Улучшение обеспеченности цинком как патогенетически обоснованная платформа поддержания иммунитета в период пандемии SARS-CoV-2

Резюме

Проблема повышения иммунитета приобретает особую актуальность в условиях быстрого распространения новой коронавирусной инфекции SARS-CoV-2. В настоящее время доказано, что дефицит определенных микронутриентов в рационе питания может нарушать химические, структурные и регуляторные процессы в организме, что прежде всего негативно отражается на состоянии иммунной системы. Одним из наиболее значимых эссенциальных микроэлементов, оказывающих влияние на иммунологическую резистентность, является цинк. Цель исследования - обоснование необходимости включения цинксодержащих продуктов и комплексов в рацион питания населения в период пандемии SARS-CoV-2 на основании изучения патогенетических механизмов многообразных нарушений иммунологического статуса при недостаточности цинка в организме.

Материал и методы. В данном обзоре проанализированы данные научных электронных библиотек КиберЛенинка, eLIBRARY.RU, поисковой системы "Академия Google", библиографических баз статей по медицинским наукам MEDLINE и PubMed-NCBI.

Результаты и обсуждение. В период пандемии SARS-CoV-2 особенно важна адекватная обеспеченность цинком, что обусловлено его противовирусным, иммунорегулирующим и антиапоптическим эффектами. Этот элемент регулирует также выраженность цитокиновой реакции, проявляет антибактериальные свойства и способствует компенсации хронических коморбидных заболеваний, что играет особенно значимую роль для предотвращения тяжелого течения SARS-CoV-2 и повторных респираторных заболеваний. Профилактика и коррекция недостаточности цинка рассматривается как одно из значимых мероприятий в период пандемии SARS-CoV-2, направленных на повышение противовирусного и общего иммунитета, снижение системного воспалительного ответа, коррекцию гормонального и метаболического статуса.

Заключение. Патогенетически обоснованное включение цинксодержащих продуктов и комплексов в рацион питания будет способствовать повышению иммунорезистентности населения в период пандемии SARS-CoV-2.

Ключевые слова:цинк, иммунорезистентность, цинксодержащие продукты, диетические добавки, патогенетические механизмы, дефицит цинка, пандемия SARS-CoV-2

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие конфликтов интересов.

Для цитирования: Санькова М.В., Кытько О.В., Дыдыкина И.С., Чиликов В.В., Лаптина В.И., Маркина А.Д. Улучшение обеспеченности цинком как патогенетически обоснованная платформа поддержания иммунитета в период пандемии SARS-CoV-2 // Вопросы питания. 2021. Т 90, № 2. С. 26-39. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2021-90-2-26-39

Проблема повышения иммунитета приобретает особую актуальность в условиях быстрого распространения новой коронавирусной инфекции SARS-CoV-2 (Severe Аcute Rеspiratory Syndromе-related Сoronavirus), характеризующейся развитием выраженного воспаления и отечности воздухоносных путей, что при осложненном течении приводит к возникновению тяжелого острого респираторного синдрома [1]. В начале февраля 2020 г. Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) было введено официальное название этой болезни - COVID-19 (COrоna VIrus Disеase 2019) [2]. Входными воротами для возбудителя этого заболевания, которым является одноцепочечный РНК-содержащий вирус, служат клетки эпителия конъюнктивы глаза, дыхательных путей, желудка и кишечника, на поверхности которых имеются рецепторы ангиотензин-превращающего фермента II типа. Соединение вирусного сигнального белка S с этими рецепторами изменяет пространственную конфигурацию SARS-CoV-2 и обеспечивает его внедрение в клетки-мишени путем эндоцитоза [3]. На этом начальном этапе заболевания, который, как правило, проявляется легкой степенью тяжести, основное значение принадлежит неспецифическим механизмам защиты и специфическому адаптивному иммунному ответу, позволяющим элиминировать вирус из организма. В условиях сниженного иммунного ответа развивается следующая фаза заболевания, характеризующаяся многократными репликациями новых вирионов, которые, высвобождаясь из инфицированных клеток, попадают в кровь. При этом поражению подвергаются все органы организма, клетки которых экспрессируют рецепторы ангиотензин-превращающего фермента II типа: легкие, эндотелий сосудов, миокарда, почек, мочевого пузыря и центральной нервной системы [3, 4]. Особенно тяжелое течение, характеризующееся развитием двусторонней пневмонии, острого респираторного синдрома, полиорганной недостаточности и нарушением свертываемости крови, отмечается у больных с ослабленным иммунитетом и сопутствующими заболеваниями [2, 5].

Вторичный иммунодефицит, возникающий после перенесенной коронавирусной инфекции, становится ведущим фактором снижения адаптационных возможностей и риска возникновения серьезных бактериальных осложнений, повторных респираторных заболеваний и гриппа [6]. В этой связи одной из главных задач сохранения здоровья населения, профилактики SARS-CoV-2 и рекуррентных инфекционных заболеваний, их тяжелого течения и осложнений является коррекция функционирования иммунной системы. Показано, что одной из определяющих причин негативных изменений в состоянии иммунитета является дефицит такого микроэлемента, как цинк, который оказывает многоплановое влияние на все звенья иммунной системы [5, 7, 8]. Поэтому представляется актуальным систематический анализ научной литературы, освещающей патогенетическую взаимосвязь гипоцинкоза и снижения иммунологической реактивности, для разработки рекомендаций по оптимизации рациона питания в период пандемии COVID-19, обязательным компонентом которого должны стать содержащие цинк продукты и биологически активные добавки к пище.

Цель исследования - обоснование необходимости включения цинксодержащих продуктов и комплексов в рацион питания населения в период пандемии SARS-CoV-2 на основании изучения патогенетических аспектов многообразных нарушений иммунологического статуса при недостаточности цинка в организме.

В данном обзоре проанализированы данные научно-образовательных ресурсов научных электронных библиотек КиберЛенинка, eLIBRARY.RU, поисковой системы "Академия Google", библиографических баз статей по медицинским наукам MEDLINE и PubMed-NCBI. В ходе работы применялись структурно-логический, аксиоматический и голографический методы.

Механизмы участия цинка в поддержании иммунитета

В настоящее время доказано, что дефицит определенных микронутриентов в рационе питания может нарушать химические, структурные и регуляторные процессы в организме, что прежде всего негативно отражается на состоянии его иммунной системы [9]. Одним из наиболее значимых эссенциальных биоэлементов, оказывающих влияние на иммунологическую резистентность, является цинк [10]. Особую актуальность адекватная обеспеченность этим микроэлементом приобретает в период пандемии SARS-CoV-2, в первую очередь в связи с его противовирусным и иммунорегулирующим эффектами [5, 8].

