Ятрогенные дефициты микронутриентов

Резюме

Длительное употребление определенных лекарственных препаратов вызывает субклинический и клинически значимый дефицит микронутриентов, который может влиять на течение заболевания, его прогноз, качество жизни и комплаентность пациента к терапии.

Цель исследования - на основании анализа опубликованных в научной литературе данных выделить группы лекарственных препаратов, длительное применение которых приводит к дефициту микронутриентов; определить витамины, макро- и микроэлементы, обеспеченность которыми может быть снижена в результате проведения фармакотерапии.

Материал и методы. В обзоре проведен анализ данных из библиографических баз MEDLINE и PubMed-NCBI.

Результаты. Комбинированные оральные контрацептивы снижают обеспеченность организма женщины витаминами группы В (В6, В12, В9), могут вызывать гипомагниемию, оказывать влияние на соотношение в крови кальций/магний, уменьшать количество циркулирующего в крови витамина Е. Ингибиторы протонной помпы уменьшают всасывание витамина В12, кальция, магния, железа, цинка. Аспирин повышает метаболизм аскорбиновой кислоты. Петлевые диуретики увеличивают выведение из организма кальция, магния, тиамина; тиазидные - цинка и витамина В9. Потеря вкуса при приеме каптоприла связана со снижением обеспеченности организма цинком. Применение блокаторов кальциевых каналов нарушает поглощение фолиевой кислоты фибробластами десен.

Заключение. Учитывая растущую распространенность состояний, требующих длительного приема лекарственных средств, необходимо уметь прогнозировать и предотвратить потенциальные последствия взаимодействия с микронутриентами. Целесообразно наряду с разнообразным и полноценным питанием обеспечить пациентам саплементацию с целью профилактики дефицита микронутриентов. Оптимизация витаминного статуса населения по своей значимости для общественного здоровья сопоставима с лекарственной терапией и является одной из технологий снижения потерь от хронических заболеваний.

Ключевые слова:лекарственные средства, витамины, микроэлементы, макроэлементы, взаимодействие

Финансирование. Исследование проведено без финансовой поддержки.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие конфликтов интересов.

Для цитирования: Ших Е.В., Махова А.А., Чемерис А.В., Тормышов И.А. Ятрогенные дефициты микронутриентов // Вопросы питания. 2021. Т 90, № 4. С. 53-63. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2021-90-4-53-63

Длительное употребление рецептурных и безрецептурных лекарственных препаратов может вызвать субклинический и клинически значимый дефицит микронутриентов, который развивается в течение месяцев или даже лет. Дефицит пищевых веществ редко проявляется патогномоничными симптомами, специалисты не осведомлены о возможном дефиците витаминов и микроэлементов при назначении определенных лекарственных препаратов. Это может привести к отсроченной диагностике и коррекции состояния. Вызванный лекарственными средствами дефицит микронутриентов может быть причиной появления необъяснимых иным образом симптомов, влиять на течение заболевания, его прогноз, качество жизни пациентов и комплаентность пациента к терапии [1].

Взаимодействие определяется как физические, химические, физиологические или патофизиологические отношения между лекарственным средством и микронутриентами. Лекарственные средства могут влиять на процессы всасывания микронутриентов из пищи, распределение в организме, биотрансформацию и выведение. Присутствие в тканях организма человека специфичных для витаминов, макро- и микроэлементов транспортных белков, рецепторов и ферментов определяет возможные тканеспецифические взаимодействия [2], что затрудняет прогнозирование клинических эффектов взаимодействия.

Комбинированные оральные контрацептивы

Витамины B6, B12 и фолаты (В9) являются взаимосвязанными в процессах синтеза ДНК на протяжении всего жизненного цикла. Многочисленными исследованиями доказано наличие связи между обеспеченностью фолиевой кислотой в прегравидарный период и первые 12 нед беременности и частотой рождения детей с дефектами нервной трубки [3]. Согласно опубликованным данным, около 30% женщин фертильного возраста регулярно используют комбинированные оральные контрацептивы (КОК) [4]. Исследования, проведенные в 1960-1970-х гг с участием женщин, принимающих высокодозные оральные контрацептивы, установили наличие дефицита витамина В6, используя в качестве маркера нагрузку триптофаном.

