Влияние ресвератрола, карнитина, кверцетина и ароматических аминокислот на ферменты метаболизма ксенобиотиков и антиоксидантной защиты в печени при ожирении у крыс с разным генотипом

Резюме

Применение в составе специализированных продуктов минорных биологически активных веществ (БАВ) является одним из перспективных направлений диетотерапии ожирения и других алиментарно-зависимых заболеваний (метаболического синдрома, сахарного диабета 2 типа и др.). Эффекты применяемых БАВ зачастую неоднозначны, поскольку зависят от целого ряда факторов, среди которых состояние ферментных систем организма (ферментов метаболизма ксенобиотиков и антиоксидантной защиты), генотип пациента и многие другие.

Цель работы - изучить влияние БАВ [кверцетина (Q), ресвератрола (Рес), L-карнитина (L-Кар), ароматических аминокислот - тирозина (Тир) и триптофана (Трп)] на активности ряда ферментов I и II фазы метаболизма ксенобиотиков и антиоксидантной защиты у крыс на различных in vivo моделях ожирения и с нарушенным транспортом дофамина.

Материал и методы. Крысы аутбредной линии Wistar с генетически детерминированным ожирением Zucker ZFи с нарушенным транспортом дофамина DAT-KO в течение 62 сут получали стандартный сбалансированный контрольный рацион или высокоуглеводный высокожировой рацион (30% жира по массе и 20% раствор фруктозы вместо воды) с добавками различных БАВ: Q, Рес, L-Кар, Тир и Трп в дозе 50, 25, 300, 1250 и 250 мг на 1 кг массы тела. В микросомах и цитозольной фракции печени крыс спектрофлуориметрическими, спектрофотометрическими методами и методом высокоэффективной жидкостной хроматографии определяли активность ферментов цитохрома Р450 1А1, ЗА (CYP1A1, CYP3A), глутатионтрансферазы (ГТ), УДФ-глюкуронозилтрансферазы (УДФ-ГТ), гемоксигеназы-1 (ГО-1) и хинонре-дуктазы (ХР).

Результаты и обсуждение. Наличие нокаута DAT приводило к небольшому, но статистически значимому снижению активности ГТ (суммы изоформ) в печени как у гомозиготных, так и у гетерозиготных животных. Активность CYP1A1 была статистически значимо понижена у всех носителей нокаутного гена DAT, а активность ГО-1, напротив, повышена, независимо от состава используемого рациона. У крыс Zucker ZF всех групп, по сравнению с соответствующими по рациону крысами Wistar, были статистически значимо снижены активности ГТ, УДФ-ГТ, CYP1A1, CYP3A и ХР в пересчете на содержание общего белка. Активность ГО-1 была снижена у крыс Zucker ZF в сравнении с Wistar в меньшей степени, однако добавка Q значимо влияла на различие между двумя линиями. Потребление Трп приводило к статистически значимому повышению активности ГТ у крыс Wistar. У гомозигот DAT-KO подобный эффект являлся недостоверным, а у гетерозигот отсутствовал. Аналогично потребление Трп приводило к статистически значимому повышению активности CYP1A1 только у крыс Wistar, но не у DAT-KO. Активность УДФ-ГТ под действием Трп повышалась только у гетерозигот DAT (+/-). Генотип влиял на изменение активности ХР при потреблении Трп, но неоднозначным образом: наблюдался рост активности у гетерозигот и снижение у гомозигот. Активность CYP1A1 статистически значимо повышалась у крыс, получавших Тир.

Заключение. Полученные данные указывают на то, что воздействие различных диетических факторов, применяемых при терапии ожирения и метаболического синдрома, на систему метаболизма ксенобиотиков и антиоксидантной защиты может иметь различный характер и направленность в зависимости от генотипа, определяемого им уровня спонтанной физической активности и энерготрат, что должно учитываться при разработке подходов к персонифицированной диетотерапии алиментарно-зависимых заболеваний.

Ключевые слова:ожирение, крысы, дофамин, лептин, печень, ферменты, биологически активные вещества

Финансирование. Работа выполнена при поддержке Российского научного фонда (грант № 17-16-01043 "Поиск эффекторных звеньев метаболизма, регулируемых алиментарными факторами при ожирении, для разработки инновационных специализированных пищевых продуктов").

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие конфликта интересов.

Благодарность. Коллектив авторов благодарит Зою Сергеевну Фесенко, лаборанта-исследователя лаборатории нейробиологии и молекулярной фармакологии Института трансляционной медицины Санкт-Петербургского государственного университета, за проведение генотипирования крыс DAT-KO.

Для цитирования: Трусов Н.В., Балакина А.С., Шипелин В.А., Гмошинский И.В., Тутельян В.А. Влияние ресвератрола, карнитина, кверцетина и ароматических аминокислот на ферменты метаболизма ксенобиотиков и антиоксидантной защиты в печени при ожирении у крыс с разным генотипом // Вопросы питания. 2021. Т 90, № 2. С. 50-62. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2021-90-2-50-62

Одним из патогенетических механизмов, участвующих в развитии алиментарно-зависимых заболеваний (ожирения, метаболического синдрома, неалкогольного стеатогепатита и др.), обусловленных избыточной энергетической ценностью потребляемой диеты, является нарушение нормального функционирования системы метаболизма ксенобиотиков и поддержания химического гомеостаза, включающей ферменты семейства цитохрома Р450 (CYP450), конъюгирующие ферменты (трансферазы) и ферменты антиоксидантной защиты, способствующие поддержанию окислительно-восстановительного равновесия в организме (гемоксигеназы 1 и 2, хинонредуктаза, тиоредоксинредуктаза и др.) [1-3]. Экспрессия компонентов данных ферментных систем находится под контролем ядерных транскрипционных факторов AhR (арил-гидрокарбоновый рецептор, рецептор ароматических углеводородов), Nrf2 (ядерный фактор, подобный эритроидному фактору 2), NF-kB (ядерный фактор каппа-би), PXR (прегнановый X-рецептор), CAR (конститутивный андростановый рецептор), HNF4a (ядерный фактор гепатоцитов 4 альфа) и др., которые служат потенциальными мишенями различных диетических воздействий. Применение пищевых биологически активных веществ - естественных модуляторов липидного и углеводно-энергетического обмена - в персонифицированной диетотерапии алиментарно-зависимых заболеваний [4-6] требует учета характера их влияния на указанные ферментные системы в зависимости от генотипа пациента, стадии развития заболевания, текущего пищевого статуса. Недостаточно изученным в настоящее время остается вопрос о роли эндогенных регуляторов пищевого поведения: дофамина и серотонина и их предшественников - ароматических аминокислот, в центральной и периферической регуляции ферментных систем организменного гомеостаза.