Системный анализ позволил установить, что в противовирусном иммунитете человека принимают участие 118 цинксодержащих белков, 11 из них имеют непосредственное отношение к защите против одноцепочечных РНК-вирусов, к которым относится SARS-CoV-2 [5]. Так, противовирусные белки, имеющие в своем составе фрагменты с ионами цинка - "цинковые пальцы" (Zinc-finger Antiviral Protein -ZAP-белки), способны распознавать и уничтожать РНК-содержащие вирусы, связываясь с их конкретными участками, в которых цитозин соединяется с гуанином [11]. Известно, что цинксодержащий белок "кислотный палец" (Acid Finger Protein или Zinc Finger Protein 173) в ответ на внедрение вируса активизирует сигнальный белок TBK-1 (TANK-binding Kinase-1) и продукцию интерферонов 2-го типа (IFN-β), что имеет решающее значение для инициации врожденного противовирусного иммунитета и поддержания иммунного гомеостаза [12]. IFN-β, в свою очередь, увеличивая активность NO-синтазы, повышают внутриклеточную концентрацию оксида азота, угнетающего репликацию РНК-вирусов. Кроме того, они блокируют высвобождение вирионов из клеток и стимулируют эффекторные функции моноцитов, Т-лимфоцитов, гранулоцитов и тканевых макрофагов. Повышая экспрессию убиквитинлигазы белка ISG15 (Interferon-Stimulated Gene-15), IFN-β индуцируют рецептор противовирусного врожденного иммунного ответа RIG-I (Retinoic Acid-Inducible Gene-1) белка DDX58, который распознает цитоплазматические вирусные РНК и запускает сигнальный каскад, ведущий к продукции интерферонов 1-го типа [13]. Известно, что цинк играет определяющую роль в процессе димеризации интерферонов, поэтому при недостаточности этого элемента отмечается существенное сокращение их активности [14]. Доказано, что дефицит цинка сопровождается нарушением активности В-лимфоцитов и выработки антител [10].

Белок ZC3HAV1 (Zinc finger CCCH-type AntiViral protein 1), содержащий "цинковый палец Цис-Цис-Цис-Гис", способствует разрушению белковой защиты одноцепочечных РНК-вирусов, инициируя тем самым их деградацию [15]. Легочная регназа-1 (эндорибонукле-аза), включающая домен "цинковый палец Цис-Гис-Гис-Гис", ингибирует репликацию одноцепочечных РНК-вирусов [16] и повышает местный иммунитет эпителия дыхательных путей, что препятствует развитию пневмонии [17]. Цинксодержащий белок ZFP36 (Zinc Finger Protein 36) способствует распаду вирусных мРНК, связывая в них богатые аденилат-уридилатом участки (Adenylate/Uridylate-rich Elements - ARE), которые стабилизируют их молекулы [18].

Убиквитинлигаза белка RNF216 (Ring Finger Protein 216) и фосфогидролаза белка SAMHD1 (Human Sterile Alpha-Motif and HD-domain-containing-protein 1), имеющие в качестве кофактора ионы цинка, участвуют в расщеплении РНК-содержащих вирусов, ингибировании их репликации и коррекции активности транскрипционного фактора NF-kB (Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of activated B-cells) [5, 19, 20]. Последнее имеет особое значение для предотвращения развития "цитокинового шторма" при SARS-CoV-2 - чрезмерного нарастания уровней провоспалительных цитокинов, которое приводит к значительному повреждению легочной ткани и резкому снижению оксигенации [21]. Уменьшение и полная дезактивация сигнального каскада NF-kB также находятся под контролем цинк-зависимых ни-котинамидадениндинуклеотид деацетилазы, белка сиртуин-1, CD27-связывающего белка, легочной регназы-1, убиквитинлигазы белка RNF216 и фосфогидролазы белка SAMHD1 [5, 22]. В регуляции активности цитокинов участвует также цинксодержащий белок ZFP36, который контролирует биосинтез фактора некроза опухоли альфа в макрофагах [23]. Согласно результатам исследований, сами ионы цинка в составе комплексного соединения цинка пиритиона угнетают коронавирусную РНК-полимеразу, тормозя репликацию этих вирусов в культуре клеток [24]. По данным других авторов, в структуре белковых оболочек вирусов существуют сайты, связывание которых с ионами цинка может существенно изменять молекулярную поверхность капсидов и нивелировать возможность вирусов взаимодействовать с клетками человека [25, 26]. Предполагается также, что цинк может подавлять активность ангиотензин-превращающего фермента II типа [27].

Адекватная обеспеченность организма цинком важна не только для поддержания противовирусной защиты и регуляции выраженности цитокиновой реакции при коронавирусной инфекции, но и для обеспечения необходимой активности клеточного звена иммунитета. В первую очередь от концентрации цинка зависит плотность популяции активных Т-лимфоцитов, снижение количества клеток которой характерно для SARS-CoV-2 и является одним из критериев тяжести этого заболевания [28]. Цинк регулирует процессы их регенерации, так как входит в состав более 100 нуклеопротеидов и является необходимой составляющей для биосинтеза и стабилизации ДНК [29]. Существуют данные, что цинк участвует в активации самофосфорилирования специфической для Т-лимфоцитов тирозинкиназы Lck (LymphoCyte Kinase), молекулы которой находятся на цитоплазматических участках корецепторов CD8+ и CD4+ Т-киллеров и Т-хелперов, что в дальнейшем активирует их в отношении вирусных частиц [10, 25].

В других исследованиях показано, что ионы цинка необходимы для трансформации протимулина в тимулин, который в дальнейшем контролирует поэтапное созревание и дифференцировку Т-лимфоцитов, существенно увеличивает их активность (Т-хелперов и Т-киллеров), что в итоге влияет на интенсивность процессов адгезии, хемотаксиса и фагоцитоза [10, 30]. Кроме того, этот нонапептидный гормон тимуса участвует в стимуляции выработки интерферонов [5, 31]. Ионы цинка не только стабилизируют структуру молекулы тимулина, но и активируют его секрецию [32], что, в свою очередь, увеличивает выработку адренокортикотропного гормона и, соответственно, глюкокортикостероидов и изменяет общую иммунную реакцию, синтез белков и энергетический обмен [25, 33, 34]. Есть данные, что функции Т-клеток находятся в прямой зависимости от окружающей их концентрации цинка [35]. Многочисленными экспериментами было доказано, что в условиях дефицита цинка отмечается сокращение массы лимфоидной ткани (тимус, лимфоузлы, селезенка, миндалины), уменьшение количества и функциональной активности Т-лимфоцитов, ослабление реакций гуморального и клеточного звеньев иммунитета, что увеличивает выраженность и продолжительность инфекций [36, 37]. Следует отметить, что цинк регулирует активность киназ трансмембранных протеиновых тирозинфосфатаз, принимающих участие в фосфорилировании целого каскада молекул ключевых рецепторных сигнальных путей у различных типов клеток врожденного иммунитета, в первую очередь у лейкоцитов [10].

Иммуномодулирующие эффекты ионов цинка, увеличивающие количество Т-лимфоцитов, обусловлены и их антиапоптическим действием, связанным с ингибированием эффекторных каспаз (каспаза-3, 7, 9). Этот механизм осуществляется через цинк-зависимый домен белка XIAP (X-linked Inhibitor of Apoptosis Protein), который блокирует эти цистеинсодержащие протеазы и уменьшает вызванную вирусом и другими причинами апоптотическую гибель Т-клеток [38, 39]. Ряд авторов предполагает, что цинк повышает устойчивость лимфоцитов к апоптозу за счет снижения уровня ускоряющего апоптоз белка Bax, увеличивая тем самым индекс их выживаемости или соотношение внутриклеточного белкового фактора Bcl-2 и белка Bax [40]. Антиапоптическое действие цинка имеет существенное значение в поддержании длительного существования антиген-специфических клонов, ответственных за формирование иммунологической памяти. Было установлено, что ионы цинка являются также важными факторами защиты и клеток легочного эпителия при воспалительных процессах [41]. Цинк принимает участие во всех процессах усиленного клеточного деления, в частности он необходим для G2-фазы и активации ДНК-полимеразы α [42].

