Ожирение представляет собой одну из наиболее серьезных проблем современного здравоохранения, причем в последние десятилетия отмечается существенный рост его распространенности во всем мире [1]. По данным многоцентрового исследования, распространенность ожирения в Российской Федерации в 2012-2014 гг. составила 30,3% [2]. Особую медико-социальную проблему представляет ожирение у детей, поскольку без проведения должных мероприятий детское ожирение сохраняется и во взрослом возрасте, приводя к реализации проатерогенных метаболических нарушений и развитию сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета 2 типа, онкологических заболеваний [3].
Дефицит витамина D широко распространен в популяции больных ожирением, в том числе у детей [4-6]. Причина взаимосвязи дефицита витамина D и ожирения не полностью изучена и до сих пор активно обсуждается [7, 8]. Предполагается, что в развитии дефицита витамина D при ожирении играют роль различные факторы, включая недостаточное потребление витамина D среди тучных людей [9], низкий уровень физической активности, в том числе на открытом воздухе [10]. Показано, что пониженный уровень жирорастворимого витамина D напрямую связан с большим количеством жировой ткани у лиц с ожирением: витамин D секвестрируется в избыточной жировой ткани, что снижает его биодоступность [11]. По данным литературы, дефицит витамина D нарушает функциональное состояние гепатоцитов и адипоцитов путем влияния на экспрессию ферментов, участвующих в метаболизме витамина D, что вызывает снижение концентрации циркулирующего 25(OH)D и уровня 1,25(OH)2D3 в тканях [12, 13].
Дефицит витамина D патогенетически связан с развитием ожирения и нарушениями, прежде всего со стороны углеводного и липидного метаболизма. Фундаментальные исследования свидетельствуют об участии дефицита витамина D в патогенетических механизмах формирования инсулинорезистентности: витамин D влияет на секрецию инсулина, чувствительность тканей к инсулину и системное воспаление [14]. Велико значение дефицита витамина D в иммунных реакциях, приводящих к развитию хронического воспаления в жировой ткани путем повышения синтеза провоспалительных цитокинов и адипокинов [15].
Витамин D уменьшает интенсивность системного иммунного ответа, характерного для метаболически активного ожирения, благодаря модуляции экспрессии и активности цитокинов [16]. Еще одним важным фактором, способствующим развитию жировой ткани, является вторичный гиперпаратиреоз, развивающийся в ответ на дефицит витамина D [17]. Паратгормон способствует активации липогенеза в адипоцитах, обусловленного повышенным поступлением кальция [18], и снижает чувствительность клеток к инсулину [19]. Прямая активация витамином D дельта-рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом (PPAR-δ), опосредует его роль в регуляции метаболизма жирных кислот в печени, скелетных мышцах и жировой ткани [20].
Таким образом, по данным литературы, как ожирение является фактором, способствующим снижению уровня в крови 25(OH)D, так и дефицит витамина D предрасполагает к формированию ожирения. Дефицит витамина D способствует развитию инсулинорезистентности и метаболического синдрома. Исследования на взрослой популяции показывают, что более низкий уровень 25(OH)D в сыворотке может быть ассоциирован с нарушением метаболизма глюкозы, независимо от индекса массы тела (ИМТ) и других факторов риска развития диабета [21], что актуализирует изучение нарушений метаболизма глюкозы при дефиците витамина D у детей с ожирением.
Цель настоящего исследования - изучение взаимосвязи недостаточности витамина D и параметров углеводного метаболизма у детей и подростков с ожирением.
Материал и методы
В поперечное исследование были включены проживающие в Архангельске дети и подростки 10-15 лет (n=71; мужского пола - 32, женского - 39). Все дети на момент включения в исследование (с мая 2013 г. по ноябрь 2014 г.) были пациентами ГБУЗ АО "Архангельская областная детская клиническая больница им. П.Г Выжлецова". Критерий включения в исследование - наличие простого (конституционально-экзогенного) ожирения с абдоминальным типом жироотложения. Детей c другим типом ожирения, сахарным диабетом 1 или 2 типа, с нарушением толерантности к глюкозе в исследование не включали. Все участники и их законные представители дали согласие на участие в исследовании [22-24].