В связи с этим целью настоящей работы было изучение в сравнительном аспекте активности ряда ферментов I и II фазы метаболизма ксенобиотиков и антиоксидантной защиты на моделях крыс с алиментарно-индуцированным ожирением [крысы линии Wistar, получавшие высокоуглеводный высокожировой рацион (ВУВЖР)], генетически детерминированным ожирением [крысы линии Zucker ZF (Z)] и с нарушенным транспортом дофамина (крысы нокаутной линии DAT-KO) и исследование на этих моделях влияния биологически активных веществ [кверцетина (Q), L-карнитина (L-Кар), ресвератрола (Pec), ароматических аминокислот - тирозина (Тир) и триптофана (Трп)] на активность ферментов.

Материал и методы

Исследования проводили на самцах крыс (возраст 10-12 нед) нокаутной линии DAT-KO [гомозиготы DAT (-/-) и гетерозиготы DAT (+/-)], полученных из лабораторной колонии Института трансляционной биомедицины Санкт-Петербургского государственного университета, самцах аутбредной линии крыс Wistar [DAT (+/+)] того же возраста, полученных из питомника филиала "Столбовая" ФГБУН НЦБМТ ФМБА России, и на самцах крыс (возраст 8-10 нед) линии Z (fa/fa), полученных из питомника "Charles River" (Италия). Работу с животными выполняли в соответствии с приказом Минздрава России от 01.04.2016 № 199н "Об утверждении правил надлежащей лабораторной практики". Дизайн эксперимента был одобрен Комитетом по этике ФГБУН "ФИЦ питания и биотехнологии" (протокол № 4 от 20.04.2017). В течение 62 сут животные получали указанные ниже рационы и питьевые жидкости в режиме неограниченного свободного доступа. Крыс содержали по 2 особи в клетках из поликарбоната при 12/12-часовом режиме освещенности и температуре воздуха 22±1 оС. Ежедневно фиксировали количество съеденного корма и выпитой жидкости и рассчитывали количество потребленных калорий, а также фактическую дозу применяемых добавок (см. ниже), при необходимости корректируя их удельное содержание в корме. Массу тела определяли еженедельно на электронных весах с точностью ±1 г.

Предварительную идентификацию крыс DAT-KO [гомозиготы DAT (-/-), гетерозиготы DAT (+/-)] по аллельному типу гена DAT проводили по траектории движения животных в установке "Открытое поле" с использованием оборудования производства "Panlab Harvard Apparatus" (Испания) [7]. Результаты идентификации подтверждали по окончании эксперимента путем анализа аллельного варианта гена DAT в стриатуме посредством ПЦР-амплификации этого гена со специфическими праймерами с последующим рестрикционным анализом путем расщепления рестриктазой BtsIMutI и гель-электрофорезом [8].

Было проведено 3 эксперимента. В эксперименте № 1 были сформированы 2 группы крыс DAT (-/-) численностью 4 и 5 особей, 2 группы крыс DAT (+/-) численностью 12 и 9 особей и 2 группы крыс DAT (+/+) (Wistar) по 8 животных. Животные 1-х групп каждого генотипа получали на протяжении всего эксперимента контрольный полусинтетический стандартный рацион по AIN93M с незначительными модификациями минерального состава, а крысы 2-х групп - рацион с увеличенным до 30% (против 10% в 1-х группах) содержанием жира по массе сухих веществ и с заменой питьевой воды на 20% раствор фруктозы (ВУВЖР). Состав рационов представлен в работе [7].

В эксперименте № 2 были сформированы 4 группы крыс Wistar и 4 группы крыс Z, по 8 и 6 особей каждой линии соответственно. Крысы 1-х групп каждой линии получали контрольный полусинтетический стандартный рацион, 2-х групп - такой же рацион с добавкой Q в расчетной дозе 50 мг на 1 кг массы тела, 3-х групп - ВУВЖР, 4-х групп - ВУВЖР с добавкой Q в той же дозе.

В эксперименте № 3 использовали 2 группы крыс DAT (-/-) численностью 4 и 2 особи, 2 группы крыс DAT (+/-) численностью 5 и 4 особи и 6 групп крыс DAT (+/+) (Wistar) по 8 крыс в каждой. Крысы DAT-KO 1-х групп получали ВУВЖР, а 2-х - ВУВЖР с добавкой Трп в расчетной дозе 250 мг на 1 кг массы тела. Крысы Wistar 1-й группы получали контрольный полусинтетический стандартный рацион, 2-й группы - ВУВЖР, 3-6-й групп - ВУВЖР с добавками Pec, L-Кар, Тир и Трп в расчетных дозах 25, 300, 1250 и 250 мг на 1 кг массы тела соответственно. Потребление всех добавок контролировали как в эксперименте № 2.

Использовали Рес (DSM, Нидерланды, торговая марка resVida®) 98% чистоты по данным высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), L-Кар (Wirud, Германия), 98% чистоты по данным ВЭЖХ, Тир и Трп (Wirud, Германия) с показателями чистоты 99,5%, по данным ВЭЖХ.

Выводили крыс из эксперимента на 63-и сутки путем декапитации. Печень отбирали, немедленно охлаждали до 0 °С и гомогенизировали в гомогенизаторе Поттера с 0,1 М Трис-KCl буфером рН 7,4 в соотношении 1:4 по массе. Из гомогената выделяли цитозольную и микро-сомальную фракции методом дифференциального центрифугирования.

В микросомах этоксирезоруфиндеалкилазную активность CYP1A1 определяли спектрофлюориметрически с использованием субстрата 7-этоксирезоруфина. Для оценки 6β-тестостеронгидроксилазной активности CYP3A микросомальной фракции печени определяли 6β -гидрокситестостерон методом ВЭЖХ. Активность глутатионтрансферазы (ГТ) определяли в цитозольной фракции печени спектрофотометрически с использованием субстрата 1-хлор-2,4-динитробензола. Активность микросомальной УДФ-глюкуронозилтрансферазы (УДФ-ГТ) определяли спектрофотометрически в реакции конъюгации п-нитрофенола. Активность гемок-сигеназы-1 (ГО-1) определяли спектрофотометрически с использованием гемина в качестве субстрата. При определении активности хинонредуктазы (ХР) в цитозольной фракции печени использовали 2,6-дихлориндофенол в качестве субстрата [9]. Все биохимические реакции проводили в условиях насыщения субстратом. Содержание общего белка в цитозольной и микросомальной фракциях печени определяли по методу Лоури с реактивом Фолина (Merck, Германия).

Статистическую обработку данных проводили с использованием трехфакторного дисперсионного анализа ANOVA и непараметрического критерия Вилкоксона-Манна-Уитни в качестве post-hoc теста. Различия принимали за статистически значимые при вероятности принятия нуль-гипотезы p<0,05.