Цинк проявляет антибактериальные свойства, что приобретает особое значение для профилактики бактериальных осложнений во время вирусных инфекций, в том числе при SARS-CoV-2. Клетки врожденной иммунной системы, особенно нейтрофилы, моноциты и макрофаги, первыми сталкиваются с вторгающимися патогенами [10]. Было установлено целенаправленное накопление цинка в фагосомах макрофагов в течение нескольких часов после инфицирования их Mycobacterium tuberculosis, которое приводило к нарушению внутриклеточного роста этих бактерий [45]. Внутриклеточный приток цинка в иммунные клетки может возникать при возбуждении Toll-подобных рецепторов (TLR) [10]. Согласно результатам других авторов, нейтрофилы модулируют внутриклеточную концентрацию цинка для снижения вирулентности и жизнеспособности таких бактерий, как Streptococcus pyogenes [46]. Есть данные, свидетельствующие о том, что цинк также ингибирует ключевые ферменты гликолиза Streptococcus pyogenes (фосфофрукто-киназы и глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы), что нарушает рост и размножение бактерий. Кроме того, авторами было показано, что цинк, угнетая фосфоглюкомутазу, существенно снижает вирулентность этих стрептококков за счет снижения биосинтеза их капсул [47]. Экспериментальными исследованиями доказано, что цинк блокирует поверхностный антиген Streptococcus pneumoniae A, ответственный за транспорт необходимого бактериям марганца. Невозможность поглощения этого элемента пневмококком делает его подверженным окислительному стрессу и цитолизу нейтрофилами [48]. Выраженное противомикробное действие цинкосодержащих добавок было доказано и в плотной, и в жидкой питательных средах на таких тест-культурах, как грамположительные кокки семейства Staphylococcus, грамотрицательные кокки семейства Escherichia и дрожжеподобные грибы рода Candida [25].

Дефицит цинка приводит к развитию и/или декомпенсации хронических сопутствующих заболеваний, которые являются патофизиологической причиной более тяжелого течения всех вирусных инфекций, в том числе и SARS-CoV-2 [49]. Цинк входит в состав более 400 ферментов, принимающих участие в реализации многочисленных метаболических и физиологических реакций организма человека, с этим связано многообразие его биологической роли [5].

Одним из наиболее значимых цинксодержащих ферментов является карбоангидраза, которая находится в эритроцитах и существенно ускоряет процесс перехода углекислого газа из тканей в ион гидрокарбоната, переносимый в легкие. Способствуя выведению углекислого газа из организма, цинк является важным компонентом карбонатного буфера, поддерживающего pH в диапазоне от 7,25 до 7,35 [50]. Адекватное протекание процессов тканевого дыхания и нормализация кислотно-щелочного равновесия играет важную роль в ходе всех респираторных инфекций, особенно SARS-CoV-2 [33, 51]. Имея постоянную валентность, цинк предотвращает окисление SH-групп клеточных мембран ионами железа и меди, способствуя их стабилизации. Особое значение это имеет для форменных элементов крови и в первую очередь для эритроцитов, устойчивость мембран которых необходима для легкого прохождения через мелкую капиллярную сеть [33].

Цинк-зависимая супероксиддисмутаза является антиоксидантным ферментом, который защищает организм от высокотоксичных активных форм кислорода [29]. Сниженная в условиях дефицита цинка активность антиоксидантной системы становится причиной развития хронического окислительного стресса и повреждения мембран иммуноцитов, что играет определяющую роль в снижении иммунорезистентности организма, патогенезе хронических заболеваний и более тяжелого течения коронавирусной инфекции SARS-CoV-2 [5].

Важно отметить, что цинк играет значимую роль в модуляции гемостаза, действуя как эффектор коагуляции, антикоагуляции и фибринолиза [43], а это имеет важное значение, так как SARS-CoV-2 сопровождается выраженным повышением свертываемости крови, которое может определять течение этого заболевания и его прогноз [44].

Цинк относится к определяющим регуляторным факторам биосинтеза анаболических гормонов организма, играющих важную роль в активировании иммунных реакций и в восстановительных процессах во время вирусных инфекций. От него зависит активность и депонирование гормонов нейрогипофиза, надпочечников, щитовидной и половых желез [52]. Цинк регулирует внутриклеточное накопление, стабилизацию и активацию гормонов нейрогемального органа. Все рецепторы стероидных гормонов имеют в своем составе домен, взаимодействующий с ДНК, который не может быть активирован в отсутствие ионов цинка. Благодаря этому металлу в β-клетках внутри секреторных везикул может депонироваться инсулин, при этом 2 иона цинка координируют 6 мономеров инсулина с образованием гексамерной структуры [53]. Дестабилизация биологически активной молекулы инсулина, возникающая в условиях дефицита цинка, приводит к инсулинорезистентности и постепенному развитию сахарного диабета 2 типа, одному из наиболее опасных коморбидных заболеваний, осложняющих течение SARS-CoV-2 [54].

Следует отметить, что цинк-зависимая малатдегидрогеназа является ключевым ферментом цикла Кребса -общего пути преобразования органических веществ и источника энергии для потребностей и обмена веществ всех клеток [14]. Недостаток цинка, необходимого для нормального протекания реакций цикла Кребса, может привести к серьезным проблемам нарушения тканевого дыхания и энергообеспечения, что существенно осложнит течение инфекционных заболеваний, в частности SARS-CoV-2 [55].

Пищевые источники цинка

Источником цинка для человека являются пищевые продукты и содержащие этот микроэлемент комплексы, выпускаемые в основном в виде биологически активных (диетических) добавок к пище [9]. Недостаточная обеспеченность этим микроэлементом является актуальной проблемой современного общества, так как она наблюдается у большей части населения России, Западной Европы, США, Китая и Индии [7, 30, 31, 56, 57]. С возрастом отмечается прогрессирующее нарушение всасывания цинка и его ускоренное выведение, поэтому к 46 годам происходит значимое снижение его содержания, которое достигает минимальных показателей у лиц старше 55 лет [58]. В пожилом и старческом возрастных периодах могут наблюдаться "элементные дыры", представляющие собой выраженный дефицит эссенциальных микроэлементов, в том числе и цинка [36, 57, 58]. Интересен тот факт, что уровень белков, участвующих в транспорте цинка, максимален у молодых людей, а с возрастом их концентрация в сердце, печени и других органах существенно снижается, при этом уменьшается и их функциональная активность [58]. В этой связи важно напомнить, что тяжелое течение SARS-CoV-2 в большей степени характерно именно для пожилых пациентов [5, 59].

Установлено, что по распространенности цинк является вторым после железа микроэлементом в организме человека: его общее количество достигает 2-4 г, что практически в 2 раза меньше содержания железа и в 10-20 раз больше количества меди [10]. Более половины поступающего с пищей цинка (до 65%) всасывается в двенадцатиперстной кишке. В крови концентрация этого микроэлемента, находящегося преимущественно в эритроцитах, составляет 7-8 мг/л [14]. Транспорт цинка в плазме крови в первую очередь осуществляется альбумином (~60%) [33]. В печени цинк необходим для биосинтеза основных цинксодержащих белков и ферментов. Внутри клеток организма транспорт этого элемента осуществляется с помощью металлотионеинов - плейотропных низкомолекулярных белков, богатых цистеином [60].

