяина и инфекций", необходимо проводить мониторинг уровня витамина D до и после трансплантации с целью его коррекции [21].

Ежедневный прием витамина D (1000 МЕ/сут) пациентами с сахарным диабетом 2 типа в течение 12 нед в виде обогащенного йогуртового напитка приводил к значимому снижению концентрации С-реактивного белка и фибриногена в крови, уменьшению секреции воспалительных цитокинов (IL-6, IL-1β) макрофагами и фибробластами [22, 23].

Дефицит витамина D может увеличивать риск развития сахарного диабета 1 типа в первые годы жизни, особенно у детей с высоким генетическим риском, в связи с его влиянием на аутоиммунные процессы островков поджелудочной железы и функцию β-клеток. В нескольких исследованиях изучалась роль витамина D (в различных дозах холекальциферола от 2 до 6 тыс. МЕ/сут, 20 тыс. МЕ/нед, 60 тыс. МЕ/мес) как потенциального адъювантного иммуномодулирующего средства у пациентов с впервые возникшим и установленным сахарным диабетом 1 типа. При этом в ряде исследований отмечалось значимое снижение уровня гликозилированного гемоглобина, уровня глюкозы в крови натощак, реактивности мононуклеарных клеток периферической крови на проинсулин [24].

Добавки витамина D (1000 МЕ/сут в течение 90 дней) предупреждают инфекции легких, увеличивая экспрессию антимикробных пептидов (кателицидина) в альвеолярных макрофагах и эпителиоцитах дыхательных путей [25-27]. Несмотря на более низкие уровни VDR в эпителиальных клетках, инфицированных риновирусом, экзогенный витамин D усиливал антивирусную защиту посредством стимуляции выработки кателицидина и интерферона. Также витамин D ослаблял индуцированную риновирусом экспрессию молекулы межклеточной адгезии (intercellular adhesion molecule, ICAM-1) и рецептора фактора активации тромбоцитов (plateletactivating factor receptor, PAFR) в клетках респираторного эпителия [28, 29]. Было замечено, что прием витамина D пациентами с хронической обструктивной болезнью легких средней и тяжелой степени заболевания при исходном дефиците уровня витамина D приводил к уменьшению выраженности обострений. Хотя рекомендации Глобальной инициативы для хронической обструктивной болезни легких (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, GOLD 2019) не включают обязательное определение и коррекцию уровня витамина D у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких, в них отмечено, что такие пациенты с дефицитом витамина D должны восстанавливать его уровень [30].

Выявлено, что VDR в большом количестве находятся в дистальном отделе тонкой кишки в клетках Панета. Передача ими сигналов вызывает экспрессию a-дефензинов, что препятствует бактериальной транслокации из толстой кишки в тонкую [31]. Витамин D является важным посредником взаимосвязи иммунной системы и микробиома. Дисбиоз часто сопровождает аутоиммунные заболевания. Как дефицит витамина D, так и его восполнение могут изменять состав микро-биома [32]. Установлено, что концентрация метаболитов витамина D [24,25(OH)2D] снижается в период обострения болезни Крона и спонтанно восстанавливается с развитием ремиссии [33]. Исследователи из Греции доказали, что уровни витамина D и витамин D-связывающего белка (vitamin D-binding protein, VDBP) оказывают влияние на провоспалительные иммунные реакции и могут обусловливать тяжесть цирроза печени. Выявлена обратная корреляция между концентрацией 25(OH)D, концентрацией IL-6 и стадиями цирроза, а также между концентрацией VDBP и содержанием IL-6 и IL-8 [34].

Активная форма витамина D усиливает антимикробную активность врожденного иммунитета и способствует повышению иммунной толерантности. Нарушения процессов реализации эффекта комплекса витамин D-VDR потенциально рассматриваются как триггер для широкого спектра аутоиммунных заболеваний, таких как воспалительный артрит, заболевания соединительной ткани, эндокринопатии и аутоиммунные заболевания печени. Ряд данных in vitro и in vivo подтверждает эту связь [35].