Результаты

На протяжении всего периода кормления экспериментальными рационами крысы всех групп имели нормальный внешний вид, состояние шерстного покрова и слизистых оболочек, подвижность, стул; летальность и заболеваемость не выявлены. Крысы DAT (-/-) с аллельным вариантом гена DAT имели особенности в поведенческих реакциях и медленнее прибавляли в массе тела в сравнении с DAT (+/+) (Wistar). Крысы Zucker отличались развитием ожирения при потреблении как контрольного рациона, так и ВУВЖР, характеризовались триглицеридемией, лептинемией и также имели особенности в поведенческих реакциях. Перечисленные особенности и показатели были опубликованы ранее в статьях [7, 10, 11].

В эксперименте № 1 была сопоставлена активность ферментов печени у крыс с тремя аллельными вариантами нокаутного гена DAT [гомозиготы по нокаутному гену, DAT (-/-); гетерозиготы DAT (-/+) и крысы "дикого типа" родительской линии Wistar DAT (+/+)], получавших стандартный контрольный рацион и ВУВЖР. Как следует из данных, представленных на рис. 1, наличие нокаута DAT приводило к небольшому, но статистически значимому снижению активности ГТ в печени (p<0,05, ANOVA по фактору "генотип") как у гомозиготных, так и у гетерозиготных животных. Активности УДФ-ГТ и CYP3A не зависели от генотипа крыс и применяемых рационов. Активность CYP1A1 была статистически значимо понижена у всех носителей нокаутного гена DAT, а активность ГО-1, напротив, повышена, независимо от состава используемого рациона (p<0,05, ANOVA по фактору "генотип"). Наконец, активность ХР была выше у животных DAT (-/-) и DAT (+/-) по сравнению с крысами DAT (+/+) соответствующих по рациону групп, причем только у DAT (+/-) потребление ВУВЖР вызывало статистически значимое снижение этой активности по сравнению с потреблением контрольного рациона (аналогичное различие у DAT (-/-) было незначимым, по-видимому, из-за недостаточной численности групп).

Рис. 1. Активность ферментов печени у крыс с различными аллельными вариантами нокаутного гена DAT (DAT-KO), получавших стандартный контрольный или высокоуглеводный высокожировой рацион (ВУВЖР): глутатионтрансфераза (А), УДФ-глюкуронозилтрансфераза (Б), CYP1A1 (В), CYP3A (Г), гемоксигеназа-1 (Д), хинонредуктаза (Е)

По оси абсцисс - крысы с различными аллельными вариантами нокаутного гена DAT; по оси ординат - активность в соответствующих единицах в условиях насыщения фермента его специфическим субстратом; * - различие с соответствующей группой DAT (+/+) статистически значимо; ° - различие с группой, получавшей стандартный контрольный рацион, статистически значимо, p<0,05, U-критерий Манна-Уитни. Горизонтальная скобка - распределение неоднородно, p<0,05, 2-факторный ANOVA-тест по факторам "генотип" (Г) и "рацион" (Р) для охватываемого диапазона значений.

Fig. 1. The activity of liver enzymes in rats with different allelic variants of the knockout gene DAT (DAT-KO) fed a standard control or high-fat high-carbohydrate diet (HFCD): glutathione transferase (A), UDP-glucuronosyltransferase (B), CYP1A1 (C), CYP3A (D), heme oxygenase-1 (E), quinone reductase (F)

The Y-axis is the enzyme activity in the corresponding units under conditions of saturation of the enzyme with its specific substrate; * - the difference with the corresponding DAT group (+/+) is statistically significant; n - the difference with the group fed the standard control diet is statistically significant, p<0.05, Mann-Whitney U-test. Horizontal bracket - non-uniform distribution, p<0.05, 2-way ANOVA test for genotype (G) and diet (D) factors for the range of values covered.

В эксперименте № 2 изучали активность ферментов печени у крыс Wistar и спонтанно тучных, не склонных к развитию диабета крыс Z на фоне потребления стандартного контрольного рациона и ВУВЖР и при добавлении к обоим рационам Q. Как следует из данных, представленных на рис. 2, у крыс Z всех групп, по сравнению с соответствующими по рациону крысами Wistar, были статистически значимо снижены активности ГТ, УДФ-ГТ, CYP1A1, CYP3A и ХР в расчете на содержание общего белка (p<0,05, ANOVA по фактору "генотип"). Последнее обстоятельство существенно, поскольку, как показали результаты патоморфологического исследования, крысы Z отличаются особо значительным накоплением жира в печени, приводящим к снижению относительной массы нежировых клеточных компонентов [11]. Активность ГО-1 была снижена у крыс Z в сравнении с Wistar в меньшей степени, однако добавка Q значимо влияла на различие между двумя линиями (p<0,05, ANOVA по фактору "генотип х Q"): у крыс Wistar, получавших Q, активность ГО-1 повышалась (на фоне ВУВЖР - статистически значимо), а у крыс Z, напротив, снижалась (на фоне потребления контрольного рациона - статистически значимо). Сходным образом Q приводил к повышению активности УДФ-ГТ и CYP1A1 у крыс Wistar на обоих рационах, но не оказывал влияния на крыс Z (p<0,05, ANOVA по факторам "Q" и "генотип х Q"). Потребление ВУВЖР само по себе не оказывало значимого влияния на активность ферментов, за исключением повышения активности CYP1A1 у Z и снижения ХР у Wistar, получавших добавку Q.

Рис. 2. Активность ферментов печени у крыс линии Zucker ZF и Wistar, получавших стандартный контрольный или высокоуглеводный высокожировой рацион (ВУВЖР) и добавку кверцетина (Q)

Обозначения (А-Е) - см. рис. 1. Ось ординат - см. рис. 1. * - различие с соответствующей группой Wistar статистически значимо; # - различие с соответствующей группой без добавки Q статистически значимо; n - различие с группой, получавшей стандартный контрольный рацион, статистически значимо, p<0,05, U-критерий Манна-Уитни. Горизонтальная скобка - распределение неоднородно, p<0,05, 2-факторный ANOVA-тест по факторам "генотип" (Г), "рацион" (Р), "кверцетин" (Q) и их сочетаниям для охватываемого диапазона значений.

Fig. 2. The activity of liver enzymes in Zucker ZF and Wistar rats fed a standard control or high-fat high-carbohydrate diet (HFCD) and HFCD with quercetin (Q) supplementation

For designations (A-F) - see fig. 1. Y-axis - the enzyme activity in the corresponding units under conditions of saturation of the enzyme with its specific substrate. * - the difference with the corresponding Wistar group is statistically significant; # - the difference with the corresponding group without Q supplementation is statistically significant; п - the difference with the group fed the standard control diet is statistically significant, p<0.05, Mann-Whitney U-test. Horizontal bracket - non-uniform distribution, p<0.05, 2-way ANOVA test for genotype (G), diet (D), quercetin (Q) and their combinations for the range of values covered.