В проведенных контролируемых исследованиях с использованием диеты "истощение-обогащение": дефицитной по витамину В6 в течение одного менструального цикла и с более высоким или избыточным содержанием пиридоксина в течение другого цикла (0,8-20 мг/сут) основная группа пациенток получала КОК, контрольная группа пациенток не использовала КОК. Во время периода истощения снижение всех метаболитов витамина В6 было сопоставимо между группами наблюдения, а во время периода обогащения доза 1,8 мг пиридоксина была сопоставимо эффективной для повышения показателей обеспеченности витамином B6 в обеих группах исследования. Авторы пришли к выводу, что потребность в витамине B6 при назначении КОК не возрастает [3].

Поперечное исследование, проведенное с использованием в качестве биомаркера статуса витамина B6 активности трансаминазы эритроцитов, показало, что почти 50% женщин, принимающих КОК, имели недостаточную обеспеченность, в то время как среди женщин, не получавших КОК, недостаточная обеспеченность наблюдалась в 18% случаев. В другом исследовании, в котором анализировались как поперечные, так и продольные данные активности трансаминаз эритроцитов у женщин, применяющих КОК, по сравнению с теми, кто их не использовал, значимых различий в обеспеченности витамином В6 не выявлено [5]. Таким образом, сведения о взаимосвязи между употреблением оральных контрацептивов и снижением обеспеченности витамином В6 неоднозначны. Отдельный интерес представляют интервенционные исследования с добавлением витамина B6: согласно их результатам, наблюдается снижение выраженности клинических симптомов дефицита этого витамина и меньшее количество нежелательных явлений у пользователей КОК, которые могут испытывать дефицит витамина B6 [1, 6].

В нескольких исследованиях было продемонстрировано, что уровень витамина B12 в сыворотке крови ниже у женщин при приеме КОК по сравнению с теми, кто их не принимал. При этом уровень гомоцистеина не изменялся, что с высокой степенью вероятности указывает на "перераспределение" витамина B12 [4]. Учитывая влияние КОК на уровни циркулирующего белка, можно предположить, что препараты изменяют количество белков - транспортеров витамина В12 - транскобаламинов. Однако дополнительные исследования показали, что уровень транскобаламина 1 в сыворотке был ниже у пользователей КОК по сравнению с теми, кто его не принимал, что указывает на более низкую связывающую способность транспортеров витамина B12 в сыворотке, а не на его дефицит [6]. Таким образом, использование КОК связано с более низким уровнем витамина B12 в сыворотке.

Анализ концентрации фолиевой кислоты у женщин, принимавших КОК от 2 мес до 5 лет, показал значительно более низкие средние уровни фолатов в сыворотке по сравнению с контрольной группой. При этом степень снижения коррелировала с продолжительностью приема. Прием КОК приводит к снижению всасывания полиглутаматов фолиевой кислоты, а также повышает интенсивность метаболизма и экскреции фолиевой кислоты с мочой. Авторы метаанализа, который включал анализ данных "случай-контроль", когортных исследований и клинических исследований с 1970 по 2013 г., пришли к выводу, что использование КОК действительно связано с более низким уровнем фолатов в крови. Однако необходимо отметить и наличие исследований, не обнаруживших различий в обеспеченности фолиевой кислотой между пользователями КОК и контрольной группой, что может быть связано с генетическими различиями в метаболизме фолиевой кислоты между индивидуумами [7]. Поддержание физиологического статуса фолиевой кислоты имеет решающее значение для женщин детородного возраста. В 2010 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (США) одобрило использование КОК, содержащего фолат. Для профилактики и коррекции дефицита фолатов в максимально короткие сроки целесообразно использовать метилтетрагидрофолат (метафолин), который представляет собой биологически активное соединение с более высокой биодоступностью, не зависящей от генетических полиморфизмов [8]. Поддержание физиологического статуса фолиевой кислоты имеет решающее значение для женщин детородного возраста. На рынке тетрагидрофолат представлен в виде кальциевой соли -Метафолин® и представлен в ассортименте мировых лидеров фарминдустрии (например, Solgar Inc., США).