Дефицит витамина D часто встречается у беременных, несмотря на широкое использование до родов витаминных комплексов. Неблагоприятные исходы беременности, такие как выкидыш, преэклампсия, остановка внутриутробного развития, были связаны с гиповитаминозом D у женщин. При этом женщины с аутоиммунными расстройствами имеют более высокий риск неблагоприятных исходов при беременности. Регуляция Т-клеток, в которой принимает участие витамин D, играет немаловажную роль в патогенезе аутоиммунных заболеваний [36]. В-клетки, Т-клетки, макрофаги и дендритные клетки могут синтезировать активную форму витамина D и участвовать в процессах оплодотворения, имплантации и развитии плода. Компоненты синтеза (VDR, CYP27B1, CYP24A1) витамина D экспрессируются в яичниках, децидуальном слое, эндометрии и плаценте [37]. Витамин D может играть значимую роль в регуляции не только системного, но и местного иммунного ответа с формированием материнской толерантности при имплантации. Так, цитотоксичность NK-клеток была значительно выше в группе женщин с недостаточностью витамина D, чем в группе с нормальным уровнем витамина D (р<0,05). Процент Th-клеток, продуцирующих у-интерферон (IFN-γ) или TNF-α, был значительно увеличен в группе с недостаточностью или дефицитом витамина D по сравнению с контролем (р<0,05). При этом для CD68+-макрофагов (макросиалин) во всех клетках эндометрия при недостаточности и дефиците витамина D была значительно выше, чем в контрольной группе женщин (p<0,05). Выявленная дисрегуляция значительно уменьшилась после курсового применения витамина D. В связи с этим женщинам с нарушением имплантации в анамнезе рекомендуется корригировать уровень витамина D до зачатия [38]. Развитие атопических реакций у детей может быть ассоциировано с дефицитом витамина D у матери на ранних сроках беременности. Так, при проведении исследования было выявлено, что средняя концентрация 25(OH)D у женщин на ранних и поздних сроках беременности составила соответственно 41,9 (19,2) и 40,2 (21,6) нмоль/л. Риск развития атопических реакций через 2 года у детей, рожденных от матерей с уровнем 25(OH)D в сыворотке <30 нмоль/л на ранних сроках беременности, был значительно выше по сравнению с теми, у кого уровень 25(OH)D был более 50 нмоль/л [отношение шансов (ОШ) 4,76, ДИ 1,38-16,47] [39].

Распространенность цервиковагинального вируса папилломы человека связана с уровнем витамина D в сыворотке крови. Риск инфекции вируса папилломы человека увеличивается при снижении уровня 25(OH)D в сыворотке на каждые 10 нг/мл от долженствующего значения (OR 1,14; 95% ДИ 1,02-1,27) [40]. Исследование установило значимую связь между низким уровнем витамина D в сыворотке крови и наличием рецидивирующего герпеса губ [41].

Коррекция витаминодефицита D перед проведением вакцинации против гриппа не является обязательной, так как при проведении исследований не наблюдалось увеличения серопротекции с повышением уровня представителя цитокинов - трансформирующего ростового фактора β (transforming growth factor β, TFGβ) с ингибированием активации лимфоцитов и макрофагов. Однако была отмечена необходимость дальнейшего исследования возможных штамм-специфических различий. Так, были зарегистрированы более низкие показатели серопротекции для вируса гриппа A/H3N2 и штамма B у лиц с дефицитом витамина D нежели у обследованных с нормальным уровнем витамина D [42, 43]. Было выявлено, что воздействие солнечного ультрафиолетового (УФ) излучения подавляет клеточную реакцию иммунизации у людей [44, 45]. Однако ежедневное воздействие очень низкой УФ-дозы в течение 4 дней повышало адаптивный иммунитет для инфекций кожи путем синтеза антимикробных пептидов и увеличения толщины эпидермиса по сравнению с однократным воздействием высокой дозы [46].

Выявлено, что статус витамина D может влиять на устойчивость антител против гепатита В и долговечность защиты после первичной вакцинации рекомбинантной вакциной от гепатита В в младенческом возрасте. Через 20 лет после первичной вакцинации средние концентрации витамина D были значительно выше у субъектов с серопозитивной защитой по сравнению с индивидуумами без нее (р<0,01). Уровни антител к поверхностному антигену вируса гепатита В (анти-HBs) были значительно выше при более высоких концентрациях витамина D (р<0,01). Концентрации витамина D были значительно выше у субъектов с ответом на бустерную вакцинацию по сравнению с субъектами без этого ответа (р<0,01) [47]. Добавление витамина D улучшало эффективность терапии интерфероном при хроническом гепатите С. Один из метаболитов витамина D [25(OH)D3] оказывает противовирусное действие, подавляя репликацию вируса путем индукции экспрессии аполипопротеинов в клетках-мишенях [48].

Особенно важно становление и нормальное функционирование иммунной системы в детском возрасте. Существуют убедительные доказательства того, что прием витамина D может снизить частоту инфекций среди детей. Появляется также все больше доказательств благоприятного эффекта приема витамина D в профилактике аутоиммунных расстройств. Есть многообещающие данные, связывающие дефицит витамина D с повышенным уровнем детской астмы и других аллергических состояний [49]. По сравнению с моноцитами, содержащимися в плазме пуповинной крови новорожденных с достаточным содержанием витамина D [25(OH)D>75 нмоль/л], моноциты, культивированные в плазме с дефицитом витамина D [25(OH)D<30 нмоль/л], имели сниженный уровень индуцированного TLR антимикробного кателицидина (р<0,05). Добавление экзогенного 25(OH)D3 in vitro восстанавливало вызванные TLR противомикробные реакции [50]. У младенцев, получавших витамин D (400-600 МЕ/сут), был более длительный период без эпизода инфекций дыхательных путей по сравнению с детьми без добавок. Добавление витамина D детям было ассоциировано с уменьшением риска инфекции дыхательных путей и госпитализации по этому поводу в течение первых 6 мес жизни. При этом самый низкий риск был у детей, получавших добавки 5-7 дней в неделю. Полученный эффект не зависел от типа питания ребенка [51]. Дефицитный уровень 25(OH)D в раннем детстве связан с повышенным риском развития генетически обусловленной астмы, возможно, через колонизацию верхних дыхательных путей бактериальными патогенами. Механизмы воздействия витамина D на инфекционные заболевания включают стимуляцию производства антимикробных пептидов в качестве первой линии защиты, стимулирование дополнительных врожденных и адаптивных противомикробных реакций, а также подавление активированных Т-клеток при разрешении инфекционного процесса для уменьшения повреждения тканей организма [52, 53]. Низкий уровень витамина D у матери связан с повышенным риском врожденной и пери-/постнатальной передачи цитомегаловируса у женщин с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) [54]. Исследование in vitro продемонстрировало, что присутствие цитомегаловируса ингибирует экспрессию VDR в фибробластах. Во время репликации вируса гриппа или аденовируса экспрессия VDR не подавлялась [55]. Низкий уровень витамина D связан с ротавирусной диареей у детей дошкольного возраста [56].