Были оценены следующие антропометрические параметры: длина тела стоя - рост (в метрах), масса тела (в килограммах), обхват талии и бедер (в сантиметрах). Расчет ИМТ был произведен по формуле: масса тела (кг) / рост (м)2.
Венозную кровь брали утром после 12-14-часового голодания. Проведена оценка концентрации в сыворотке 25(OH)D и инсулина с помощью иммуноферментного анализа, а также глюкозы в крови.
ИМТ оценивали с помощью метода сигмальных отклонений. Диагноз "ожирение" устанавливали в соответствии с федеральными рекомендациями и критериями Всемирной организации здравоохранения: ИМТ > +2SDS для данного пола и возраста [25, 26]. Выявляли следующие нарушения углеводного метаболизма: нарушение уровня гликемии натощак, гиперин-сулинемия, инсулинорезистентность [22-24]. В качестве критерия нарушенной гликемии натощак использовали уровень глюкозы натощак ≥5,5 ммоль/л, в качестве показателя инсулинорезистентности - индекс HOMA (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance) [22-24], который рассчитывали по формуле: индекс HOMA = инсулин (мкМЕ/мл) x глюкоза крови (ммоль/л) / 22,5, превышающий 3,2 [27]. Гиперинсулинемию фиксировали при уровне инсулина >10 мкМЕ/мл.
Распределение детей по степени ожирения: I степень (SDS ИМТ 2,0-2,5) выявлена у 37 (52,1%) обследованных, II степень (SDS ИМТ 2,6-3,0) - у 20 (28,2%), III степень (SDS ИМТ 3,1-3,9) - у 14 (19,7%).
Доля метаболических нарушений в группе: инсулинорезистентность (индекс HOMA >3,2) выявлена у 14 (19,7%) детей, гиперинсулинемия - у 28 (39,4%), повышение уровня гликемии натощак - у 2 (2,8%).
Обеспеченность витамином D на основании концентрации 25(OH)D оценивали в соответствии с критериями Международного общества эндокринологов: глубокий дефицит устанавливали при уровне 25(OH)D <10 нг/мл, дефицит - при уровне 10-19 нг/мл, недостаточность - при уровне в пределах 20-30 нг/мл, нормальный уровень - в пределах 30-80 нг/мл [22, 28].
Для анализа взаимосвязей метаболических нарушений с уровнем обеспеченности витамином D ранжировали ряд значений концентрации 25(OH)D на 4 группы по квартилям, в дальнейшем сравнивали показатели метаболических нарушений в этих группах.
Этическая экспертиза исследования проведена Этическим комитетом ФГБОУ ВО СГМУ (г. Архангельск) Минздрава России (протокол № 04/5-13 от 22.05.2013) [22-24].
Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета программ Stata (Stata Corp., США). Анализ нормальности распределения значений исследованных признаков выполнен при помощи критерия Шапиро-Уилка. Количественные данные представлены в виде медианы и квартилей [Me (Q1-Q3)]. Оценивали взаимосвязи с использованием корреляционного анализа Спирмена. При множественном сравнении независимых групп использовали тест Краскела-Уоллиса (для парных сравнений - критерий Манна-Уитни). Критическим был принят уровень статистической значимости при р<0,05 [22, 29].
Результаты
Данные продемонстрировали в целом очень низкий уровень обеспеченности витамином D школьников с ожирением, лишь у 1 ребенка был зафиксирован уровень 25(ОН)D >30 нг/мл. Большинство (почти 89%) детей имели концентрацию 25(OH)D, соответствующую дефициту и глубокому дефициту (см. рисунок). Медианное значение концентрации 25(OH)D в группе составило 13.2 [8,8-17,8] нг/мл, у девочек - 13,5 нг/мл, у мальчиков - 13,1 нг/мл, различия по полу не отмечены.