Опубликованные данные о влиянии КОК на минеральную плотность костной ткани (МПКТ) противоречивы: присутствуют сведения как о повышении МПКТ при применении КОК, так и о ее снижении при применении КОК. Вероятно, это объясняется тем, что исследователям не всегда удается учитывать большое разнообразие факторов, которые могут влиять на МПКТ, помимо самих КОК, таких как возраст, физическая активность, сбалансированность питания, акушерско-гинекологический анамнез, сопутствующая соматическая патология и др. В нескольких исследованиях сообщалось, что применение КОК может снизить интенсивность метаболизма костной ткани. Изучена динамика показателя 2-часовой экскреции кальция с мочой, который является маркером потери кальция из костей, и показателя 24-часовой почечной экскреции кальция, который является маркером общей потери кальция (как пищевого, так и костного). На основании полученных данных сделан вывод о том, что КОК могут способствовать повышению МПКТ [9]. Опубликованы исследования и с противоположными результатами, согласно которым применение КОК снижает МПКТ. Анализ результатов влияния КОК с учетом суточного поступления кальция на МПКТ у лиц в возрасте 18-30 лет показал, как среднее, так и высокое потребление кальция (1000-1300 мг/сут) защищало пациенток, принимавших КОК, от снижения МПКТ бедра и позвоночника, в то время как низкое потребление кальция (<800 мг/сут) не оказывало протективного эффекта [10].

Результаты ряда опубликованных исследований продемонстрировали наличие гипомагниемии при назначении КОК. Гипомагниемия сопровождалась увеличением соотношения кальций/магний в крови, что может оказывать влияние на процессы свертывания крови. Метаанализ 26 обсервационных исследований продемонстрировал, что именно изменение соотношения кальций/магний является пусковым фактором возникновения венозного тромбоза при применении КОК [11].

Длительное применение КОК приводит к усилению перекисного окисления липидов и снижению циркулирующего витамина Е, повышению активности каталазы и глутатионпероксидазы, увеличивая риски развития сердечно-сосудистых заболеваний [3]. В контролируемом исследовании с участием 120 здоровых женщин в возрасте 18-40 лет, принимавших КОК, показано, что в контрольной группе без саплементации через 4 нед зарегистрированы повышенный уровень малонового диальдегида - маркера перекисного окисления липидов, а также снижение активности глутатионпероксидазы и редуктазы. В основной группе пациенток, получавших 150 мг витамина С и 200 МЕ витамина Е, изучаемые показатели оставались в пределах референтных значений физиологической нормы [12].

Согласно статистическим данным, 40% женщин допускают пропуск приема таблеток уже во время 1-й недели после начала применения КОК. Многие женщины не знают, как себя вести в случае пропуска приема таблеток, продолжают активную половую жизнь, не используя дополнительные методы контрацепции, не обращаются к врачу и не делают тест на беременность [13]. По данным Всемирной организации здравоохранения, каждая 4-я беременность является незапланированной, что предрасполагает к повышенным рискам для здоровья матери и ребенка, в том числе связанным с недостаточной обеспеченностью витаминами, макро- и микроэлементами. В связи с этим целесообразен прием витаминно-минеральных комплексов или отдельных микронутриентов одновременно с КОК.

Ингибиторы протонной помпы

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) в настоящее время представляют собой одну из самых назначаемых групп лекарственных препаратов в мире [14]. В Великобритании ежегодно отпускается по рецепту врача более 120 млн упаковок [15], в Китае в одном из крупнейших медицинских учреждений применение ИПП за 5-летний период возросло более чем в 10 раз [16]. В мире нарастает беспокойство по поводу чрезмерного использования данной группы препаратов. В последнее время получены данные о связи приема препаратов данной группы с множеством побочных эффектов, среди которых остеопороз и гипомагниемия [17].