После приема водорастворимой формы витамина D3 проживающими в Алматы подростками (от 10 до 15 лет) с выявленным умеренным дефицитом у 68% [концентрация 25(OH)D в сыворотке крови - 15,2±1,9 нг/мл], выраженным дефицитом у 31,5% (4,2±2,8 нг/мл) и недостаточной обеспеченностью у 0,5% (26,4±1,7 нг/ мл), у которых в 47,3% случаев присутствовала жалоба на низкий иммунитет, проявляющийся частыми простудными заболеваниями, в дозировке согласно клиническому протоколу Республиканского центра развития здравоохранения Минздрава Республики Казахстан 2000-4000 МЕ/сут, в зависимости от выраженности дефицита витамина D, продолжительность курса - 3 мес, около 84% родителей отмечали, что дети стали меньше болеть [57].

Установлено, что ежедневный прием витамина D в дозе 4000 или 7000 МЕ у лиц с ВИЧ привел к увеличению концентрации 25(OH)D в сыворотке с 17,3±8,0 и 20,6±6,2 нг/мл (в начале исследования) до 41,1 ±12,0 и 51,9±23,1 нг/мл (после 12 нед приема) соответственно (р<0,001). Более высокая концентрация 25(OH)D по сравнению с исходным уровнем была связана с усилением индуцированной TLR экспрессии CAMP моноцитами с поправкой на базовую экспрессию (p=0,009). При этом у ВИЧ-инфицированных было выявлено нарушение экспрессии гена CYP27B1, кодирующего 1-α-гидроксилазу, необходимую для образования биоактивной формы витамина D [58].

Увеличение продолжительности жизни населения обусловливает необходимость профилактических мероприятий по улучшению ее качества и поддержанию здоровья в пожилом возрасте. Наряду с регулярными и умеренными физическими нагрузками (такими как ходьба), поддержанием здорового образа жизни (отказ от курения, редкое употребление слабых алкогольных напитков, рациональное питание), своевременной иммунизацией, важны контроль и коррекция уровня витамина D [59]. Имеются некоторые особенности иммунной системы у здоровых людей старше 80 лет (соотношение CD4/CD8 Т-лимфоцитов, более низкая выработка провоспалительных цитокинов после стимуляции, более высокая доля миелоидных супрессорных клеток, уменьшение циркулирующих лейкоцитов) по сравнению с молодыми людьми. Дефицит витамина D был выявлен у 50% пожилых людей и положительно коррелировал с общим количеством CD8+-T-клеток и отрицательно с количеством эффекторных T-клеток "виртуальной" памяти CD8+-EMRA (effector memory re-expressing) [60].

Людям с повышенным риском дефицита витамина D рекомендован дополнительный прием витамина D независимо от сезона года. В 2020 г. были переизданы обновленные рекомендации правительства Великобритании по витамину D в контексте мер по карантинным мероприятиям [61]. У лиц со значительным дефицитом витамина D [циркулирующий уровень 25(OH)D<10 нг/мл] рекомендуется еженедельный или ежедневный прием витамина D (не болюсной терапией, уровень доказательности В) для снижения частоты возникновения острых инфекций дыхательных путей [62].

Недавно было обнаружено, что определение эпимеров витамина D может играть важную роль в клинических исследованиях, поскольку все основные формы витамина D могут подвергаться эпимеризации. Более высокие уровни эпимеров наблюдаются у матерей и новорожденных. Эпимер витамина D слабо взаимодействует с VDR. У экспериментальных мышей пероральное введение витамина D может стимулировать эпимеризацию. Однако у людей подобного эффекта не наблюдалось, что необходимо учитывать при проведении исследований [63].

Организм получает витамин D из нескольких источников: с пищей, витаминными комплексами, включая БАД к пище, или при сезонном воздействии на кожу солнечного ультрафиолетового излучения (порой не более 3 мес в году). Анализ содержания витамина D в пищевых продуктах подтверждает его низкое поступление с рационом. Интервенционные исследования показали возможность увеличения потребления витамина D посредством обогащения им пищевых продуктов или посредством приема БАД. Некоторые страны, например Финляндия, ввели обязательное обогащение пищевых продуктов витамином D на законодательном уровне. В США этот процесс осуществляется по желанию производителя. Многие страны продолжают участвовать в дискуссии о том, какая стратегия ликвидации дефицита/недостаточности витамина D у населения лучше всего подходит для них [64].