Обеспеченность витамином D детей и подростков с ожирением, %
Vitamin D status in obese children and adolescents, %
Выявлены следующие медианные значения 25(OH)D у детей с различной степенью ожирения: I степень ожирения - 13,8 [8,4-18,9] нг/мл, II степень ожирения - 13.3 [8,1-18,8] нг/мл, III степень ожирения - 12,8 [7,314,9] нг/мл.
Отмечена зависимость обеспеченности витамином D от степени ожирения: концентрация 25(OH)D у детей с III степенью ожирения (ИМТ >3SDS) была значимо ниже, чем у детей с меньшим ИМТ (<3SDS): медиана 12,8 [7,3-14,9] против 13,5 [8,9-18,2] нг/мл, р=0,039.
Выявлено значимо большее количество детей с глубоким дефицитом витамина D среди обследованных с ИМТ >3SDS по сравнению с теми, кто имел ИМТ <3SDS (табл. 1).
Таблица 1. Обеспеченность витамином D в подгруппах с различной степенью ожирения
Table 1. Vitamin D deficiency in subgroups with different degrees of obesity
Корреляционный анализ продемонстрировал слабые отрицательные взаимосвязи между концентрацией 25(OH)D и уровнем инсулина (r=-0,185; p=0,035), глюкозы (r=-0,202; p=0,015), ИМТ (r=-0,192; p=0,021). При этом у детей с глубоким дефицитом витамина D медианные значения ИМТ были значимо выше по сравнению с детьми, имеющими концентрацию 25(OH)D >10 нг/мл: 30,1 [27,8-35,1] против 26,7 [24,8-30,3] кг/м2.
В группе детей с самой низкой концентрацией 25(OH)D (I квартильная группа) уровень инсулина, глюкозы, индекс HOMA и ИМТ были значимо выше по сравнению с показателями IV квартильной группы (табл. 2). И, наоборот, в группе детей с гипергликемией и инсулинорезистентностью концентрация 25(OH)D была значимо ниже по сравнению с теми, кто имел нормальные параметры гликемии и индекса НОМА (табл. 3).
Таблица 2. Концентрация инсулина, глюкозы, индекс НОМА и индекс массы тела у детей и подростков в зависимости от уровня 25(0H)D в сыворотке крови (Ме [Q1-Q3])
Table 2. Concentration of insulin, glucose, HOMA-IR index and body mass index in children and adolescents depending on 25(OH)D serum level (Ме [Q1-Q3])
П р и м е ч а н и е. * - сравнение 4 квартильных групп одновременно; ** - сравнение I и IV квартильных групп.
N o t e. * - comparison of four quartile groups simultaneously; ** - comparison of quartile groups I and IV.