Один из основных фармакологических эффектов ИПП - снижение выработки соляной кислоты в желудке, что приводит к уменьшению всасывания ряда микронутриентов. Применение ИПП повышает риск формирования дефицита витамина В12 у пожилых пациентов; людей с атрофическим гастритом и/или инфекцией H. pylori, а также у пациентов с фармакокинетическими особенностями, которые приводят к изменению метаболизма [18].

Пациенты с гетерозиготной мутацией изофермента цитохрома Р450 (CYP2C19*2 и CYP2C19*3) - "медленные метаболизаторы", имеют более высокий внутрижелудочный рН и значительно более низкие уровни в сыворотке крови витамина B12 после 1 года применения омепразола, чем пациенты без мутации [19]. Употребление кислого фруктового сока одновременно с витамином B12 может повысить его абсорбцию при назначении ИПП, что продемонстрировано в фармакокинетическом исследовании у пожилых людей, принимающих омепразол [14].

Витамин С в желудочном соке находится преимущественно в биологически активной антиоксидантной форме в виде аскорбиновой кислоты (АК), которая нейтрализует потенциально канцерогенные нитриты из слюны, попадающие в желудок. В этом процессе АК превращается в свою неактивную форму, которая не всасывается в кишечнике. Обратное преобразование в АК идет через pH-зависимый процесс реабсорбции, который тормозится при назначении ИПП. Исследования показали значительное снижение общей концентрации витамина C в желудочном соке при применении омепразола в дозе 40 мг/сут в течение 4 нед у пациентов с инфекцией H. pylori. Наблюдательные и краткосрочные интервенционные исследования продемонстрировали, что использование ИПП связано со снижением уровня витамина С в крови у пациентов с инфекцией H. pylori [1].

Негемовое железо является формой железа, которая требует восстановления перед абсорбцией в тонкой кишке. Ахлоргидрия, вызванная омепразолом, приводит к снижению всасывания железа, что приобретает особую значимость у пациентов из групп риска по дефициту железа [20]. В ретроспективном когортном исследовании с участием взрослых пациентов терапия ИПП в течение более 1 года была связана со значительным снижением уровней гемоглобина, гематокрита по сравнению с исходными показателями [21]. У пациентов, относящихся к группе повышенного риска дефицита железа, или пациентов с уже существующим дефицитом железа при назначении ИПП необходимо дополнительное экзогенное поступление железа на уровне суточной потребности с профилактической целью в виде биологически активных добавок или в виде лекарственных препаратов в терапевтических дозах в случае необходимости лечения железодефицитных состояний.

Абсорбция кальция в тонкой кишке также зависит от pH желудочного сока. В литературе обсуждается необходимость проведения крупных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) с целью определения, может ли длительное (более 1 года) использование ИПП снижать МПКТ за счет уменьшения всасывания кальция. Краткосрочные контролируемые интервенционные исследования, в которых изучалось влияние ИПП на абсорбцию кальция, продемонстрировали неоднозначные результаты. Однако совокупные данные указывают на то, что хроническое использование ИПП (более 1 года) связано с повышенным риском переломов, особенно у пожилых людей, и считается фактором, способствующим развитию остеопороза.

Лечение кислотозависимых заболеваний требует длительного применения ИПП, в ряде случаев необходима пожизненная кислотосупрессия. Согласно опубликованным результатам исследований, гипомагниемия определяется у 50% пациентов старше 50 лет при длительности терапии ИПП ≥5 лет и у 30% при длительности терапии ИПП ≥10 лет [22]. Гипомагниемия при приеме ИПП чаще встречается у женщин, чем у мужчин.

Кислотность желудочного сока может играть роль в абсорбции цинка. Опубликованы результаты исследования, в котором прием омепразола в дозе 60 мг/сут в течение 1 нед у здоровых взрослых снизил уровень цинка в плазме примерно на 40% наряду со стабильным снижением кислотопродукции по результатам суточной pH-метрии. У здоровых субъектов группы контроля в ответ на прием 26,2 мг цинка 2 раза в сутки в течение 14 сут концентрация в плазме увеличилась на 126%, в то время как у пациентов, получающих терапию ИПП, повышение концентрации цинка в плазме составило 37% [23].