В эксперименте № 3 исследовали влияние потребления Рес, L-Кар, Тир и Трп в составе ВУВЖР на активность ферментов печени у крыс Wistar. Влияние Трп также было оценено у крыс с аллельными вариантами гена DAT. Данные, приведенные на рис. 3А, показывают, что потребление Трп приводило к статистически значимому повышению активности ГТ у крыс "дикого типа" [Wistar, DAT (+/+)]. У гомозигот DAT-KO подобный эффект является недостоверным, а у гетерозигот - отсутствует.

Рис. 3. Активность ферментов печени у крыс, получавших высокоуглеводный высокожировой рацион (ВУВЖР) и добавки к нему триптофана (Трп), ресвератрола (Рес), L-карнитина (L-Кар) и тирозина (Тир)

А - данные, полученные на крысах с аллельными вариантами нокаутного гена DAT, получавших добавку Трп к ВУВЖР; Б - данные, полученные на крысах Wistar, получавших добавки Рес, L-Кар и Тир к ВУВЖР. По оси ординат - относительные значения активности в процентах от значения для соответствующей группы, получавшей ВУВЖР (А), значения для группы контроля (Б). * - различие с группой, получавшей ВУВЖР без добавки, статистически значимо, p<0,05, U-критерий Манна-Уитни. Горизонтальная скобка - распределение неоднородно, p<0,05, 2-факторный ANOVA-тест по факторам "генотип" (Г), "триптофан" (Трп) и "тирозин"(Тир) для охватываемого диапазона значений. Обозначения ферментов - см. текст статьи.

Fig. 3. The activity of liver enzymes in rats fed a high-fat high-carbohydrate diet (HFCD) and supplemented with tryptophan (Trp), resveratrol (Res), L-carnitine (L-Car) and tyrosine (Tyr): data obtained on rats with allelic variants of the knockout gene DAT, fed HFCD supplemented with Trp (A); data obtained on Wistar rats fed HFCD supplemented with Res, L-Car, and Tyr (B)

The Y-axis is the relative activity values in % of a) the values for the corresponding group that received HFCD; b) values for the group fed control diet. * - the difference with the group that received the HLRF without supplementation was statistically significant, p<0.05, Mann-Whitney U-test. Horizontal bracket - non-uniform distribution, p<0.05, 2-way ANOVA test for genotype (G), tryptophan (Trp), and tyrosine (Tyr) factors for the range of values covered. Enzyme designations - see text of the article.

Аналогично потребление Трп приводило к статистически значимому повышению активности CYP1A1 только у крыс "дикого типа", но не у несущих нокаутный ген DAT (p<0,05, ANOVA по фактору "генотип"). Активность УДФ-ГТ под действием Трп повышалась только у гетерозигот DAT (+/-). Генотип также статистически значимо влиял на изменение активности ХР при потреблении Трп (p<0,05, ANOVA по фактору "генотип"), но неоднозначным образом: наблюдались рост у гетерозигот и снижение у гомозигот.

Как показано на рис. 3Б, добавки Тир, Рес и L-Кар не оказали статистически значимого влияния на активность печеночных ГТ, УДФ-ГТ и ХР. Активность ГО-1 недостоверно снижалась у крыс, получавших ВУВЖР, по сравнению с контролем, а добавка Рес усиливала этот эффект, делая его статистически значимым. Наконец, активность CYP1A1 статистически значимо повышалась у крыс, получавших Тир (p<0,05, ANOVA по фактору "Тир").

Обсуждение

Влияние биологически активных веществ на активность ферментов I и II фазы метаболизма ксенобиотиков и антиоксидантной защиты было изучено в настоящем исследовании у трех линий крыс, отличающихся генетически детерминированными особенностями липидного и углеводно-энергетического обмена и характером его реакций на применяемые диетические манипуляции.

Крысы DAT-KO (гетеро- и гомозиготы) характеризуются сниженной или полностью подавленной экспрессией гена транспортера дофамина DAT в синапсах нейронов, вследствие чего у них блокируется обратный транспорт этого нейромедиатора из синаптической щели в запасающие гранулы нейронов гипоталамуса и стриатума. Следствием этого является, с одной стороны, продолжительное нейромоторное возбуждение, обусловленное персистенцией высоких концентраций дофамина в синапсах, и, с другой стороны - истощение общего содержания дофамина в ткани головного мозга в силу его усиленной метаболизации клетками нейроглии [8]. По данным ранее проведенных исследований, крысы DAT-KO, особенно гомозиготы DAT (-/-), характеризовались повышенными энерготратами, сниженной общей массой тела и массой абдоминальной белой жировой ткани, а также повышенной интенсивностью катаболических процессов, более высоким уровнем тревожности и локомоторной активности по сравнению с крысами "дикого типа" DAT (+/+). У DAT (-/-) была также снижена величина ответа поведенческих реакций (тревожности и локомоторной активности) на потребление рациона с избыточной калорийностью [7].

Крысы Z представляют собой гомозиготы по рецессивной мутации fa гена Lepr, кодирующего рецептор лептина в нейронах головного мозга и в периферических тканях. Вследствие этого у крыс данной линии отсутствует нормальная рецепция лептина нейронами гипоталамуса и индукция лептинового сигнального каскада [12]. Такие животные характеризуются гиперфагией (повышенным аппетитом) с быстрым развитием ожирения даже на стандартном сбалансированном рационе [13], они имеют повышенные уровни триглицеридов, холестерина общего и в составе липопротеинов низкой плотности, кальция и фосфора в плазме крови, сниженную интенсивность катаболизма, локомоторной активности и энерготрат. Из-за того что у крыс Z отсутствует нормальная рецепция лептина его клетками-мишенями, интернализация и катаболизм, уровень этого гормона в плазме крови у них повышен на 1-2 порядка в сравнении с крысами "дикого типа" [10]. Как показали ранее проведенные исследования, в печени крыс Z по сравнению с крысами Wistar резко повышена экспрессия "липогенных" генов Ppara, Acaca, ChREBP (Mlxipl) и Scd; экспрессия гена Srebf у Z повышалась под действием добавки Q, тогда как у Wistar отмечена противоположная закономерность [11].