Обогащение витамином D молока, молочных напитков и хлеба в дозировке 6,9 мкг на 100 ккал позволило снизить гиповитаминоз D у населения Бельгии с 92-96 до <2% [65]. Несмотря на большое количество солнечного света, недостаточность витамина D широко распространена в Индии: она наблюдается у 50 до 90% населения, в зависимости от возраста и региона [66]. Показано, что потребление широко используемых обогащенных продуктов (включая молоко, сыр, маргарин, молочные продукты и различные напитки) может способствавать улучшению ситуации по дефициту витамина D, поскольку его суточное поступление в расчете на душу населения в странах с низким и средним уровнем дохода (Афганистан, Пакистан, Индия, Монголия, Йемен, Нигерия, Тунис) без обогащения варьирует от 0,4 до 3,3 мкг/сут [67].

В большинстве стран рекомендовано потребление витамина D в дозе ≥10 мкг/сут. Так, национальный орган здравоохранения Дании рекомендует потребление витамина D в дозе 10 мкг/сут для детей и взрослых и 20 мкг/сут для пожилых (>70 лет) [68]. В странах с низким и средним уровнем дохода для обеспечения сывороточного уровня 25(OH)D ≥25 нмоль/л рекомендуется потребление витамина D ≥5 мкг/сут [67]. Согласно исследованиям K.D. Cashman, R. O'Dea (2019), обогащение употребляемого в пищу растительного масла витамином D из расчета 7,5 мкг на 100 г для жителей Афганистана и 15 мкг на 100 г для жителей Индии (расчет осуществлялся на основании анализа FAO - Food Balance Sheet, 2003-2013 гг.) позволило достичь увеличения уровня потребления витамина D >5 мкг/сут (5,8-11,0 мкг/сут) [67]. Обогащение молока в дозе 1,0 мкг/100 г для жителей Пакистана и 2,0 мкг/ 100 г для жителей Индии, а также пшеничной муки в дозе 1,4 мкг/100 г для жителей Йемена и 2,8 мкг/ 100 г для жителей Нигерии способствовало увеличению потребления витамина D до рекомендуемого уровня ≥5 мкг/сут (5,2-9,8 и 5,3-18,6 мкг/сут соответственно) [67]. В Дании при обследовании женской популяции с целью определения уровня витамина D было выявлено, что у 88% женщин уровень потребления витамина D составил 7,5 мкг/сут. Для повышения суточного потребления витамина I.M. Grcnborg и соавт. (2019) проанализировали несколько схем поступления витамина D в организм. Так, в ежедневный рацион обследуемых были включены 4 обогащенных продукта (150 г йогурта, 60 г сыра, 1 яйцо и 10 г хрустящих хлебцев) с общим количеством 20 мкг (расчет осуществлялся на основании анализа Danish National Survey of Dietary Habits and Physical Activity, DANSDA, 20112013 гг.). Безопасные уровни потребления (<100 мкг/сут) были достигнуты путем ежедневного добавления к привычному рациону приема указанной группы продуктов и витамина D в дозе от 10 до 40 мкг/сут [68]. Российские ученые также считают, что регулярное включение в рацион специализированных пищевых продуктов, обогащенных необходимыми микронутриентами, может решить проблему дефицита витаминов, в том числе витамина D [69].

Заключение

Таким образом, витамин D является обязательным субстратом нормального функционирования организма, в частности иммунной системы. Витамин D стимулирует синтез активных в отношении вирусов, бактерий и грибковой инфекции антимикробных пептидов кателицидинов и дефензинов. Участвуя в клеточной дифференцировке, созревании и пролиферации иммунных клеток, он способствует повышению иммунной толерантности. Поддержание долженствующего уровня 25(OH)D является важной задачей, выполнение которой необходимо для реализации рациональной иммунопрофилактики. Витамин D синтезируется в коже при воздействии солнечного ультрафиолетового излучения, а основным источником его поступления в организм являются пищевые продукты. Однако даже в странах с высокой инсоляцией широко распространен D-гиповитаминоз. Эффективными способами ликвидации витамин D-дефицитных состояний, перспективность и актуальность которых были определены на основании многочисленных научных исследований, являются употребление в пищу обогащенных витамином D продуктов и его дополнительный прием.

Литература

1. Снопов С.А. Механизмы действия витамина D на иммунную систему // Медицинская иммунология. 2014. Т. 16, № 6. С. 499-530.