Таким образом, механизм влияния ИПП на всасывание микронутриентов связан с основным фармакодинамическим эффектом лекарственного средства - повышением рН желудочного сока [24].

Нестероидные противовоспалительные препараты: аспирин

Аспирин (ацетилсалициловая кислота) - синтетическое лекарственное средство, изначально применявшееся в качестве противовоспалительного препарата. Аспирин является необратимым ингибитором циклооксигеназы. В настоящее время применяется в качестве антиагреганта [25].

Исследования, проведенные у пациентов с ревматоидным артритом, показали, что высокие дозы аспирина могут отрицательно влиять на уровень витамина С у пациентов [6]. Проспективное рандомизированное двойное слепое параллельное исследование с участием добровольцев показало, что прием 2400 мг аспирина в течение 6 дней снижает концентрацию витамина С в моче, плазме крови и слизистой оболочке желудка, что может быть связано с усилением антиоксидантной защиты в ответ на вызванное аспирином повреждение слизистой оболочки, а не с нарушением всасывания в кишечнике [26]. Эта гипотеза подтверждается несколькими исследованиями in vivo и in vitro, в которых совместное введение витамина C и аспирина уменьшало количество вызванных аспирином поражений желудка и, соответственно, улучшало переносимость [27].

Известно, что прием аспирина может повышать риск желудочно-кишечного кровотечения даже при применении в низких дозах [28]. Ретроспективное исследование пожилых пациентов с диагностированной железодефицитной анемией показало, что распространенность лечения аспирином в этой группе (24%) была более чем вдвое выше, чем в общей популяции первичной медико-санитарной помощи (11%) [29]. Контролируемое исследование, в котором пациенты старше 70 лет были рандомизированы для приема аспирина или плацебо в дозе 100 мг/сут в течение 1 года, показало, что у субъектов, получавших аспирин, наблюдалось значительное снижение среднего уровня гемоглобина по сравнению с контрольной группой [6].

Диуретики

Результаты экспериментальных исследований на животных продемонстрировали, что петлевые диуретики увеличивают выведение кальция, тогда как тиазидные ингибируют выведение кальция [30]. Петлевые диуретики (особенно фуросемид) ингибируют реабсорбцию кальция в толстой восходящей петле Генле, подавляя трансэпителиальное напряжение, которое стимулирует пассивный транспорт ионов кальция в этой части почки [31]. В исследованиях с участием добровольцев показано: как однократное, так и курсовое применение дозы фуросемида 80 мг увеличивает экскрецию кальция с мочой и уровень паратиреоидного гормона (ПТГ) в плазме [32], что может привести к вторичному гиперпаратиреозу.

Наблюдательное исследование с участием здоровых пожилых женщин выявило значительно более низкую МПКТ бедра у применявших петлевые диуретики с поправкой на возраст, годы после менопаузы и массу тела. И наоборот, исследование "случай-контроль" у женщин в постменопаузе не выявило различий в МПКТ между женщинами, длительно (≥2 лет) использовавшими петлевые диуретики, и женщинами, не принимавшими их, несмотря на повышенные уровни кальция в моче и ПТГ в плазме [33] в группе с терапией диуретиками.

В нескольких обсервационных исследованиях изучалась связь между применением петлевых диуретиков и риском переломов у людей пожилого и среднего возраста [34]. В исследовании "случай-контроль" с участием пожилых пациентов, госпитализированных с переломом бедра, риск перелома был в 3,9 раза выше при приеме фуросемида по сравнению с контрольной группой лиц того же возраста и пола [35]. Аналогичным образом в когортном исследовании пожилых женщин старше 70 лет применение петлевых диуретиков в течение 5 лет было связано с повышенным риском остеопоротического перелома. В более молодой когорте применение петлевых диуретиков в течение предыдущих 5 лет было связано с повышением риска любого перелома на 4% и повышением риска перелома бедра на 16% [33].