Как показали результаты настоящей работы, активность ГТ была снижена в цитозоле печени крыс Z по сравнению с животными "дикого типа" (Wistar). Цитозольные ГТ представлены различными классами изоферментов. Наибольшее значение в функционировании системы детоксикации ксенобиотиков и токсичных продуктов перекисного окисления липидов (4-HNE и 4-ONE) имеет ГТ-α. Ее индукция осуществляется в результате транслокации в ядро Nrf2 после его фосфорилирования и диссоциации из комплекса с защищающим белком Keap2. Данный процесс запускается под действием липоперекисей и при истощении запасов глутатиона [14]. Nrf2-зависимый механизм экспрессии ряда изоформ ГТ нарушается при ожирении и инсулиновой резистентности; с этим связаны пониженные уровни белка и активности этих ферментов у грызунов с генетически обусловленным [15], с вызванным потреблением высокожирового рациона [16] или введением глутамата [17] ожирением, а также у людей при ожирении, сопровождаемом инсулиновой резистентностью и активацией JNK-сигнального пути [18]. В то же время на начальных стадиях развития метаболического синдрома у крыс, обусловленного избыточным потреблением фруктозы, существенных изменений в экспрессии ГТ не наблюдали [9]. Основную роль в нарушении регуляции экспрессии ГТ при ожирении, по-видимому, играет избыточное накопление липидов и свободных жирных кислот в ткани печени [19]. Это соответствует эффекту, выявленному нами для крыс Z. Что же касается крыс DAT-KO, то наблюдаемое у них незначительное снижение активности ГТ может быть обусловлено усилением у них катаболизма липидов с сопутствующим снижением уровня эндогенных лигандов Nrf2-сигнального пути. Q не оказывал статистически значимого влияния на активность ГТ у крыс Wistar, что совпадает с ранее полученными данными [9], однако у крыс Z он вызывал статистически значимое повышение активности только при потреблении контрольного рациона. Влияние потребления ВУВЖР с добавкой Трп у гомозигот крыс DAT-KO и крыс Wistar проявилось в статистически значимом увеличении активности ГТ, что может рассматриваться как компенсаторная реакция на повышение липогенеза вследствие конкурентного подавления этой аминокислотой обмена дофамина и повышения уровня серотонина в центральной нервной системе. Остальные изученные добавки к рациону не влияли на активность ГТ у крыс Wistar.

Другим конъюгирующим ферментом, играющим важную роль в клиренсе ксенобиотиков и эндогенных метаболитов, является УДФ-ГТ. Как показали проведенные исследования, ее активность была статистически значимо снижена у крыс Z по сравнению с Wistar, независимо от потребляемого рациона. Данный эффект, характерный для прогрессирующей формы неалкогольного стеатогепатита, отмечен в литературе [1]. Предположительно, он связан с влиянием свободных жирных кислот на транскрипционные факторы CAR/ PXR, HNF4a, а также на цитокиновые сигнальные пути. С другой стороны, нокаут гена DAT у крыс, по-видимому, не оказывал влияния на данный вид активности. У крыс Wistar, получавших как стандартный контрольный рацион, так и ВУВЖР, добавка Q привела к повышению активности УДФ-ГТ; подобный эффект отсутствовал у крыс этой линии, получавших только избыток фруктозы [9]. Стимуляция под действием Q активности УДФ-ГТ может быть связана с влиянием этого флавоноида на экспрессию генов сигнальных путей MAPK/Nrf2 и HNF4 [20]. У крыс Z какой-либо стимуляции активности УДФ-ГТ не выявлено, возможно, вследствие периферического влияния повышенных уровней лептина на экспрессию указанных внутриклеточных сигнальных каскадов, обусловленного плейотропным действием [21].

CYP1A1 относится к числу важнейших печеночных монооксигеназ, осуществляющих клиренс гидрофобных ксенобиотиков и окисление эндогенных метаболитов, включая эстрогены и полиненасыщенные жирные кислоты. Его экспрессия находится под контролем рецептора ароматических углеводородов AhR, связывание которого со специфическими лигандами приводит к его транслокации в ядро клетки с воздействием на промоторный участок гена CYP1A1. Имеются данные, что флавоноиды, содержащиеся в пище, могут влиять на экспрессию CYP1A1 через взаимодействие с AhR [1]. Однако сведения о направленности этих изменений применительно к такому соединению, как Рес, противоречивы [22, 23]. Q не влиял на активность CYP1A1 при использовании высокофруктозной модели метаболического синдрома у крыс [9]. Сведения об изменениях активности CYP1A1 при ожирении и под воздействием гиперкалорийных рационов также неоднозначны. По данным работы [24], активность этого фермента снижена при недостаточном и повышена при избыточном количестве жира в рационе крыс, по сравнению с показателем у животных, получавших сбалансированный рацион. Высокожировой высокофруктозный рацион не влиял на экспрессию белка CYP1A1 [25]. Повышение экспрессии белка CYP1A1 обнаружено у тучных крыс Zucker [26] и мышей ob/ob [27]. Вместе с тем в клинических исследованиях выявлены очень низкие уровни CYP1A1 в биосубстратах, полученных от пациентов с ожирением [28]. Причина этих расхождений, по-видимому, обусловлена сложным характером регуляции гена CYP1A1, включая его подавление по NF-KB-сигнальному пути, также чувствительному к ряду диетических воздействий. Одним из таких редко учитываемых факторов может быть содержание ω-3 полиненасыщенных жирных кислот в рационе либо уровень их эндогенного синтеза, определяемый активностью Δ3-десатуразы жирных кислот [29].

Данные проведенных нами исследований показали, что активность CYP1A1 статистически значимо снижена у крыс обоих аллельных вариантов DAT-KO по сравнению с крысами линии Wistar, что в свете данных о повышенной катаболической активности и, предположительно, связанным с этим снижением липогенных факторов и эндогенных лигандов AhR согласуется с данными работ [1, 24]. Увеличение активности фермента под действием добавки Трп к ВУВЖР наблюдалось у крыс Wistar, что может быть связано с эффектом активации AhR-сигнального пути под действием индольных соединений - метаболитов данной аминокислоты, таких как серотонин [30]. Важно отметить, что у крыс DAT-KO данный эффект отсутствовал, что может быть обусловлено эффектами антагонизма действия тканевых рецепторов дофамина и серотонина [31]. Повышение активности CYP1A1 у крыс, получавших Трп, не может рассматриваться как однозначно благоприятный эффект в свете роли этого фермента в метаболической деградации 17β-эстрадиола - фактора, препятствующего развитию стеатоза печени [32]. Это, возможно, является одной из причин, объясняющих выявленное в наших исследованиях избыточное накопление жира в печени крыс Wistar, получающих добавку Трп в составе ВУВЖР (собственные данные; в печати). Повышение активности CYP1A1 под действием Q наблюдалось в нашем исследовании у крыс Wistar, получавших как контрольный рацион, так и ВУВЖР, что качественно отличается от картины, наблюдавшейся на высокофруктозной модели [9]. Еще одним диетическим фактором, модулирующим активность данного фермента, явился Тир, при потреблении которого в составе ВУВЖР статистически значимо повышалась активность CYP1A1 у крыс Wistar. Данный эффект согласуется с важной ролью дофаминергической системы в регуляции экспрессии данного фермента [33].