2. Barragan M., Good M., Kolls J.K. Regulation of dendritic cell function by vitamin D // Nutrients. 2015. Vol. 7, N 9. P. 8127-8151. DOI: https://doi.org/10.3390/nu7095383

3. Chung C., Silwal P., Kim I., Modlin R.L., Jo E.K. Vitamin D-cathelicidin axis: at the crossroads between protective immunity and pathological inflammation during infection // Immune Netw. 2020. Vol. 20, N 2. P. e12. DOI: https://doi.org/10.4110/in.2020.20.e12

4. Febriza1 A., Hatta M., Natzir R., Kasim V.N.A., Idrus H.H. Activity of antimicrobial peptide; cathelicidin, on bacterial infection // Open Biochem. J. 2019. Vol. 13. P. 45-53. DOI: https://doi.org/10.2174/1874091X01913010045

5. Захарова И.Н., Климов Л.Я., Касьянова А.Н., Ягупова А.В., Курьянинова В.А., Долбня C.В. и др. Роль антимикробных пептидов и витамина D в формировании противоинфекционной защиты // Педиатрия. Журнал имени Г.Н. Сперанского. 2017. Т. 96, № 4. C. 171-179. DOI: https://doi.org/10.24110/0031-403X-2017-96-4-171-179

6. Тулегенова Д.Е., Минбаева Л.С., Нурсултанова С.Д., Сатжанова Г.Б., Турханова Ж.Ж., Ахметова М.К. и др. Оценка уровня витамина D у населения центрального Казахстана по данным клинико-диагностической лаборатории "ОЛИМП" // Международный журнал сердца и сосудистых заболеваний. 2020. № 8 (25). C. 229-230.

7. Ritterhouse L.L., Lu R., Shah H.B. et al. Vitamin D deficiency in a multiethnic healthy control cohort and altered immune response in vitamin D deficient European-American healthy controls // PLoS One. 2014. Vol. 9, N 4. Article ID e94500. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0094500

8. Giustina A., Adler R.A., Binkley N. et al. Controversies in vitamin D: summary statement from an international conference // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2019. Vol. 104, N 2. P. 234-240. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2018-01414

9. Grant W.B., Lahore H., McDonnell S.L., Baggerly C.A., French C.B., Aliano J.L. et al. Evidence that vitamin D supplementation could reduce risk of influenza and COVID-19 infections and deaths // Nutrients. 2020. Vol. 12, N 4. P. 988. DOI: https://doi.org/10.3390/nu12040988

10. Fantacone M.L., Lowry M.B., Uesugi S.L. et al. The effect of a multivitamin and mineral supplement on immune function in healthy older adults: a double-blind, randomized, controlled trial // Nutrients. 2020. Vol. 12, N 8. Article ID E2447. DOI: https://doi.org/10.3390/nu12082447

11. Entrenas Castillo M., Entrenas Costa L.M., Vaquero Barrios J.M. et al. Effect of calcifediol treatment and best available therapy versus best available therapy on intensive care unit admission and mortality among patients hospitalized for COVID-19: a pilot randomized clinical study // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2020. Vol. 203. Article ID E105751. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2020.105751

12. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01244204?term=vitamin+D%2C+immunity%2C+prevention&draw=2&rank =1 (клиническое исследование Гарвардской школы общественного здравоохранения "Role of Vitamin D in Innate Immunity to Tuberculosis") (дата обращения: 22.07.2020)

13. Yegorov S., Bromage S., Boldbaatar N., Ganmaa D. Effects of vitamin D Supplementation and seasonality on circulating cytokines in adolescents: analysis of data from a feasibility trial in Mongolia // Front. Nutr. 2019. Vol. 6. P. 166. DOI: https://doi.org/10.3389/fnut.2019.00166

14. Громова О.А., Торшин И.Ю., Захарова И.Н., С.И. Малявская Роль витамина D в регуляции иммунитета, профилактике и лечении инфекционных заболеваний у детей // Медицинский совет. 2017. № 19. P. 52-60. DOI: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2017-19-52-60

15. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03132103?term=vitamin+D%2C+immunity%2C+prevention&draw=2&rank =3 (клиническое исследование Бангорского университета "Vitamin D Supplementation and Immunity/Physical Performance") (дата обращения: 22.07.2020)

16. Kashi D.S., Oliver S.J., Wentz L.M. et al. Vitamin D and the hepatitis B vaccine response: a prospective cohort study and a randomized, placebo-controlled oral vitamin D3 and simulated sunlight supplementation trial in healthy adults // Eur. J. Nutr. 2020. May 10. Article ID 10.1007/s00394-020-02261-w. DOI: https://doi.org/10.1007/s00394-020-02261-w

17. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01426256?term=vitamin+D%2C+immunity&draw=3&rank=15 [клиническое исследование Университета Эмори "Vitamin D for Enhancing the Immune System in Cystic Fibrosis (DISC Study) (DISC)"] (дата обращения: 22.07.2020)

18. Tangpricha V., Lukemire J., Chen Y. et al. Vitamin D for the Immune System in Cystic Fibrosis (DISC): a double-blind, multicenter, randomized, placebo-controlled clinical trial // Am. J. Clin. Nutr. 2019. Vol. 109, N 3. P. 544-553. DOI: https://doi.org/10.1093/ajcn/nqy291

19. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01175798?term=vitamin+D%2C+immunity&rslt=With&draw=2&rank=1 (клиническое исследование Медицинской школы Икана "Impact of Vitamin D Repletion in Hemodialysis Patients") (дата обращения: 22.07.2020)