Таблица 3. Концентрация 25(OH)D в сыворотке крови при наличии гипергликемии и инсулинорезистентности
Table 3. Concentration of 25(OH)D in serum under hyperglycemia and insulin resistance
Обсуждение
По результатам нашего исследования, дети с ожирением имеют низкую концентрацию витамина D, соответствующую преимущественно уровню дефицита и глубокого дефицита, что согласуется с данными других исследований [4, 5] и свидетельствует об актуальности проблемы дефицита витамина D при ожирении. При этом степень снижения уровня 25(OH)D соотносится с тяжестью ожирения (чем выше степень ожирения, тем ниже уровень витамина D), обнаружена отрицательная корреляционная связь между уровнем 25(OH)D в сыворотке и ИМТ. Полученный результат подтверждает данные литературы [4-6] о том, что наличие ожирения увеличивает вероятность развития дефицита витамина D [30]. Наиболее вероятным механизмом обратной зависимости между уровнями витамина D в сыворотке крови и ИМТ является объемное разведение витамина D. Происходит его распределение не только в увеличенном объеме жировой ткани, но и в мышцах и в печени, объемы которых возрастают за счет накопления жировой ткани [31]. Другая гипотеза, объясняющая более низкие уровни витамина D в сыворотке при ожирении, связана с возможностью секвестрации метаболитов витамина D эргокальциферола и холекальциферола в жировой ткани вследствие их гидрофобной природы, что затрудняет образование из них 25-гидроксивитамина D [25(OH)D] под действием 25-гидроксилазы печени [32]. Еще одним важным механизмом, снижающим уровень витамина D в сыворотке, является возможное нарушение экспрессии генов ферментов, участвующих в метаболизме витамина D, таких как 25-гидроксилаза, 1α-гидроксилаза при ожирении [12, 32]. Понимание высокого риска развития дефицита витамина D при ожирении нашло отражение в Клинических рекомендациях Российской ассоциации эндокринологов по диагностике, лечению и профилактике дефицита витамина D у взрослых [33], а также в Национальной программе "Недостаточность витамина D у детей и подростков Российской Федерации: современные подходы к коррекции" [34], в которых подчеркивается целесообразность приема более высоких доз холекальциферола с целью профилактики, а тем более лечения дефицита витамина D у лиц с ожирением.
Выявленная в нашем исследовании ассоциация параметров углеводного метаболизма с тяжестью ожирения демонстрирует важную роль дефицита витамина D в формировании инсулинорезистентности при ожирении. С одной стороны, избыточное количество жировой ткани приводит к его депонированию и снижению биодоступности витамина D, с другой - дефицит витамина D при ожирении оказывает влияние на патогенетические механизмы, связанные с нарушением чувствительности тканей к инсулину и процессами системного воспаления, способствуя развитию инсулинорезистентности и сахарного диабета 2 типа [35]. Экспериментальные исследования показывают, что витамин D принимает участие в поддержании гомеостаза глюкозы, механизмах секреции инсулина [36, 37]. Дефицит витамина D снижает экспрессию инсулиновых рецепторов в периферических клетках, способствуя развитию инсулинорезистентности [38]. Повышение чувствительности тканей к инсулину под действием витамина D связано с активацией ряда белков передачи внутриклеточного сигнала инсулина, в частности субстрата рецептора инсулина (IRS1) [39], кальцитриол способствует транслокации транспортеров глюкозы GLUT 4 в адипоцитах [37, 40]. Витамин D улучшает передачу сигнала инсулина путем регулирования уровня внеклеточного кальция и внутриклеточных кальций-зависимых механизмов [41].
В исследовании выявлена сопряженность низкой обеспеченности витамином D и инсулинорезистентности: низкий уровень 25(OH)D в сыворотке крови ассоциировался с нарушениями метаболизма глюкозы у детей и подростков с ожирением. Полученный результат подтверждает экспериментальные данные о вкладе дефицита витамина D в развитие инсулинорезистентности и соотносится с данными И.Л. Никитиной и соавт. [5], которые показали, что дефицит витамина D у детей с ожирением усугубляет инсулинорезистентность. Вклад дефицита витамина D в развитие инсулинорезистентности подтвержден результатами метаанализа по изучению эффективности применения витамина D у больных сахарным диабетом 2 типа [42], в котором показано, что прием витамина D способствует снижению уровня С-реактивного белка, TNF-α и концентрации лептина, что указывает на высокий потенциал применения витамина D у пациентов с инсулинорезистентностью через влияние на процессы системного воспаления.