Основным фактором в реализации адекватных ответных иммунных реакций является достаточное поступление в организм цинка. Ежедневная потребность в этом элементе зависит от пола, возраста, состояния организма и сопутствующих заболеваний [7]. Потребность в цинке возрастает у вегетарианцев и веганов, исключающих из рациона питания продукты животного происхождения [31, 61]. Пересмотрены суточные нормы потребления цинка у спортсменов, так как интенсивные физические перегрузки повышают потребность в цинке при увеличении его потерь с потом и мочой [31]. Повышение потребности беременных и кормящих женщин в цинке обусловлено изменениями функционирования эндокринной системы, интенсификацией метаболизма, необходимостью обеспечения плода, а также потерями этого элемента при родах и с грудным молоком [62, 63]. Доказано, что уровень цинка существенно снижается при инфекционных заболеваниях, психологических и физиологических стрессах. Это объясняется тем, что элемент целенаправленно распределяется в органы и ткани для поддержания иммунологических и метаболических функций [64].

Коррекция дефицита цинка с использованием рациона питания, включающего продукты с его высоким содержанием, способна оптимизировать функцию всех органов и систем организма и служить существенной поддержкой иммунитета в период SARS-CoV-2. Питание, помогающее улучшить иммунные функции, предполагает обогащение рациона населения прежде всего таким микроэлементом, как цинк [5, 8]. Основными источниками цинка для человека являются продукты животного происхождения: мясо, яйца, различные сыры и молочные продукты (см. таблицу). Увеличение количества белка, витаминов А и В6 в пище положительно влияет на биодоступность цинка [5, 14]. Всасываемость цинка улучшают также глутаминовая кислота, глицин, цистеин, гистидин, лактоза, а также глюкокортикостероиды и гонадотропин [65].

Хорошим источником цинка является чечевица, которая отличается его высокой биодоступностью [66]. К наиболее богатым цинком продуктам растительного происхождения относятся черника, семечки, орехи, бобовые и крупы [67], однако содержащийся в них фитин препятствует всасыванию этого микроэлемента, образуя с ним в присутствии ионов кальция нерастворимый комплекс. Адсорбцию цинка замедляют также растительные смолы, гемицеллюлоза, пектин и хелатообразующие агенты. Процесс всасывания цинка во многом зависит от присутствия в пище других минеральных веществ: кальция, железа и меди, которые конкурируют за металлотранспортные белки. Свинец и кадмий вытесняют этот элемент из организма [69]. Восполнению запасов цинка способствует потребление артезианской питьевой воды с концентрацией цинка 5 мг/л [70].

Причины и последствия недостатка цинка

Отрицательным баланс цинка становится при недостаточном поступлении этого элемента с пищевыми продуктами, особенно в условиях его нарушенного всасывания и усиленной экскреции. Основной причиной дефицита цинка у человека является его сниженная биодоступность в результате мальнутриции и/или мальабсорбции [7, 31]. Первичное нарушение всасывания цинка встречается редко и наблюдается при наследственном синдроме Брандта - аутосомно-рецессивном заболевании, характеризующимся расстройством транспорта этого элемента через апикальную мембрану энтероцита. Клинические симптомы у детей при этой патологии появляются после завершения грудного вскармливания и включают характерные поражения кожи, алопецию и диарею [71]. Вторичные дисфункции усвояемости этого элемента обусловлены многочисленными заболеваниями желудочно-кишечного тракта, сопровождающимися ускоренной перистальтикой, изменениями микрофлоры, воспалением и атрофией слизистой оболочки тонкой кишки [31].

Продукты с высоким содержанием цинка [7, 56, 60, 62, 64-68]

Foods, high in Zinc [7, 56, 60, 62, 64-68]

Нарушение гомеостаза цинка и формирование цинк-дефицитного состояния возможны и при заболеваниях почек, что обусловлено увеличением цинкурии и свидетельствует об экскреторном варианте недостаточности этого элемента [72]. Недостаточность цинка также может отмечаться после обширных ожогов, травм и хирургических операций [73]. Гипоцинкемия - один из побочных эффектов длительного применения гормональных контрацептивов, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента, натрия вальпроата, этамбутола и кофеина [42].

Всемирной организацией здравоохранения, Институтом медицины США и Международной консультативной группой рекомендовано считать маркерами цинк-дефицитных состояний содержание этого микроэлемента в сыворотке крови и в волосах [68]. По данным других авторов, наиболее чувствительными методами оценки обеспеченности организма цинком является определение активности цинк-зависимых ферментов и прежде всего супероксиддисмутазы, щелочной фосфатазы, карбоангидразы, лактатдегидрогеназы, а также концентрации ретинол-связывающего белка и металлотионеина в сыворотке крови. Особенно ранним биомаркером цинк-дефицитного состояния считается уменьшение активности щелочной фосфатазы, которая напрямую зависит от биодоступности цинка, так как он является облигатной составляющей активного центра этого фермента [42]. В настоящее время широкое распространение получило определение содержания цинка в волосах [60, 74]. К наиболее распространенным лабораторным методам измерения содержания этого элемента в биологических средах человека относятся нейтронно-активационный анализ, анодная инверсионная вольтамперометрия, пламенная атомно-абсорбционная, атомно-эмиссионная, рентгено- и масс-спектрометрия [68].

Клинические симптомы недостаточности цинка - гипоцинкоза - неспецифичны и включают существенное снижение иммунорезистентности, снижение толерантности к глюкозе, нарушение роста ногтей и волос, диарею, поражения кожи и заболевания глаз [31]. Устранение дефицита цинка имеет принципиальное значение для поддержки иммунитета в период пандемии SARS-CoV-2, компенсации хронических сопутствующих заболеваний, снижения риска возникновения "цитокинового шторма" и других осложнений в случае возникновения заболевания COVID-19. Иммуномодулирующие, противовирусные, антибактериальные и другие регуляторные эффекты цинка указывают на целесообразность использования цинксодержащих комплексов [8].

Цинксодержащие биологически активные добавки к пище и препараты

Входящие в перечень разрешенных для использования при производстве биологически активных добавок к пище для взрослых формы цинка представлены в Приложении 7 Единых санитарно-эпидемиологических и гигиенических требований к товарам, подлежащим санитарно-эпидемиологическому надзору (контролю) Таможенного союза ЕврАзЭС. Предпочтительно использовать соли цинка с органическими кислотами (ацетат, глюконат, пиколинат, оротат, цитрат и аспартат) [75]. Органические соли цинка реже вызывают возникновение побочных реакций со стороны пищеварения, отличаются лучшей абсорбцией (50-60%) и переносимостью [5, 8]. Неорганические соединения цинка (в форме сульфата) имеют низкую биодоступность, ~10%, которая несколько возрастает при выраженном гипоцинкозе [76]. В соответствии с Едиными санитарно-эпидемиологическими и гигиеническими требованиями к товарам, подлежащим санитарно-эпидемиологическому надзору (контролю) Таможенного союза ЕврАзЭС дозы цинка, разрешенные для использования в составе биологически активной добавки к пище, составляют не менее 15% от рекомендуемого суточного потребления - 15 мг/сут, а суточная доза не должна превышать 25 мг.

Показано, что цинка сульфат в сочетании с ионофором цинка может улучшить результаты лечения пациентов с COVID-19 [75]. В лечебной дозе 20-45 мг/сут этот препарат рекомендован для профилактики SARS-CoV-2, особенно пожилым людям и пациентам с сопутствующим сахарным диабетом 2-го типа [77], так как эта группа риска в первую очередь ассоциирована с более тяжелым течением и более высокой летальностью при этом заболевании [5]. В то же время применение глюконата цинка (50 мг) в лечении амбулаторных пациентов с диагнозом COVID-19 не привело к значительному сокращению продолжительности симптомов по сравнению со стандартным лечением [78].