20. Li L., Lin M., Krassilnikova M. et al. Effect of cholecalciferol supplementation on inflammation and cellular alloimmunity in hemodialysis patients: data from a randomized controlled pilot trial // PLoS One. 2014. Vol. 9, N 10. Article ID e109998. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0109998

21. Hong S., Ferraro C.S., Hamilton B.K., Majhail N.S. To D or not to D: vitamin D in hematopoietic cell transplantation // Bone Marrow Transplant. 2020. Vol. 55. P. 2060-2070. DOI: https://doi.org/10.1038/s41409-020-0904-7

22. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01229891?term=vitamin+D%2C+immunity&rslt=With&draw=2&rank=2 (клиническое исследование Национального института питания и пищевых технологий Тегерана "Comparison of Efficacy of Vitamin D and Vitamin D-calcium Fortified Yogurt Drink in Diabetic Patients") (дата обращения: 22.07.2020)

23. Neyestani T.R., Nikooyeh B., Alavi-Majd H. et al. Improvement of vitamin D status via daily intake of fortified yogurt drink either with or without extra calcium ameliorates systemic inflammatory biomarkers, including adipokines, in the subjects with type 2 diabetes // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012. Vol. 97, N 6. P. 2005-2011. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2011-3465

24. Infante M., Ricordi C., Sanchez J. et al. Influence of vitamin D on islet autoimmunity and beta-cell function in type 1 diabetes // Nutrients. 2019. Vol. 11, N 9. P. 2185. DOI: https://doi.org/10.3390/nu11092185

25. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01967628?term=vitamin+D%2C+immunity&rslt=With&draw=2&rank=4 (клиническое исследование Университета Айовы "Human Lung Responses to Respiratory Pathogens") (дата обращения: 22.07.2020)

26. Vargas Buonfiglio L.G., Cano M., Pezzulo A.A. et al. Effect of vitamin D3 on the antimicrobial activity of human airway surface liquid: preliminary results of a randomised placebo-controlled double-blind trial // BMJ Open Respir. Res. 2017. Vol. 4, N 1. Article ID e000211. DOI: https://doi.org/10.1136/bmjresp-2017-000211

27. Gerke A.K., Pezzulo A.A., Tang F. et al. Effects of vitamin D supplementation on alveolar macrophage gene expression: preliminary results of a randomized, controlled trial // Multidiscip. Respir. Med. 2014. Vol. 9, N 1. P. 18. DOI: https://doi.org/10.1186/2049-6958-9-18

28. Telcian A.G., Zdrenghea M.T., Edwards M.R. et al. Vitamin D increases the antiviral activity of bronchial epithelial cells in vitro // Antiviral Res. 2017. Vol. 137. P. 93-101. DOI: https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2016.11.004

29. Greiller C.L., Suri R., Jolliffe DA. et al. Vitamin D attenuates rhinovirus-induced expression of intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) and platelet-activating factor receptor (PAFR) in respiratory epithelial cells // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2019. Vol. 187. P. 152-159. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2018.11.013

30. Mishra N.K., Mishra J.K., Srivastava G.N. et al. Should vitamin D be routinely checked for all chronic obstructive pulmonary disease patients? // Lung India. 2019. Vol. 36, N 6. P. 492-498. DOI: https://doi.org/10.4103/lungindia.lungindia_141_19

31. Zeng Y., Luo M., Pan L. et al. Vitamin D signaling maintains intestinal innate immunity and gut microbiota: potential intervention for metabolic syndrome and NAFLD // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2020. Vol. 318, N 3. P. 542-553. DOI: https://doi.org/10.1152/ajpgi.00286.2019

32. Yamamoto E.A., Jorgensen T.N. Relationships between vitamin D, gut microbiome, and systemic autoimmunity // Front. Immunol. 2020. Vol. 10. P. 3141. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.03141

33. Haifer C., Lawrance I.C., Center J.R. et al. Vitamin D metabolites are lower with active Crohn’s disease and spontaneously recover with development of remission // Ther. Adv. Gastroenterol. 2019. Vol. 12. Article ID e1756284819865144. DOI: https://doi.org/10.1177/1756284819865144

34. Triantos C., Kalafateli M., Aggeletopoulou I. et al. Vitamin D-related immunomodulation in patients with liver cirrhosis // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2020. Vol. 32, N 7. P. 867-876. DOI: https://doi.org/10.1097/MEG.0000000000001597

35. Bellan M., Andreoli L., Mele C. et al. Pathophysiological role and therapeutic implications of vitamin D in autoimmunity: focus on chronic autoimmune diseases // Nutrients. 2020. Vol. 12, N 3. P. 789. DOI: https://doi.org/10.3390/nu12030789

36. Cyprian F., Lefkou E., Varoudi K., Girardi G. Immunomodulatory effects of vitamin D in pregnancy and beyond // Front. Immunol. 2019. Vol. 10. P. 2739. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.02739