Активность CYP1A1, а также CYP3A, как показали проведенные исследования, была статистически значимо и многократно снижена у крыс Z по сравнению с Wistar, независимо от рациона. Полученный результат согласуется с данными ряда исследований для второго из этих ферментов на моделях ожирения и жирового гепатоза [34-36], но расходится с результатом работы [26] применительно к CYP1A1, что может быть связано с различиями в дизайне исследования и, в частности, значительно меньшим возрастом животных в этой работе. Причины выявленных эффектов следует искать в нарушенном у крыс Z пути лептинового сигналинга, играющего важную роль в поддержании нормальных уровней экспрессии данных изоформ CYP [34, 37].

ХР, так же как и ГТ, принадлежит к числу ферментов, регулируемых по Nrf2/Keap-сигнальному пути [38]. Сниженная активность ХР в печени крыс Z (по сравнению с Wistar) свидетельствует о нарушении этого механизма в условиях ожирения [14], обусловленного у животных этой линии нарушенной рецепцией лептина. Возрастание активности ХР у крыс DAT-KO отражает характерное для них усиление окислительного катаболизма, определяющее активацию Nrf2/Keapсигналинга. Понижение активности ХР под действием ВУВЖР наблюдалось у животных всех исследованных линий, особенно выраженное у гетерозигот DAT (+/-); этот результат качественно согласуется с полученным на высокофруктозной модели [9]. Интересно, что для указанного аллельного варианта DAT в наибольшей степени было характерно повышение активности ХР при потреблении Трп.

Гемоксигеназа-1, которая длительное время считалась ферментом, отвечающим исключительно за катаболизм гема, в настоящее время рассматривается как важный компонент системы регуляции окислительно-восстановительного гомеостаза за счет продуцируемых под ее действием метаболитов - билирубина и биливердина, обладающих антиоксидантной активностью, а также оксида углерода (СО), ингибирующего апоптоз. Подобно ГТ и ХР, ГО-1 относится к ферментам, регулируемым по Nrf2-зависимому пути [2]. Q и другие полифенолы вызывали в эксперименте [39, 40] экспрессию ГО-1, предположительно, за счет активации этого механизма. Данный эффект наблюдался в проведенных нами экспериментах у крыс Wistar, получавших ВУВЖР, однако у крыс Z он либо отсутствовал, либо (при потреблении контрольного рациона) менял знак на противоположный. По данным [41], индукция ГО-1 может блокироваться в условиях стеатоза печени, характерного для крыс данной линии. Эффект индукции ГО-1 под действием добавки Рес, выявленный в работе [42] на примере животных с диабетом и метаболическим синдромом, не подтвержден в нашем исследовании у крыс Wistar, получавших ВУВЖР. Что касается крыс DAT-KO, то для обоих аллельных вариантов было характерно повышение активности ГО-1, что может рассматриваться как компенсаторная реакция, развивающаяся по механизму активации Nrf2-пути и направленная на нормализацию количества активных форм кислорода, образующихся у этих животных в условиях гиперкатаболизма.

Заключение

Таким образом, как показали проведенные исследования, направленность изменений активностей ферментов I (CYP1A1, CYP3A) и II (ГТ, УДФ-ГТ) фазы метаболизма ксенобиотиков и антиоксидантной защиты (ХР, ГО-1) зависит от имеющихся генетически детерминированных нарушений в рецепции лептина и в дофаминовом обмене. Подавление активности всех перечисленных ферментов, за исключением ГО-1, характерно для крыс Z, отличающихся гиперлептинемией, гиперлипидемией, ожирением и стеатозом печени. Нарушение обратного транспорта дофамина у крыс DAT-KO характеризуется неоднозначным влиянием на функционирование перечисленных защитных факторов, с выраженным снижением активности CYP1A1 и возрастанием активности ГО-1 и ХР. Влияние Q на активность ряда ферментов зависело от генотипа животных: так, индуцируемое им повышение активности УДФ-ГТ и CYP1A1 у крыс Wistar в той или иной степени блокировалось у крыс Z, потребляющих стандартный контрольный либо гиперкалорийный рацион. Диетические факторы, влияющие на обмен дофамина и серотонина, - аминокислоты Тир и Трп, проявляют способность к индукции ГТ и CYP1A1, зависящей от примененной экспериментальной модели. В совокупности эти данные указывают на то, что воздействие различных диетических факторов, применяемых при терапии ожирения и метаболического синдрома, на систему метаболизма ксенобиотиков и антиоксидантной защиты может иметь различный характер и направленность в зависимости от генотипа пациента и предыстории развития заболевания, что должно учитываться при разработке подходов к персонифицированной диетотерапии алиментарно-зависимых заболеваний.

Литература

1. Brill M.J., Diepstraten J., van Rongen A., van Kralingen S., van den Anker J.N., Knibbe C.A. Impact of obesity on drug metabolism and elimination in adults and children // Clin Pharmacokinet. 2012. Vol. 51, N 5. P. 277-304. DOI: https://doi.org/10.2165/11599410-000000000-00000

2. Drummond G.S., Baum J., Greenberg M., Lewis D., Abraham N.G. HO-1 overexpression and underexpression: clinical implications // Arch. Biochem. Biophys. 2019. Vol. 673. Article ID 108073. DOI: https://doi.org/10.1016/j.abb.2019.108073

3. Vasileva L.V., Savova M.S., Amirova K.M., Dinkova-Kostova A.T., Georgiev M.I. Obesity and NRF2-mediated cytoprotection: where is the missing link? // Pharmacol. Res. 2020. Vol. 156. Article ID 104760. DOI: https://doi.org/10.1016/j.phrs.2020.104760

4. Тутельян В.А., Киселева Т.Л., Кочеткова А.А., Смирнова Е.А., Киселева М.А., Саркисян В.А. Перспективные источники фитонутриентов для специализированных пищевых продуктов с модифицированным углеводным профилем: опыт традиционной медицины // Вопросы питания. 2016. Т. 84, № 4. С. 46-60. DOI: https://doi.org/10.24411/0042-8833-2016-00050

5. Тутельян В.А., Лашнева Н.В. Биологически-активные вещества растительного происхождения. Флаванолы и флавоны: распространенность, пищевые источники,потребление // Вопросы питания. 2013. Т. 85, № 1. С. 4-22.