По данным других авторов, существенное улучшение объективных и симптоматических показателей COVID-19 отмечалось у пациентов уже после 1-го дня терапии высокими дозами цитрата цинка (23 мг элементарного цинка), глюконата цинка (23 мг) и ацетата цинка (15 мг), что способствовало более быстрому выздоровлению [79]. Анионы органических кислот облегчают транспорт цинка внутрь эпителиоцитов при участии специальных ионных каналов, что приводит к более быстрому подъему концентрации этого элемента в сыворотке крови и в клетках иммунной системы [80]. Лекарственные формы цитрата цинка в виде питьевого раствора более предпочтительны во время вирусных заболеваний, в том числе при SARS-CoV-2 [5].

Комплекс катиона цинка с двумя оротатионами имеет нейтральный заряд молекулы, что позволяет ей легче диффундировать через мембрану клеток. Оротовая кислота оказывает кардиопротекторное действие, активно стимулируя метаболические и регенеративные процессы, что выражается в значимом повышении устойчивости кардиомиоцитов к стрессовым воздействиям [81], играет важную роль во время тяжелых вирусных инфекций, к которым относится SARS-CoV-2. Большое значение в период пандемии COVID-19 имеет применение цинка аспартата, основными показаниями для которого являются комплексная терапия иммунодефицитных состояний и хронической дыхательной недостаточности. В ряде исследований было показано модулирующее действие цинка на антибиотики в отношении S. aureus, S. haemolyticus и P. aeruginosa [82].

Хелат цинка с пиколиновой кислотой существенно улучшает его всасывание и ассимиляцию организмом в сравнении с другими органическими солями цинка. Это соединение усваивается даже в условиях пониженной кислотности, что важно для лиц старше 40 лет. Цинка пиколинат способствует нормализации гормонального баланса [83]. К диетическим добавкам цинка с хорошей биодоступностью относится комплекс цинка с ферментолизатом белка, обогащенная этим микроэлементом спирулина [84]. Цинк рекомендован как одна из составляющих нутритивной поддержки пациентов с коронавирусной инфекцией COVID-19 [85]. Цинксодержащие добавки или препараты назначаются курсами на 1-1,5 мес с проведением обязательного лабораторного и клинического контроля [8].

Механизмы участия цинка в поддержании иммунитета

Mechanisms of zinc function in sustaining immunity

Заключение

Одним из наиболее значимых эссенциальных микроэлементов, оказывающих влияние на иммунологическую резистентность, является цинк. Особую актуальность адекватная обеспеченность этим микроэлементом приобретает в период пандемии SARS-CoV-2, что обусловлено его противовирусным, иммунорегулирующим и антиапоптическим эффектами (см. рисунок). Этот элемент регулирует также выраженность цитокиновой реакции, проявляет антибактериальные свойства и способствует компенсации хронических коморбидных заболеваний, что играет особо значимую роль для предотвращения тяжелого течения SARS-CoV-2 и повторных респираторных заболеваний. Профилактика и коррекция недостатка цинка рассматривается как одно из значимых мероприятий в период пандемии SARS-CoV-2, направленных на повышение противовирусного и общего иммунитета, снижение системного воспалительного ответа и коррекцию гормонального и метаболического статуса. Высокая распространенность дефицита этого незаменимого элемента свидетельствует о целесообразности включения цинксодержащих продуктов и комплексов в рацион питания населения, что будет способствовать повышению иммунорезистентности в период пандемии SARS-CoV-2.

Литература

1. Baloch S., Baloch M.A., Zheng T., Pei X. The coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic // Tohoku J. Exp. Med. 2020. Vol. 250, N 4. P. 271-278. DOI: https://doi.org/10.1620/tjem.250.271

2. Hemmer C.J., Geerdes-Fenge H.F., Reisinger E.C. COVID-19: Epidemiologische und klinische Fakten [COVID-19: epidemiology and clinical facts] // Radiologe. 2020. Vol. 60, N 10. Р. 893-898. [in German]. DOI: https://doi.org/10.1007/s00117-020-00741-y

3. Коган Е.А., Березовский Ю.С., Проценко Д.Д., Багдасарян Т.Р., Грецов Е.М., Демура С.А. и др. Патологическая анатомия инфекции, вызванной SARS-CoV-2 // Судебная медицина. 2020. Т. 6, № 2. С. 8-30. DOI: https://doi.org/10.19048/2411-8729-2020-6-2-8-30

4. Harrison A.G., Lin T., Wang P. Mechanisms of SARS-CoV-2 transmission and pathogenesis // Trends Immunol. 2020. Vol. 41, N 12. Р. 1100-1115. DOI: https://doi.org/10.1016/j.it.2020.10.004

5. Громова О.А., Торшин И.Ю. Важность цинка для поддержания активности белков врожденного противовирусного иммунитета: анализ публикаций, посвященных COVID-19 // Профилактическая медицина. 2020. Т. 23, № 3. С. 131-139. DOI: https://doi.org/10.17116/profmed202023031131

6. Федоров Д.Н., Коростелева П.А., Зыбин Д.И., Попов М.А., Тюрина В.М., Варламов А.В. Морфологическая и иммуногистохимическая характеристика изменений в лимфатических узлах бронхолегочной группы у пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19 (по результатам аутопсийных исследований) // Альманах клинической медицины. 2020. № 48. С. 37-42. DOI: https://doi.org/10.18786/2072-0505-2020-48-034

7. Livingstone C. Zinc: physiology, deficiency, and parenteral nutrition // Nutr. Clin. Pract. 2015. Vol. 30, N 3. Р. 371-382. DOI: https://doi.org/10.1177/0884533615570376

8. Kumar A., Kubota Y., Chernov M., Kasuya H. Potential role of zinc supplementation in prophylaxis and treatment of COVID-19 // Med. Hypotheses. 2020. Vol. 144. Article ID 109848. DOI: https://doi.org/10.1016/j.mehy.2020.109848

9. Коденцова В.М., Вржесинская О.А., Рисник Д.В., Никитюк Д.Б., Тутельян В.А. Обеспеченность населения России микронутриентами и возможности ее коррекции. Состояние проблемы // Вопросы питания. 2017. Т. 86, № 4. С. 113-124. DOI: https://doi.org/10.24411/0042-8833-2017-00067

10. Maywald M., Wessels I., Rink L. Zinc signals and immunity // Int. J. Mol. Sci. 2017. Vol. 18, N 10. Р. 2222. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms18102222

11. Li M.M.H., Aguilar E.G., Michailidis E., Pabon J., Park P., Wu X. et al. Characterization of novel splice variants of zinc finger antiviral protein (ZAP) // J. Virol. 2019. Vol. 93, N 18. Article ID 00715-19. DOI: https://doi.org/10.1128/JVI.00715-19

12. Ran Y., Zhang J., Liu L.L., Pan Z.Y., Nie Y., Zhang H.Y. et al. Autoubiquitination of TRIM26 links TBK1 to NEMO in RLR-mediated innate antiviral immune response // J. Mol. Cell. Biol. 2016. Vol. 8, N 1. Р. 31-43. DOI: https://doi.org/10.1093/jmcb/mjv068

13. Song G., Liu B., Li Z., Wu H., Wang P., Zhao K. et al. E3 ubiquitin ligase RNF128 promotes innate antiviral immunity through K63-linked ubiquitination of TBK1 // Nat. Immunol. 2016. Vol. 17, N 12. Р. 1342-1351. DOI: https://doi.org/10.1038/ni.3588.