37. Schröder-Heurich B., Springer C.J.P., von Versen-Höynck F. Vitamin D effects on the immune system from periconception through pregnancy // Nutrients. 2020. Vol. 12, N 5. P. 1432. DOI: https://doi.org/10.3390/nu12051432

38. Chen X., Diao L., Lian R. et al. Potential impact of maternal vitamin D status on peripheral blood and endometrium cellular immunity in women with recurrent implantation failure // Am. J. Reprod. Immunol. 2020. Vol. 84, N 1. Article ID e13243. DOI: https://doi.org/10.1111/aji.13243

39. Smith M., O'Brien E.C., Alberdi G. et al. Association between vitamin D status in early pregnancy and atopy in offspring in a vitamin D deplete cohort // Ir. J. Med. Sci. 2020. Vol. 189, N 2. P. 563-570. DOI: https://doi.org/10.1007/s11845-019-02078-5

40. Shim J., Pérez A., Symanski E., Nyitray A.G. Association between serum 25-hydroxyvitamin D level and human papillomavirus cervicovaginal infection in women in the United States // J. Infect. Dis. 2016. Vol. 213, N 12. P. 1886-1892. DOI: https://doi.org/10.1093/infdis/jiw065

41. Öztekin A., Öztekin C. Vitamin D levels in patients with recurrent herpes labialis // Viral Immunol. 2019. Vol. 32, N 6. P. 258-262. DOI: https://doi.org/10.1089/vim.2019.0013

42. Goncalves-Mendes N., Talvas J., Dualé C. et al. Impact of vitamin D supplementation on influenza vaccine response and immune functions in deficient elderly persons: a randomized placebo-controlled trial // Front. Immunol. 2019. Vol. 10. P. 65. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00065

43. Lee M.D., Lin C.H., Lei W.T. et al. Does vitamin D deficiency affect the immunogenic responses to influenza vaccination? A systematic review and meta-analysis // Nutrients. 2018. Vol. 10, N 4. P. 409. DOI: https://doi.org/10.3390/nu10040409

44. Swaminathan A., Harrison S.L., Ketheesan N. et al. Exposure to solar UVR Suppresses cell-mediated immunization responses in humans: the Australian ultraviolet radiation and immunity study // J. Invest. Dermatol. 2019. Vol. 139, N 7. P. 1545-1553.e6. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jid.2018.12.025

45. Hart P.H., Norval M. Are there differences in immune responses following delivery of vaccines through acutely or chronically sun-exposed compared with sun-unexposed skin? // Immunology. 2020. Vol. 159, N 2. P. 133-141. DOI: https://doi.org/10.1111/imm.13128

46. Cela E.M., Gonzalez C.D., Friedrich A. et al. Daily very low UV dose exposure enhances adaptive immunity, compared with a single high-dose exposure. Consequences for the control of a skin infection // Immunology. 2018. Vol. 154, N 3. P. 510-521. DOI: https://doi.org/10.1111/imm.12901

47. Jafarzadeh A., Keshavarz J., Bagheri-Jamebozorgi M., Nemati M., Frootan R., Shokri F. The association of the vitamin D status with the persistence of anti-HBs antibody at 20years after primary vaccination with recombinant hepatitis B vaccine in infancy // Clin. Res. Hepatol. Gastroenterol. 2017. Vol. 41, N 1. P. 66-74. DOI: https://doi.org/10.1016/j.clinre.2016.06.005

48. Murayama A., Saitoh H., Takeuchi A. et al. Vitamin D derivatives inhibit hepatitis C virus production through the suppression of apolipoprotein // Antiviral Res. 2018. Vol. 160. P. 55-63. doi:10.1016/j.antiviral.2018.10.014

49. Mailhot G., White J.H. Vitamin D and immunity in infants and children // Nutrients. 2020. Vol. 12, N 5. P. 1233. DOI: https://doi.org/10.3390/nu12051233

50. Walker V.P., Zhang X., Rastegar I. et al. Cord blood vitamin D status impacts innate immune responses // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011. Vol. 96, N 6. P. 1835-1843. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2010-1559

51. Hong M., Xiong T., Huang J. et al. Association of vitamin D supplementation with respiratory tract infection in infants // Matern. Child Nutr. 2020. Vol. 16, N 3. Article ID e12987. DOI: https://doi.org/10.1111/mcn.12987

52. Hollams E.M., Teo S.M., Kusel M. et al. Vitamin D over the first decade and susceptibility to childhood allergy and asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 2017. Vol. 139, N 2. P. 472-481.e9. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2016.07.032

53. Coutaz M. Prévention chez le senior : les facteurs clés [Prevention in older age : key factors] // Rev. Med. Suisse. 2018. Vol. 14, N 626. P. 1998-2002.