Заключение
Полученные результаты демонстрируют роль дефицита витамина D в процессах развития инсулинорезистентности, однако установление причинно-следственной связи между уровнем витамина D и развитием метаболического синдрома у детей с ожирением возможно только при проведении проспективных исследований. Вместе с тем наличие ассоциаций нарушений метаболизма глюкозы с дефицитом витамина D уже в детском и подростковом возрасте подтверждает вклад недостаточности витамина D в формирование метаболического синдрома, что указывает на необходимость принятия профилактических и лечебных мер как по борьбе с детским ожирением, так и по коррекции дефицита витамина D у детей и подростков с ожирением с использованием адекватных доз холекальциферола.
Литература
1. Lee B.Y., Bartsch S.M., Mui Y. et al. A systems approach to obesity // Nutr. Rev. 2017. Vol. 75, suppl. 1. P. 94-106. DOI: http://doi.org/10.1093/nutrit/nuw049
2. Kontsevaya A., Shalnova S., Deev A., Breda J., Jewell J., Rakovac I. et al. Overweight and obesity in the Russian population: prevalence in adults and association with socioeconomic parameters and cardiovascular risk factors // Obes. Facts. 2019. Vol. 12, N 1. P. 103-114. DOI: http://doi.org/10.1159/000493885
3. Bass R., Eneli I. Severe childhood obesity: an under-recognised and growing health problem // Postgrad. Med. J. 2015. Vol. 91, N 1081. P. 639-645. DOI: http://doi.org/10.1136/postgradmedj-2014-133033
4. Pereira-Santos M., Costa P.R., Assis A.M. et al. Obesity and vitamin D deficiency: a systematic review and meta-analysis // Obes. Rev. 2015. Vol. 16, N 4. P. 341-349. DOI: http://doi.org/10.1111/obr.12239
5. Никитина И.Л., Тодиева А.М., Каронова Т.Л. Метаболические риски у детей с ожирением и недостаточностью витамина D // Практическая медицина. 2017. № 5 (106). С. 48-52.
6. Fu Z., Xu C., Shu Y. et al. Serum 25-hydroxyvitamin D is associated with obesity and metabolic parameters in US children // Public Health Nutr. 2019. Vol. 23. P. 1-9. DOI: http://doi.org/10.1017/S1368980019001137
7. Vranić L., Mikolašević I., Milić S. Vitamin D deficiency: consequence or cause of obesity? Review // Medicina (Kaunas). 2019. Vol. 55, N 9. DOI: http://doi.org/10.3390/medicina55090541
8. Zakharova I., Klimov L., Kuryaninova V., Nikitina I., Malyavskaya S., Dolbnya S. et al. Vitamin D insufficiency in overweight and obese children and adolescents // Front. Endocrinol. 2019. Vol. 10. P. 103. DOI: http://doi.org/10.3389/fendo.2019.00103
9. Hypponen E., Power C. Hypovitaminosis D in British adults at age 45 y: nationwide cohort study of dietary and lifestyle predictors // Am. J. Clin. Nutr. 2007. Vol. 85, N 3. P. 860-868. DOI: http://doi.org/10.1093/ajcn/85.3.860
10. Yao Y., Zhu L., He L. et al. A meta-analysis of the relationship between vitamin D deficiency and obesity // Int. J. Clin. Exp. Med. 2015. Vol. 8, N 9. P. 14 977-14 984.