14. Бережной В.В., Корнева В.В. Комплексные подходы в терапии дефицита железа, цинка, витаминов группы В у детей школьного возраста // Современная педиатрия. 2016. № 3. С. 45-54. DOI: https://doi.org/10.15574/SP.2016.75.45

15. Hayakawa S., Shiratori S., Yamato H., Kameyama T., Kitatsuji C., Kashigi F. et al. ZAPS is a potent stimulator of signaling mediated by the RNA helicase RIGI during antiviral responses // Nat. Immunol. 2011. Vol. 12, N 1. Р. 37-44. DOI: https://doi.org/10.1038/ni.1963

16. Uehata T., Takeuchi O. Regnase-1 is an endoribonuclease essential for the maintenance of immune homeostasis // J. Interferon Cytokine Res. 2017. Vol. 37, N 5. Р. 220-229. DOI: https://doi.org/10.1089/jir.2017.0001

17. Nakatsuka Y., Vandenbon A., Mino T., Yoshinaga M., Uehata T., Cui X. et al. Pulmonary Regnase-1 orchestrates the interplay of epithelium and adaptive immunesystems to protect against pneumonia // Mucosal Immunol. 2018. Vol. 11, N 4. Р. 1203-1218. DOI: https://doi.org/10.1038/s41385-018-0024-5

18. Hausburg M.A., Doles J.D., Clement S.L., Cadwallader A.B., Hall M.N., Blackshear P.J. et al. Post-transcriptional regulation of satellite cell quiescence by TTP-mediated mRNA decay // Elife. 2015. Vol. 4. Article ID e03390. DOI: https://doi.org/10.7554/eLife.03390

19. Coggins S.A., Mahboubi B., Schinazi R.F., Kim B. SAMHD1 functions and human diseases // Viruses. 2020. Vol. 12, N 4. P. 382. DOI: https://doi.org/10.3390/v12040382

20. Evankovich J., Lear T., Baldwin C., Chen Y., White V., Villandre J. et al. Toll-like receptor 8 stability is regulated by ring finger 216 in response to circulating microRNAs // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2020. Vol. 62, N 2. Р. 157-167. DOI: https://doi.org/10.1165/rcmb.2018-0373OC

21. Chen S., Bonifati S., Qin Z., St Gelais C., Wu L. SAMHD1 suppression of antiviral immune responses // Trends Microbiol. 2019. Vol. 27, N 3. Р. 254-267. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tim.2018.09.009

22. Kim E.T., Roche K.L., Kulej K., Spruce L.A., Seeholzer S.H., Coen D.M. et al. SAMHD1 modulates early steps during human cytomegalovirusinfection by limiting NF-κB activation // Cell Rep. 2019. Vol. 28, N 2. Р. 434-448. DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.06.027

23. Shah S., Mostafa M.M., McWhae A., Traves S.L., Newton R. Negative feed-forward control of tumor necrosis factor (TNF) by tristetraprolin (ZFP36) is limited by the mitogen-activated protein kinase phosphatase, dual-specificity phosphatase 1 (DUSP1): implications for regulation by glucocorticoids // J. Biol. Chem. 2016. Vol. 291, N 1. Р. 110-125. DOI: https://doi.org/10.1074/jbc.M115.697599

24. Te Velthuis A.J., van den Worm S.H., Sims A.C., Baric R.S., Snijder E.J., van Hemert M.J. Zn(2+) inhibits coronavirus and arterivirus RNA polymerase activity in vitro and zinc ionophores block the replication of these viruses in cell culture // PLoS Pathog. 2010. Vol. 6, N 11. Article ID e1001176. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1001176

25. Громова О.А., Торшин И.Ю., Моисеев В.С., Сорокина М.А., Лиманова О.А. Об использовании цинка и витамина С для профилактики и адъювантной терапии острых респираторных заболеваний // Терапия. 2017. Т. 1, № 11. С. 36-46.

26. Read S.A., Obeid S., Ahlenstiel C., Ahlenstiel G. The role of zinc in antiviral immunity // Adv. Nutr. 2019. Vol. 10, N 4. Р. 696-710. DOI: https://doi.org/10.1093/advances/nmz013

27. Skalny A.V., Rink L., Ajsuvakova O.P., Aschner M., Gritsenko V.A., Alekseenko S.I. et al. Zinc and respiratory tract infections: perspectives for COVID-19 (review) // Int. J. Mol. Med. 2020. Vol. 46, N 1. Р. 17-26. DOI: DOI: https://doi.org/10.3892/ijmm.2020.4575

28. Chen G., Wu D., Guo W., Cao Y., Huang D., Wang H. et al. Clinical and immunologic features in severe and moderate Coronavirus Disease 2019 // J. Clin. Invest. 2020. Vol. 2. Article ID 137244. DOI: https://doi.org/10.1172/JCI137244

29. Oh S.Y., Chung J., Kim M.K., Kwon S.O., Cho B.H. Antioxidant nutrient intakes and corresponding biomarkers associated with the risk of atopic dermatitis in young children // Eur. J. Clin. Nutr. 2010. Vol. 64, N 3. Р. 245-252. DOI: https://doi.org/10.1038/ejcn.2009.148

30. DiSilvestro R.A., Dardenne M., Joseph E. Comparison of thymulin activity with other measures of marginal zinc deficiency // Biol. Trace Elem. Res. 2021. Vol. 199, N 2. Р. 585-587. DOI: https://doi.org/10.1007/s12011-020-02159-y

31. Prasad A.S. Lessons learned from experimental human model of zinc deficiency // J. Immunol. Res. 2020. Vol. 2020. Article ID 9207279. DOI: https://doi.org/10.1155/2020/9207279

32. Saha A.R., Hadden E.M., Hadden J.W. Zinc induces thymulin secretion from human thymic epithelial cells in vitro and augments splenocyte and thymocyte responses in vivo // Int. J. Immunopharmacol. 1995. Vol. 17, N 9. Р. 729-733. DOI: https://doi.org/10.1016/0192-0561(95)00061-6

33. Косюра С.Д., Ливанцова Е.Н., Вараева Ю.Р., Копелев А.А., Червякова Ю.Б., Стародубова А.В. Витаминно-минеральные комплексы, содержащие селен и цинк // Лечебное дело. 2019. № 1. С. 58-61. DOI: https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-166-6-55-61

34. Martines E., Reggiani P.C., Schwerdt J.I., Goya R.G., Cónsole G. Neonatal thymulin gene therapy in nude mice: effects on the morphology of the pituitary corticotrope population // Histol. Histopathol. 2011. Vol. 26, N 4. Р. 471-479. DOI: https://doi.org/10.14670/HH-26.471

35. Hojyo S., Fukada T. Roles of zinc signaling in the immune system // J. Immunol. Res. 2016. Vol. 2016. Article ID 6762343. DOI: https://doi.org/10.1155/2016/6762343

36. Буриков А.В. Влияние различных ингредиентов питания на состояние иммунологической реактивности // Международный журнал гуманитарных и естественных наук. 2018. № 6-1. С. 5-7.