54. Bearden A., Van Winden K., Frederick T. et al. Low maternal vitamin D is associated with increased risk of congenital and peri/postnatal transmission of cytomegalovirus in women with HIV // PLoS One. 2020. Vol. 15, N 2. Article ID e0228900. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0228900

55. Rieder F.J.J., Gröschel C., Kastner M.T. et al. Human cytomegalovirus infection downregulates vitamin-D receptor in mammalian cells // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2017. Vol. 165, pt B. P. 356-362. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2016.08.002

56. Bucak I.H., Ozturk A.B., Almis H. et al. Is there a relationship between low vitamin D and rotaviral diarrhea? // Pediatr. Int. 2016. Vol. 58, N 4. P. 270-273. DOI: https://doi.org/10.1111/ped.12809

57. Пушкарев К.А., Каусова Г.К., Берлизева Ю.А., Васильченко Н.В., Кайрат Г. Дефицит витамина D как фактор снижения работоспособности у подростков // Медицина (Алматы). 2018. № 2 (188). С. 34-38.

58. Chun R.F., Liu N.Q., Lee T. et al. Vitamin D supplementation and antibacterial immune responses in adolescents and young adults with HIV/AIDS // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2015. Vol. 148. P. 290-297. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2014.07.013

59. Velarde López A.A., Gerber J.S., Leonard M.B., Xie D., Schinnar R., Strom B.L. Children with lower respiratory tract infections and serum 25-hydroxyvitamin D3 levels: a case-control study // Pediatr. Pulmonol. 2016. Vol. 51, N 10. P. 1080-1087. DOI: https://doi.org/10.1002/ppul.23439

60. Alves A.S., Ishimura M.E., Duarte Y.A.O., Bueno V. Parameters of the immune system and vitamin D levels in old individuals // Front. Immunol. 2018. Vol. 9. P. 1122. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.01122

61. Buttriss J.L., Lanham-New S.A. Is a vitamin D fortification strategy needed? // Nutr. Bull. 2020. Vol. 45, N 2. P. 115-122. DOI: https://doi.org/10.1111/nbu.12430

62. Marshall B., Bennett N., Smith A., Oh R., Burket J. PURL: Can vitamin D prevent acute respiratory infections? // J. Fam. Pract. 2019. Vol. 68, N 4. P. 230-231. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6597199/ (дата обращения: 22.07.2020)

63. Al-Zohily B., Al-Menhali A., Gariballa S., Haq A., Shah I. Epimers of vitamin D: a review // Int. J. Mol. Sci. 2020. Vol. 21, N 2. P. 470. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms21020470

64. Giustina A., Adler R.A., Binkley N. et al. Consensus statement from 2nd International Conference on Controversies in Vitamin D // Rev. Endocr. Metab. Disord. 2020. Vol. 21, N 1. P. 89-116. DOI: https://doi.org/10.1007/s11154-019-09532-w

65. Moyersoen I., Devleesschauwer B., Dekkers A. et al. A Novel approach to optimize vitamin D intake in Belgium through fortification based on representative food consumption data // J. Nutr. 2019. Vol. 149, N 10. P. 1852-1862. DOI: https://doi.org/10.1093/jn/nxz119

66. Jan Y., Malik M., Yaseen M. et al. Vitamin D fortification of foods in India: present and past scenario // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2019. Vol. 193. Article ID 105417. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2019.105417

67. Cashman K.D., O’Dea R. Exploration of strategic food vehicles for vitamin D fortification in low/lower-middle income countries // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2019. Vol. 195. Article ID 105479. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2019.105479

68. Gronborg I.M., Tetens I., Ege M., Christensen T., Andersen E.W., Andersen R. Modelling of adequate and safe vitamin D intake in Danish women using different fortification and supplementation scenarios to inform fortification policies // Eur. J. Nutr. 2019. Vol. 58, N 1. P. 227-232. DOI: https://doi.org/10.1007/s00394-017-1586-9

69. Коденцова В.М., Вржесинская О.А., Рисник Д.В., Никитюк Д.Б., Тутельян В.А. Обеспеченность населения России микронутриентами и возможности ее коррекции. Состояние проблемы // Вопросы питания. 2017. Т. 86, № 4. С. 113-124. DOI: https://doi.org/10.24411/0042-8833-2017-00067

SCImago Journal & Country Rank
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Тутельян Виктор Александрович
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, научный руководитель ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии»
Медицина сегодня
I Всероссийский форум "Актуальные вопросы медицинского права"

I Всероссийский форум "Актуальные вопросы медицинского права" 18-19 февраля 2021 года в режиме онлайн состоится Первый Всероссийский форум "Актуальные вопросы медицинского права". Мероприятие будет посвящено современным особенностям правового регулирования самых насущных...

I Всероссийский Конгресс с международным участием по фундаментальным проблемам лабораторной диагностики

I Всероссийский Конгресс с международным участием по фундаментальным проблемам лабораторной диагностики "Академия лабораторной медицины: новейшие достижения" 25-27 мая 2021 года в МВЦ "Крокус Экспо" состоится значимое событие в мире лабораторных исследований - I...

Онлайн конференция педиатров "Трудный диагноз: разбор клинических случаев",

Уважаемые коллеги! Приглашаем вас принять участие в работе III Научно-практической онлайн конференции педиатров "Трудный диагноз: разбор клинических случаев" , которая состоится 8-9 февраля 2021 года Организаторы: · ГБУЗ "Детская городская клиническая больница имени З.А...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»