11. Carrelli A., Bucovsky M., Horst R. et al. Vitamin D storage in adipose tissue of obese and normal weight women // J. Bone Miner. Res. 2017. Vol. 32, N 2. P. 237-242. DOI: http://doi.org/10.1002/jbmr.2979
12. Wamberg L., Christiansen T., Paulsen S.K. et al. Expression of vitamin D-metabolizing enzymes in human adipose tissue-the effect of obesity and diet-induced weight loss // Int. J. Obes. (Lond.). 2012. Vol. 37. P. 651-657. DOI: http://doi.org/10.1038/ijo.2012.112
13. Roizen J.D., Long C., Casella A. et al. obesity decreases hepatic 25-hydroxylase activity causing low serum 25-hydroxyvitamin D // J. Bone Miner. Res. 2019. Vol. 34, N 6. P. 1068-1073. DOI: http://doi.org/10.1002/jbmr.3686
14. Szymczak-Pajor I., Śliwińska A. Analysis of association between vitamin D deficiency and insulin resistance // Nutrients. 2019. Vol. 11, N 4. P. 794. DOI: http://doi.org/10.3390/nu11040794
15. Mousa A., Naderpoor N., Teede H. et al. Vitamin D supplementation for improvement of chronic low-grade inflammation in patients with type 2 diabetes: a systematic review and metaanalysis of randomized controlled trials // Nutr. Rev. 2018. Vol. 76. P. 380-394. DOI: http://doi.org/10.1093/nutrit/nux077
16. Klöting N., Blüher M. Adipocyte dysfunction, inflammation and metabolic syndrome // Rev. Endocr. Metab. Disord. 2014. Vol. 15, N 4. P. 277-287. DOI: http://doi.org/10.1007/s11154-014-9301-0
17. Pascale A.V., Finelli R., Giannotti R., Visco V., Fabbricatore D., Matula I. et al. Vitamin D, parathyroid hormone and cardiovascular risk: the good, the bad and the ugly // J. Cardiovasc. Med. (Hagerstown). 2018. Vol. 19, N 2. P. 62-66. DOI: http://doi.org/10.2459/JCM.0000000000000614
18. Raposo L., Martins S., Ferreira D. et al. Vitamin D, parathyroid hormone and metabolic syndrome - the PORMETS study // BMC Endocr. Disord. 2017. Vol. 17, N 1. P. 71. DOI: http://doi.org/10.1186/s12902-017-0221-3
19. Kong J., Li C.Y. Molecular mechanism of 1,25-dihydroxyvitamin D3 inhibition of adipogenesis in 3T3-L1 cells // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2006. Vol. 290. P. E916-E924. DOI: http://doi.org/10.1152/ajpendo.00410.2005
20. Bandera M.B., Tinahones F.J., Macías-González M. Commonalities in the association between PPARG and vitamin D related with obesity and carcinogenesis // PPAR Res. 2016. Vol. 2016. Article ID 2308249. DOI: http://doi.org/10.1155/2016/2308249
21. Mathieu S.V., Fischer K., Dawson-Hughes B. et al. Association between 25-hydroxyvitamin D status and components of body composition and glucose metabolism in older men and women // Nutrients. 2018. Vol. 10, N 12. P. 1826. DOI: http://doi.org/10.3390/nu10121826
22. Малявская С.И., Лебедев А.В., Кострова Г.Н. Компоненты метаболического синдрома у детей и подростков с различным уровнем витамина D: результаты одномоментного исследования // Вопросы современной педиатрии. 2017. Т. 16, № 3. С. 213-219. DOI: http://doi.org/10.15690/vsp.v16i3.1731
23. Малявская С.И., Лебедев А.В. Актуальность выявления метаболических фенотипов ожирения в детском и подростковом возрасте // Альманах клинической медицины. 2015. № 42. С. 38-45. DOI: http://doi.org/10.18786/2072-0505-2015-42-38-45
24. Малявская С.И., Лебедев А.В. Метаболический портрет детей с ожирением // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2015. Т. 60, № 6. С. 73-81.
25. WHO Growth reference 5-19 years. BMI-for-age (5-19 years). URL: https://www.who.int/growthref/who2007_bmi_for_age/en/ (date of access October 01, 2020)
26. Дедов И.И., Петеркова В.А. Федеральные клинические рекомендации (протоколы) по ведению детей с эндокринными заболеваниями. Москва : Практика, 2014. 442 с.
27. Васюкова О.В., Витебская А.В. Инсулинорезистентность при ожирении у детей: спорность оценки // Проблемы эндокринологии. 2009. Т. 55, № 3. С. 8-12.