37. Gammoh N.Z., Rink L. Zinc in infection and inflammation // Nutrients. 2017. Vol. 9, N 6. Р. 624. DOI: https://doi.org/10.3390/nu9060624

38. Кокарева Е.С., Морозов В.В., Станишевский Я.М., Журавлева М.А., Зубков А.В. Анализ влияния субстанций различной природы на активность каспаз (обзор) // Разработка и регистрация лекарственных средств. 2018. № 4. С. 29-36.

39. Eron S.J., MacPherson D.J., Dagbay K.B., Hardy J.A. Multiple mechanisms of zinc-mediated inhibition for the apoptotic caspases-3, -6, -7, and -8 // ACS Chem. Biol. 2018. Vol. 13, N 5. Р. 1279-1290. DOI: https://doi.org/10.1021/acschembio.8b00064

40. Fukamachi Y., Karasaki Y., Sugiura T., Itoh H., Abe T., Yamamura K. et al. Zinc suppresses apoptosis of U937 cells induced by hydrogen peroxide through an increase of the Bcl-2/Bax ratio // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998. Vol. 246, N 2. Р. 364-369. DOI: https://doi.org/10.1006/bbrc.1998.8621

41. Arentz S., Hunter J., Yang G., Goldenberg J., Beardsley J., Myers S.P. et al. Zinc for the prevention and treatment of SARS-CoV-2 and other acute viral respiratory infections: a rapid review // Adv. Integr. Med. 2020. Vol. 7, N 4. Р. 252-260. DOI: https://doi.org/10.1016/j.aimed.2020.07.009

42. Халиуллина С.В. Клиническое значение дефицита цинка в организме ребенка (обзор литературы) // Вестник современной клинической медицины. 2013. Т. 6, № 3. C. 72-78.

43. Vu T.T., Fredenburgh J.C., Weitz J.I. Zinc: an important cofactor in haemostasis and thrombosis // Thromb. Haemost. 2013. Vol. 109, N 3. С. 421-430. DOI: https://doi.org/10.1160 / TH12-07-0465

44. Tang N., Li D., Wang X., Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia // J. Thromb. Haemost. 2020. Vol. 18, N 4. Р. 844-847. DOI: https://doi.org/10.1111/jth.14768

45. Botella H., Peyron P., Levillain F., Poincloux R., Poquet Y., Brandli I. et al. Mycobacterial p(1)-type ATPases mediate resistance to zinc poisoning in human macrophages // Cell Host Microbe. 2011. Vol. 10, N 3. Р. 248-259. DOI: https://doi.org/10.1016/j.chom.2011.08.006

46. Ong C.L., Gillen C.M., Barnett T.C., Walker M.J., McEwan A.G. An antimicrobial role for zinc in innate immune defense against group A streptococcus // J. Infect. Dis. 2014. Vol. 209, N 10. Р. 1500-1508. DOI: https://doi.org/10.1093/infdis/jiu053

47. Ong C.L., Walker M.J., McEwan A.G. Zinc disrupts central carbon metabolism andcapsule biosynthesis in Streptococcus pyogenes // Sci. Rep. 2015. Vol. 5. Article ID 10799. DOI: https://doi.org/10.1038/srep10799

48. McDevitt C.A., Ogunniyi A.D., Valkov E., Lawrence M.C., Kobe B., McEwan A.G. et al. A molecular mechanism for bacterial susceptibility to zinc // PLoS Pathog. 2011. Vol. 7, N 11. Article ID e1002357. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1002357

49. Arentz S., Hunter J., Yang G., Goldenberg J., Beardsley J., Myers S.P. et al. Zinc for the prevention and treatment of SARS-CoV-2 and other acute viral respiratory infections: a rapid review // Adv. Integr. Med. 2020. Vol. 7, N 4. Р. 252-260. DOI: https://doi.org/10.1016/j.aimed.2020.07.009

50. Ismail I.S. The role of carbonic anhydrase in hepatic glucose production // Curr. Diabetes Rev. 2018. Vol. 14, N 2. Р. 108-112. DOI: https://doi.org/10.2174/1573399812666161214122351

51. Fan E, Beitler J.R., Brochard L., Calfee C.S., Ferguson N.D., Slutsky A.S., Brodie D. COVID-19-associated acute respiratory distress syndrome: is a different approach to management warranted? // Lancet Respir. Med. 2020. Vol. 8, N 8. Р. 816-821. DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30304-0

52. Baltaci A.K., Mogulkoc R., Baltaci S.B. Review. The role of zinc in the endocrine system // Pak. J. Pharm. Sci. 2019. Vol. 32, N 1. Р. 231-239.

53. Li Y.V. Zinc and insulin in pancreatic beta-cells // Endocrine. 2014. Vol. 45, N 2. Р. 178-189. DOI: https://doi.org/10.1007/s12020-013-0032-x

54. Singh A.K., Gupta R., Ghosh A., Misra A. Diabetes in COVID-19: Prevalence, pathophysiology, prognosis and practical considerations // Diabetes Metab. Syndr. 2020. Vol. 14, N 4. Р. 303-310. DOI: https://doi.org/10.1016/j.dsx.2020.04.004

55. Mori J., Oudit G.Y., Lopaschuk G.D. SARS-CoV-2 perturbs the renin-angiotensin system and energy metabolism // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2020. Vol. 319, N 1. Р. E43-E47. DOI: https://doi.org/10.1152/ajpendo.00219.2020

56. Лиманова О.А., Торшин И.Ю., Сардарян И.С., Калачева А.Г., Hababpashev A., Karpuchin D.и др. Обеспеченность микронутриентами и женское здоровье: интеллектуальный анализ клинико-эпидемиологических данных // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2014. Т. 13, № 2. С. 5-15.

57. Barnett J.B., Hamer D.H., Meydani S.N. Low zinc status: a new risk factor for pneumonia in the elderly? // Nutr. Rev. 2010. Vol. 68, N 1. Р. 30-37. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1753-4887.2009.00253

58. Горбачев А.Л., Луговая Е.А. Возрастные перестройки микроэлементной системы человека как биохимический механизм старения // Северо-Восточный научный журнал. 2010. № 1. С. 54-62.

59. Liu K., Chen Y., Lin R., Han K. Clinical features of COVID-19 in elderly patients: a comparison with young and middle-aged patients // J. Infect. 2020. Vol. 80, N 6. Р. e14-e18. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jinf.2020.03.005

60. Lowe N.M. Assessing zinc in humans // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 2016. Vol. 19, N 5. Р. 321-327. DOI: https://doi.org/10.1097/MCO.0000000000000298

61. Гальченко А.В., Назарова А.М. Эссенциальные микро-и ультрамикроэлементы в питании вегетарианцев и веганов. часть 1. железо, цинк, медь, марганец // Микроэлементы в медицине. 2019. Т. 20, № 4. С. 14-23.

62. McGuire E., Kam R. The roles of zinc in lactation // Breastfeed. Rev. 2016. Vol. 24, N 3. Р. 41-48.

63. Ota E., Mori R., Middleton P., Tobe-Gai R., Mahomed K., Miyazaki C. et al. Zinc supplementation for improving pregnancy and infant outcome // Cochrane Database Syst. Rev. 2015. Vol. 2. CD000230. DOI: https://doi.org/10.1002/14651858.CD000230.pub5

64. Ross A.C., Caballero B.H., Cousins R.J., Tucker K.L., Ziegler T.R (eds). Modern Nutrition in Health and Disease. 11th ed. Philadelphia, PA : Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams and Wilkins, 2013. 1646 p.