Петлевые диуретики увеличивают выведение кальция с мочой. Потенциальным компенсаторным механизмом является увеличение всасывания кальция в кишечнике. Однако у пожилых пациентов с возрастом кальций в кишечнике абсорбируется менее эффективно, что повышает риски снижения МПКТ и переломов при применении диуретической терапии. Риски определяются дозой, длительностью и выбором препарата.

Умеренное снижение запасов магния в организме относительно часто возникает при применении петлевых и тиазидных диуретиков. Петлевые диуретики напрямую подавляют реабсорбцию магния в почках. Тиазиды индуцируют выведение магния опосредованно, используя несколько механизмов, включая подавление продукции ПТГ Длительная курсовая терапия тиазидными диуретиками с высокой степенью вероятности приводит к снижению обеспеченности организма магнием [36].

Поперечные исследования показывают, что курсовая терапия диуретиками у пациентов с неосложненной артериальной гипертензией или застойной сердечной недостаточностью незначительно снижает концентрацию магния в сыворотке, но значительно снижает концентрацию магния в клетках [6]. Популяционные исследования, в которых изучались факторы риска гипомагниемии при применении диуретиков, определили, что пациенты с застойной сердечной недостаточностью, постоянно получающие высокие дозы петлевых диуретиков, пожилые пациенты и лица с низким потреблением магния с пищей или высоким потреблением алкоголя могут иметь повышенный риск дефицита магния [1]. Было доказано, что пероральное применение препаратов магния одновременно с петлевыми диуретиками является эффективным средством профилактики гипомагниемии [36].

Исследования по изучению тиаминового статуса у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, принимающих любой петлевой диуретик, неизменно показывают, что распространенность биохимического дефицита витамина В1 значительно выше по сравнению с контрольной группой того же возраста, причем она зависит от дозы диуретика [37].

Применение тиазидного диуретика увеличивает выведение цинка с мочой у пациентов с артериальной гипертензией, но не у здоровых добровольцев. Исследование с участием мужчин среднего возраста с артериальной гипертензией показало, что лечение гидрохлортиазидом в дозе 25-50 мг/сут в течение как минимум 6 мес было связано с более низкими уровнями цинка в сыворотке крови по сравнению с лицами контрольной группы, сопоставимыми по возрасту и не принимавшими лекарственные средства [38]. Добавление в рацион 50 мг цинка в течение 30 сут привело к повышению уровня цинка в сыворотке до нормального диапазона (11,6-19,1 мкмоль/л), сопоставимого с уровнями, наблюдаемыми в группе контроля.

В ряде исследований зарегистрированы низкие уровни фолиевой кислоты в сыворотке и мегалобластная анемия у пациентов, принимавших калийсберегающий диуретик триамтерен в комбинации с гидрохлортиазидом [1]. Исследование у пациентов с артериальной гипертензией показало снижение уровня фолиевой кислоты при применении гидрохлортиазида в течение 6 нед [39]. Результаты этих исследований дают основание предполагать, что тиазидные диуретики могут отрицательно влиять на статус фолиевой кислоты.

Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента

Длительное лечение ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ), особенно каптоприлом, может вызвать гипогевзию. Учитывая, что потеря вкуса является симптомом дефицита цинка, были проведены сравнительные исследования у пациентов с артериальной гипертензией при лечении каптоприлом >6 мес в высоких дозах (266 мг/сут), при лечении <6 мес в более низких дозах (100 мг/сут) в сравнении с группой контроля, не принимавшей каптоприл [40]. Результаты показали, что в группе длительного приема высоких доз пациенты имели более высокие пороги обнаружения и распознавания вкуса, более низкие уровни цинка в плазме и более высокую экскрецию цинка с мочой по сравнению с контрольной группой. Полученные данные позволяют предположить, что потеря вкуса при приеме каптоприла может быть связана со снижением обеспеченности организма цинком. Другое интервенционное исследование у пациентов с артериальной гипертензией не выявило изменений содержания цинка в сыворотке крови через 5-6 мес приема 100 мг/сут каптоприла, а это указывает на то, что эффект каптоприла на обеспеченность организма цинком может быть дозозависимым [41].