6. Murray M. Altered CYP expression and function in response to dietary factors: potential roles in disease pathogenesis // Curr. Drug Metab. 2006. Vol. 7, N 1. P. 67-81. DOI: https://doi.org/10.2174/138920006774832569

7. Apryatin S.A., Shipelin V.A., Trusov N.V., Mzhelskaya K.V., Evstratova V.S., Kirbaeva N.V. et al. Comparative analysis of the influence of a high-fat/high-carbohydrate diet on the level of anxiety and neuromotor and cognitive functions in Wistar and DAT-KO rats // Physiol. Rep. 2019. Vol. 7, N 4. Article ID e13987. DOI: https://doi.org/10.14814/phy2.13987

8. Leo D., Sukhanov I., Zoratto F., Illiano P., Caffino L., Sanna F. et al. Pronounced hyperactivity, cognitive dysfunctions, and BDNF dysregulation in dopamine transporter knock-out rats // J. Neurosci. 2018. Vol. 38, N 8. P. 1959-1972. DOI: https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1931-17.2018

9. Аксенов И.В., Авреньева Л.И., Гусева Г.В., Трусов Н.В., Балакина А.С., Мжельская К.В. и др. Воздействие кверцетина на защитный потенциал крыс на высокофруктозном рационе // Вопросы питания. 2018. Т. 87, № 5. С. 6-12. DOI: https://doi.org/10.24411/0042-8833-2018-10047

10. Mzhelskaya K.V., Shipelin V.A., Shumakova A.A., Musaeva A.D., Soto J.S., Riger N.A. et al. Effects of quercetin on the neuromotor function and behavioral responses of Wistar and Zucker rats fed a high-fat and high-carbohydrate diet // Behav. Brain Res. 2020. Vol. 378. Article ID 112270. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bbr.2019.112270

11. Мжельская К.В., Трусов Н.В., Апрятин С.А., Сото Х.С., Гмошинский И.В., Тутельян В.А. Влияние кверцетина на экспрессию генов ферментов углеводного и липидного обмена в печени у крыс с генетически обусловленным и алиментарным ожирением // Вопросы питания. 2019. Т. 88, № 2. С. 6-16. DOI: https://doi.org/10.24411/0042-8833-2019-10012

12. Aleixandre de Artinano A., Miguel Castro M. Experimental rat models to study the metabolic syndrome // Br. J. Nutr. 2009. Vol. 102, N 9. P. 1246-1253. DOI: https://doi.org/10.1017/S0007114509990729

13. Pico C., Sanchez J., Oliver P., Palou A. Leptin production by the stomach is up-regulated in obese (fa/fa) Zucker rats // Obes. Res. 2002. Vol. 10, N 9. P. 932-938. DOI: https://doi.org/10.1038/oby.2002.127

14. Picklo M.J., Long E.K., Vomhof-DeKrey E.E. Glutathionyl systems and metabolic dysfunction in obesity // Nutr. Rev. 2015. Vol. 73, N 12. P. 858-868. DOI: https://doi.org/10.1093/nutrit/nuv042

15. Curtis J.M., Grimsrud P.A., Wright W.S., Xu X., Foncea R.E., Graham D.W. et al. Downregulation of adipose glutathione S-transferase A4 leads to increased protein 578 carbonylation, oxidative stress, and mitochondrial dysfunction // Diabetes. 2010. Vol. 59, N 5. P. 1132-1142. DOI: https://doi.org/10.2337/db09-1105

16. Kirpich I.A., Gobejishvili L.N., Bon Homme M., Waigel S., Cave M., Arteel G. et al. Integrated hepatic transcriptome and proteome analysis of mice with high-fat diet-induced nonalcoholic fatty liver disease // J. Nutr. Biochem. 2011. Vol. 22, N 1. P. 38-45. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jnutbio.2009.11.009

17. Matoušková P., Bártíková H., Boušová I., Levorova L., Szotakova B., Skalova L. Drug-metabolizing and antioxidant enzymes in monosodium l-glutamate obese mice // Drug Metab. Dispos. 2015. Vol. 43, N 2. P. 258-265. DOI: https://doi.org/10.1124/dmd.114.061176

18. Dastidar S.G., Jagatheesan G., Haberzettl P., Shah J., Hill B.G., Bhatnagar A. et al. Glutathione S-transferase P deficiency induces glucose intolerance via JNK-dependent enhancement of hepatic gluconeogenesis // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2018. Vol. 315, N 5. P. E1005-E1018. DOI: https://doi.org/10.1152/ajpendo.00345.2017

19. Frohnert B.I., Sinaiko A.R., Serrot F.J., Foncea R.E., Moran A., Ikramuddin S. et al. Increased adipose protein carbonylation in human obesity // Obesity (Silver Spring). 2011. Vol. 19, N 9. P. 1735-1741. DOI: https://doi.org/10.1038/oby.2011.115

20. Amiot M.J., Riva C., Vinet A. Effects of dietary polyphenols on metabolic syndrome features in humans: a systematic review // Obes. Rev. 2016. Vol. 17, N 7. P. 573-586. DOI: https://doi.org/10.1111/obr.12409

21. Pérez-Pérez A., Vilariño-García T., Fernández-Riejos P., Martin-Gonzalez J., Segura-Egea J.J., Sanchez-Margalet V. Role of leptin as a link between metabolism and the immune system // Cytokine Growth Factor Rev. 2017. Vol. 35. P. 71-84. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cytogfr.2017.03.001

22. Wang B., Jin S., Li X., Zhou Q., Bai J., Shi Y. et al. Resveratrol prevents suppression of regulatory T-cell production, oxidative stress, and inflammation of mice prone or resistant to high-fat diet-induced obesity // Nutr. Res. 2013. Vol. 33, N 11. P. 971-981. DOI: https://doi.org/10.1016/j.nutres.2013.07.016

23. Diaz-Gerevini G.T., Repossi G., Dain A., Tarres M.C., Das U.N., Eynard A.R. Beneficial action of resveratrol: how and why? // Nutrition. 2016. Vol. 32, N 2. P. 174-178. DOI: https://doi.org/10.1016/j.nut.2015.08.017

24. Кравченко Л.В., Аксенов И.В., Трусов Н.В., Гусева Г.В., Авреньева Л.И. Влияние количества жира в рационе на активность ферментов метаболизма ксенобиотиков и антиоксидантной защиты у крыс // Вопросы питания. 2012. Т. 81, № 1. С. 24-29.