65. Marchan R., Cadenas C., Bolt H.M. Zinc as a multipurpose trace element // Arch. Toxicol. 2012. Vol. 86, N 4. P. 519-520. DOI: https://doi.org/10.1007/s00204-012-0843-1

66. Khazaei H., Podder R., Caron C.T., Kundu S.S., Diapari M., Vandenberg A., Bett K.E. Marker-trait association analysis of iron and zinc concentration in lentil (Lens culinaris Medik.) seeds // Plant Genome. 2017. Vol. 10, N 2. DOI: https://doi.org/10.3835/plantgenome2017.02.0007

67. Хабаров А.А., Будко Е.В., Лушов К.А., Горбачева Л.А., Ельцова Н.О. Цинк: актуальность и характеристики биодобавок (обзор литературы) // Современные проблемы науки и образования. 2012. № 3. С. 361.

68. Gibson R.S., King J.C., Lowe N. A review of dietary zinc recommendations // Food Nutr. Bull. 2016. Vol. 37, N 4. Р. 443-460. DOI: https://doi.org/10.1177/0379572116652252

69. Елисютина О.Г., Штырбул О.В. Опыт применения цинк-содержащих препаратов в лечении АтД // Российский аллергологический журнал. 2016. № 1. С. 47-51.

70. Вытовтов А.А., Малютенкова С.М. Разработка и исследование напитков функционального назначения на основе артезианской воды и лекарственного растительного сырья // Вестник Южно-Уральского государственного университета. Серия: Пищевые и биотехнологии. 2014. Т. 2, 4. C. 17-26.

71. Bin B.H., Hojyo S., Seo J., Hara T., Takagishi T., Mishima K. et al. The role of the Slc39a family of zinc transporters in zinc homeostasis in skin // Nutrients. 2018. Vol. 10, N 2. Р. 219. DOI: https://doi.org/10.3390/nu10020219

72. Escobedo-Monge M.F., Ayala-Macedo G., Sakihara G., Peralta S., Almaraz-Gómez A., Barrado E., Marugán-Miguelsanz J.M. Effects of zinc supplementation on nutritional status in children with chronic kidney disease: a randomized trial // Nutrients. 2019. Vol. 11, N 11. Р. 2671. DOI: https://doi.org/10.3390/nu11112671

73. Carver P.L. Metal ions and infectious diseases. An overview from the clinic // Met. Ions Life Sci. 2013. Vol. 13. Р. 1-28. DOI: https://doi.org/10.1007/978-94-007-7500-8_1

74. Luo J., Mo Y., Liu M. Blood and hair zinc levels in children with attention deficit hyperactivity disorder: a meta-analysis // Asian J. Psychiatr. 2020. Vol. 47. Article ID 101805. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajp.2019.09.023

75. Brown K.H., Hambidge K.M., Ranum P.; Zinc Fortification Working Group. Zinc fortification of cereal flours: current recommendations and research needs // Food Nutr. Bull. 2010. Vol. 31, N 1. Suppl. Р. S62-S74. DOI: https://doi.org/10.1177/15648265100311S106

76. Carlucci P.M., Ahuja T., Petrilli C., Rajagopalan H., Jones S., Rahimian J. Zinc sulfate in combination with a zinc ionophore may improve outcomes in hospitalized COVID-19 patients // J. Med. Microbiol. 2020. Vol. 69, N 10. Р. 1228-1234. DOI: https://doi.org/10.1099/jmm.0.001250

77. Бабенко А.Ю., Лаевская М.Ю. Сахарный диабет и COVID-19. Как они связаны? Современные стратегии борьбы // Артериальная гипертензия. 2020. Т. 26, № 3. С. 304-311. DOI: https://doi.org/10.18705/1607-419X-2020-26-3-304-311

78. Thomas S., Patel D., Bittel B., Wolski K., Wang Q., Kumar A. et al. Effect of high-dose zinc and ascorbic acid supplementation vs usual care on symptom length and reduction among ambulatory patients with SARS-CoV-2 infection: the COVID A to Z randomized clinical trial // JAMA Netw. Open. 2021. Vol. 4, N 2. Article ID e210369. DOI: https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2021.0369

79. Finzi E. Treatment of SARS-CoV-2 with high dose oral zinc salts: a report on four patients // Int. J. Infect. Dis. 2020. Vol. 99. Р. 307-309. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.06.006

80. Hemilä H. Zinc lozenges and the common cold: a meta-analysis comparing zinc acetate and zinc gluconate, and the role of zinc dosage // JRSM Open. 2017. Vol. 8, N 5. Article ID 2054270417694291. DOI: https://doi.org/10.1177/2054270417694291

81. Трисветова Е.Л. Гомеостаз магния и старение // Медицинские новости. 2018. Т. 2, № 281. С. 45-50.

82. Артюх Т.В., Соколова Т.Н., Павлюковец А.Ю., Случич О.И. Модулирующий эффект триптофана и цинка аспартата на чувствительность микроорганизмов к доксициклину // Сборник материалов межвузовской научно-практической конференции "Актуальные вопросы микробиологии, иммунологии и инфектологии". Гродно : ГрГМУ, 2020. С. 16.

83. Barrie S.A., Wright J.V., Pizzorno J.E., Kutter E., Barron P.C. Comparative absorption of zinc picolinate, zinc citrate and zinc gluconate in humans // Agents Actions. 1987. Vol. 21, N 1-2. Р. 223-228. DOI: https://doi.org/10.1007/BF01974946

84. Зорин С.Н., Сидорова Ю.С., Зилова И.С., Мазо В.К. Комплекс цинка с ферментолизатом белка селезенки свиньи - исследование in vivo // Вопросы питания. 2014. Т. 83, № 5. C. 58-63. DOI: https://doi.org/10.24411/0042-8833-2014-00050

85. Гречко А.В., Евдокимов Е.А., Котенко О.Н., Крылов К.Ю., Крюков Е.В., Луфт В.М. и др. Нутритивная поддержка пациентов с коронавирусной инфекцией COVID-19 // Клиническое питание и метаболизм. 2020. Т. 1, № 2. С. 56-91. DOI: https://doi.org/10.36425/clinnutrit42278

SCImago Journal & Country Rank
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Тутельян Виктор Александрович
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, научный руководитель ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии»
Медицина сегодня
Конгресс по аллергологии и иммунологии

23 - 25 июня в Москве состоится 17-й Международный междисциплинарный конгресс по аллергологии и иммунологии Одной из ключевых тем станет обсуждение результатов испытания первого в мире ингаляционного препарата против коронавируса - МИР 19, разработанного ФМБА. Мероприятие...

III клинико-лабораторный Форум специалистов лабораторной медицины.

ФЛМ приглашает к информационному сотрудничеству в рамках Третьего клиниколабораторного Форума специалистов лабораторной медицины. 24-25 июня 2021 года в г. Санкт-Петербург состоится Третий клинико-лабораторный Форум специалистов лабораторной медицины. Место проведения: ФГБУ...

IX Международный междисциплинарный конгресс по заболеваниям органов головы и шеи

Уважаемые коллеги! Рады сообщить, что 24-26 мая 2021 года состоится IX Международный междисциплинарный конгресс по заболеваниям органов головы и шеи в очно-заочном формате! ➤ Адрес мероприятия: Москва, Трубецкая, д.8 ➤ Трансляция мероприятия: Образовательный...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»