Разные иАПФ могут по-разному влиять на уровень маркеров, характеризующих обеспеченность организма цинком. Сравнительные исследования каптоприла и эналаприла показали: хотя оба иАПФ снижали обеспеченность цинком по сравнению с пациентами с гипертензией или здоровыми добровольцами в контрольной группе, не принимающими лекарственные средства, курсовое применение каптоприла оказывало большее влияние на показатели цинкового статуса, чем эналаприл [42]. Таким образом, иАПФ могут увеличивать риск дефицита цинка, однако этот эффект более выражен у каптоприла по сравнению с другими лекарственными препаратами этой группы. Основной механизм связан с присутствием тиол-радикальной группы в каптоприле, которая хелатирует цинк в сыворотке и усиливает его выведение. Факторами, усугубляющими дефицит цинка, являются сердечная и почечная недостаточность, пожилой возраст, мальабсорбция [43].

Блокаторы кальциевых каналов

Помимо наличия зубного налета и плохой гигиены полости рта, основным фактором, способствующим развитию гиперплазии десен, является нарушение поглощения фолиевой кислоты фибробластами десен.

Гиперплазия десен может развиться в ответ на лечение блокаторами кальциевых каналов (БКК), причем эффект является класс-специфичным. Наибольшее количество сообщений зарегистрировано при использовании нифедипина [44], определен дозозависимый характер. Связь между применением БКК и гиперплазией десен была подтверждена в исследованиях, в которых изучалась частота возникновения этого состояния у пациентов, принимавших амлодипин или нифедипин. В исследованиях показано, что добавление фолиевой кислоты снижает частоту, уменьшает тяжесть или задерживает начало гиперплазии десен [45].

Пероральные кортикостероиды

Обширные данные поперечных и продольных исследований показывают, что предшествующее и текущее воздействие глюкокортикоидов увеличивает риск потери костной массы и переломов [46]. Метаанализ 89 исследований выявил значительную дозозависимую связь между приемом глюкокортикоидов в дозе ≥5 мг/сут и потерей МПКТ, повышенным риском переломов бедра и позвоночника, независимо от возраста, пола и последствий основного заболевания [47]. Риск перелома быстро увеличивался в течение первых 3-6 мес лечения и, как сообщается, снижался после прекращения приема препарата.

Глюкокортикоиды уменьшают количество и функцию остеобластов, что приводит к дисбалансу в формировании и резорбции кости, способствует потере костной массы. Глюкокортикоиды оказывают ингибирующее действие на абсорбцию кальция в почках и кишечнике, подавляя транскрипцию генов транспорта кальция, тем самым, по сути, являются антагонистами витамина D [48]. Снижение абсорбции кальция при применении кортикостероидов было подтверждено в краткосрочном исследовании при приеме преднизолона в дозе 20 мг/сут в течение 14 сут. При этом уровни циркулирующего витамина D не изменились. Кроме того, у большинства пациентов с остеопорозом, вызванным глюкокортикоидами, не наблюдается значительного повышения уровня ПТГ по сравнению с контрольной группой, а это позволяет предположить, что гиперпаратиреоз не является центральным или значимым фактором в этой связи [49]. Проведено несколько рандомизированных контролируемых исследований для определения эффективности добавок кальция и витамина D с целью предотвращения потери костной массы, переломов и остеопороза во время лечения глюкокортикоидами. В метаанализе 5 рандомизированных контролируемых исследований добавление кальция и витамина D оказало значительное влияние на предотвращение потери костной массы в поясничном отделе позвоночника и предплечья, но не массы костной ткани шейки бедра, не на частоту переломов или резорбцию кости [50]. Обеспечение кальцием и витамином D оказалось более эффективным, чем обеспечение только кальцием.

Лекарственные средства разных групп

Препараты изониазид и циклосерин нарушают метаболизм витамина В6 и могут вызывать вторичный дефицит пиридоксина. Изониазид - антибиотик первого ряда, используемый при лечении туберкулеза. Нежелательные явления при применении препарата наиболее часто проявляются в виде неврологических симптомов, в том числе в виде периферической невропатии вследствие дефицита витамина В6 (пиридоксина). Дополнительный прием витамина В6 во время терапии изониазидом необходим для предотвращения развития периферической невропатии.