28. Holick M.F., Binkley N.C., Bischoff-Ferrari H.A. et al. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011. Vol. 96, N 7. P. 1911-1930. DOI: http://doi.org/10.1210/jc.2011-0385
29. Малявская С.И., Кострова Г.Н., Лебедев А.В. Обеспеченность витамином D различных возрастных групп населения г. Архангельска // Экология человека. 2016. № 12. С. 37-42
30. Jang H., Lee Y., Park K. Obesity and vitamin D insufficiency among adolescent girls and young adult women from Korea // Nutrients. 2019. Vol. 11, N 12. P. 3049. DOI: http://doi.org/10.3390/nu11123049
31. Walsh J.S., Bowles S., Evans A.L. Vitamin D in obesity // Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. 2017. Vol. 24. P. 389-394. DOI: http://doi.org/10.1097/MED.0000000000000371
32. Gangloff A., Bergeron J., Lemieux I., Després J.-P. Changes in circulating vitamin D levels with loss of adipose tissue // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 2016. Vol. 19. P. 464-470. DOI: http://doi.org/10.1097/MCO.0000000000000315
33. Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по диагностике, лечению и профилактике дефицита витамина D у взрослых // Проблемы эндокринологии. 2016. Т. 62, № 4. С. 60-84. DOI: https://doi.org/10.14341/probl201662460-84
34. Национальная программа "Недостаточность витамина D у детей и подростков Российской Федерации: современные подходы к коррекции" / Союз педиатров России и др. Москва : ПедиатрЪ, 2018. 96 с.
35. Wimalawansa S.J. Associations of vitamin D with insulin resistance, obesity, type 2 diabetes, and metabolic syndrome // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2018. Vol. 175. P. 177-189. DOI: http://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2016.09.017
36. Manna P., Achari A.E., Jain S.K. 1,25(OH)2-vitamin D3 upregulates glucose uptake mediated by SIRT1/IRS1/GLUT4 signaling cascade in C2C12 myotubes // Mol. Cell. Biochem. 2018. Vol. 444. P. 103-108. DOI: http://doi.org/10.1007/s11010-017-3235-2
37. Rafiq S., Jeppesen P.B. Is hypovitaminosis D related to incidence of type 2 diabetes and high fasting glucose level in healthy subjects: a systematic review and meta-analysis of observational studies // Nutrients. 2018. Vol. 10, N 1. P. 1-18. DOI: http://doi.org/10.3390/nu10010059
38. Greco E.A., Lenzi A., Migliaccio S. Role of hypovitaminosis D in the pathogenesis of obesity-induced insulin resistance // Nutrients. 2019. Vol. 11, N 7. P. 1506. DOI: http://doi.org/10.3390/nu11071506
39. Alkharfy K.M., Al-Daghri N.M., Yakout S.M. et al. Influence of vitamin D treatment on transcriptional regulation of insulin-sensitive genes // Metab. Syndr. Relat. Disord. 2013. Vol. 11, N 4. P. 283-288. DOI: http://doi.org/10.1089/met.2012.0068
40. Manna P., Jain S.K. Vitamin D up-regulates glucose transporter 4 (GLUT4) translocation and glucose utilization mediated by cystathionine-γ-lyase (CSE) activation and H2S formation in 3T3L1 adipocytes // J. Biol. Chem. 2012. Vol. 287, N 50. P. 42 324-42 332. DOI: http://doi.org/10.1074/jbc.M112.407833
41. Sergeev I.N. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 and type 2 diabetes: Ca2+-dependent molecular mechanisms and the role of vitamin D status // Horm. Mol. Biol. Clin. Investig. 2016. Vol. 26, N 1. P. 61-65. DOI: http://doi.org/10.1515/hmbci-2015-0069
42. Mousa A., Naderpoor N., Teede H. et al. Vitamin D supplementation for improvement of chronic low-grade inflammation in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials // Nutr. Rev. 2018. Vol. 76. P. 380-394. DOI: http://doi.org/10.1093/nutrit/nux077