25. Abdussalam A., Elshenawy O.H., Bin Jardan Y.A., El-Kadi A.O.S., Brocks D.R. The obesogenic potency of various high-caloric diet compositions in male rats, and their effects on expression of liver and kidney proteins involved in drug elimination // J. Pharm. Sci. 2017. Vol. 106, N 6. P. 1650-1658. DOI: https://doi.org/10.1016/j.xphs.2017.02.002

26. Lupp A., Karge E., Deufel T., Oelschlagers H., Fleck C. Ciprofibrate, clofibric acid and respective glycinate derivatives. Effects of a four-week treatment on male lean and obese Zucker rats // Arzneimittelforschung. 2008. Vol. 58, N 5. P. 225-241. DOI: https://doi.org/10.1055/s-0031-1296499

27. Roe A.L., Howard G., Blouin R., Snawder J.E. Characterization of cytochrome P450 and glutathione S-transferase activity and expression in male and female ob/ob mice // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 1999. Vol. 23, N 1. P. 48-53. DOI: https://doi.org/10.1038/sj.ijo.0800756

28. Miyauchi E., Tachikawa M., Declèves X., Uchida Y., Bouillot J.-L., Poitou C. et al. Quantitative atlas of cytochrome P450, UDP-glucuronosyltransferase, and transporter proteins in jejunum of morbidly obese subjects // Mol. Pharm. 2016. Vol. 13, N 8. P. 2631-2640. DOI: https://doi.org/10.1021/acs.molpharmaceut.6b00085

29. López-Vicario C., Alcaraz-Quiles J., García-Alonso V., Rius B., Hwang S.H., Titos E. et al. Inhibition of soluble epoxide hydrolase modulates inflammation and autophagy in obese adipose tissue and liver: role for omega-3 epoxides // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2015. Vol. 112, N 2. P. 536-541. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1422590112

30. Manzella C., Singhal M., Alrefai W.A., Saksena S., Dudeja P.K., Gill R.K. Serotonin is an endogenous regulator of intestinal CYP1A1 via AhR // Sci. Rep. 2018. Vol. 8, N 1. Article ID 6103. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-018-24213-5

31. Soares-da-Silva P., Pinto-do-O P.C., Bertorello A.M. Antagonistic actions of renal dopamine and 5-hydroxytryptamine: increase in Na+, K(+)-ATPase activity in renal proximal tubules via activation of 5-HT1A receptors // Br. J. Pharmacol. 1996. Vol. 117, N 6. P. 1199-1203. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1476-5381.1996.tb16716.x

32. Zhu X.-Y., Xia H.-G., Wang Z.-H., Li B., Jiang H.-Y., Li D.-L. et al. In vitro and in vivo approaches for identifying the role of aryl hydrocarbon receptor in the development of nonalcoholic fatty liver disease // Toxicol. Lett. 2020. Vol. 319, P. 85-94. DOI: https://doi.org/10.1016/j.toxlet.2019.10.010

33. Wójcikowski J., Władysława A.D. The brain dopaminergic system as an important center regulating liver cytochrome P450 in the rat // Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2009. Vol. 5, N 6. P. 631-645. DOI: https://doi.org/10.1517/17425250902973703

34. Watson A.M., Poloyac S.M., Howard G., Blouin R.A. Effect of leptin on cytochrome P-450, conjugation, and antioxidant enzymes in the ob/ob mouse // Drug Metab. Dispos. 1999. Vol. 27, N 6. P. 695-700.

35. Yoshinari K., Takagi S., Yoshimasa T., Sugatani J., Miwa M. Hepatic CYP3A expression is attenuated in obese mice fed a high-fat diet // Pharm. Res. 2006. Vol. 23, N 6. P. 1188-1200. DOI: https://doi.org/10.1007/s11095-006-0071-6

36. Nebaihi H.M.A., Batran R.A., Ussher J.R., Maayah Z.H., El-Kadi A.O.S., Brocks D.R. Dietary-induced obesity, hepatic cytochrome P450, and lidocaine metabolism: comparative effects of high-fat diets in mice and rats and reversibility of effects with normalization of diet // J. Pharm. Sci. 2020. Vol. 109, N 2. P. 1199-1210. DOI: https://doi.org/10.1016/j.xphs.2019.11.007

37. Tomankova V., Liskova B., Skalova L., Bartikova H., Bousova I., Jourova L. et al. Altered cytochrome P450 activities and expression levels in the liver and intestines of the monosodium glutamate-induced mouse model of human obesity // Life Sci. 2015. Vol. 133. P. 15-20. DOI: https://doi.org/10.1016/j.lfs.2015.04.014

38. Vomhof-DeKrey E.E., Picklo M.J. NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1 activity reduces hypertrophy in 3T3-L1 adipocytes // Free Radic. Biol. Med. 2012. Vol. 53, N 4. P. 690-700. DOI: https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2012.05.047

39. Panchal S.K., Poudyal H., Brown L. Quercetin ameliorates cardiovascular, hepatic, and metabolic changes in diet-induced metabolic syndrome in rats // J. Nutr. 2012. Vol. 142, N. 6. P. 1026-1032. DOI: https://doi.org/10.3945/jn.111.157263

40. Pittala V., Vanella L., Salerno L., Romeo G., Marrazzo A., Di Giacomo C. et al. Effects of polyphenolic derivatives on heme oxygenase-system in metabolic dysfunctions // Curr. Med. Chem. 2018. Vol. 25, N 13. P. 1577-1595. DOI: https://doi.org/10.2174/0929867324666170616110748

41. Stoll P., Schwer C.I, Goebel U., Buerkle H., Hoetzel A., Schmidt R. Hepatic steatosis prevents heme oxygenase-1 induction by isoflurane in the rat liver // World J. Gastroenterol. 2011. Vol. 17, N 37. P. 4184-4190. DOI: https://doi.org/10.3748/wjg.v17.i37.4184

42. Son Y., Lee J.H., Chung H.-T., Pae H.-O. Therapeutic roles of heme oxygenase-1 in metabolic diseases: curcumin and resveratrol analogues as possible inducers of heme oxygenase-1 // Oxid. Med. Cell Longev. 2013. Vol. 2013. Article ID 639541. DOI: https://doi.org/10.1155/2013/639541

SCImago Journal & Country Rank
Scopus CiteScore
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Тутельян Виктор Александрович
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, научный руководитель ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии»
Медицина сегодня
Конгресс "Современные технологии катарактальной, рефракционной и роговичной хирургии"

21-й Всероссийский научно-практический конгресс "Современные технологии катарактальной, рефракционной и роговичной хирургии" Этой осенью российские и зарубежные офтальмологи специалисты соберутся в Москве на одном из самых значимых и масштабных профессиональных мероприятий в...

Пост-релиз 17-й Международный Междисциплинарный Конгресс по Аллергологии и Иммунологии.

3 дня, 45 симпозиумов и рекордная явка в онлайне: как прошел 17-й Международный Междисциплинарный Конгресс по Аллергологии и Иммунологии С 23 по 25 июня в Москве на площадке конгресс-зала Radisson Slavyanskaya проходил 17-й Международный Междисциплинарный Конгресс по...

XIV Региональный научно-образовательный форум "Мать и Дитя"

XIV Региональный научно-образовательный форум "Мать и Дитя" и Пленум Правления Российского общества акушеров-гинекологов 28-30 июня 2021 года состоится в очном формате XIV Региональный научно-образовательный форум "Мать и Дитя" и Пленум Правления Российского общества...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»