Противосудорожные препараты могут действовать как антагонисты фолиевой кислоты и вызывать ее дефицит. В некоторых случаях одновременно с противосудорожной терапией целесообразно принимать фолаты.

Метотрексат. С целью иммуносупрессии при ревматоидном артрите и других заболеваниях метотрексат назначают в виде длительной терапии низкими дозами: от 7,5 до 25 мг/нед, в отличие от его использования для лечения злокачественных заболеваний (лейкозы, лимфомы, хорионэпителиомы матки, рака молочной железы, яичника, мочевого пузыря), где применяют дозы от 1 г и выше. Метотрексат связывается с активным каталитическим центром и ингибирует дигидрофолатредуктазу, которая восстанавливает дигидрофолат до активной формы - тетрагидрофолата - кофермента, переносчика одноуглеродных групп во многих ферментативных реакциях. Истощение запасов фолиевой кислоты считается причиной большинства клинически значимых нежелательных реакций. Ежедневный прием фолиевой кислоты (1 мг/сут) рекомендуется пациентам, постоянно принимающим низкие дозы метотрексата. При необходимости доза может быть увеличена до 5 мг/сут. Фолиевую кислоту можно принимать ежедневно, в том числе в день введения метотрексата, поскольку она пассивно поглощается клеткой и не конкурирует с метотрексатом при всасывании. Нет никаких доказательств того, что прием метотрексата и фолиевой кислоты в один и тот же день каким-либо образом влияет на эффективность метотрексата [51].

Заключение

В статье представлен обобщенный анализ опубликованных данных о потенциально возможных взаимодействиях лекарственных средств и микронутриентов. КОК оказывают влияние на обеспеченность организма женщины витаминами группы В (В6, В12, В9), могут вызывать гипомагниемию и оказывать влияние на соотношение кальций/магний. Длительное применение КОК снижает количество циркулирующего в системном кровотоке витамина Е. ИПП уменьшают всасывание витамина В12, кальция, магния, железа, цинка, что связано с основным фармакодинамическим эффектом - повышением рН желудочного сока. Аспирин повышает потребность в АК в результате усиления антиоксидантной активности, которая необходима для защиты от повреждающего действия аспирина на слизистые оболочки. Терапия петлевыми диуретиками увеличивает выведение из организма кальция, магния, тиамина. Применение тиазидных диуретиков увеличивает выведение из организма магния, цинка. Потеря вкуса при приеме каптоприла связана со снижением обеспеченности организма цинком в связи с усилением его выведения. Применение блокаторов кальциевых каналов нарушает поглощение фолиевой кислоты фибробластами десен, что ведет к гиперплазии. Эффект является класс-специфичным для данной группы препаратов. В ряде исследований выявлены потенциальные факторы риска, которые могут сделать взаимодействия клинически значимыми. Целесообразно обеспечить пациентам из группы риска рекомендуемую дозу основных витаминов в виде дополнительного экзогенного поступления. Современные технологии позволяют создавать оптимальные для усвоения формы минеральных веществ в сочетании с органическими кислотами (в том числе хелатные формулы), обладающие высокой биодоступностью [52].

Учитывая растущую распространенность состояний, требующих длительного приема лекарственных средств, необходимо уметь прогнозировать и предотвращать потенциальные последствия их взаимодействия с микронутриентами. Для предотвращения развития дефицитных состояний человека в случаях длительного приема тех или иных лекарственных препаратов целесообразно сопровождать терапию применением различных микронутриентов, особенно важен персонализированный подбор биологически активных веществ, для чего удобно сочетать качественные монокомпонентные продукты (широкий выбор предлагает ряд компаний, например, Solgar Inc. и др.). Оптимизация витаминного статуса населения за счет грамотной саплементации по своей значимости для общественного здоровья сопоставима с лекарственной терапией и является одной из технологий снижения потерь от хронических заболеваний и уменьшения риска нежелательных лекарственных реакций.

Литература

1. Tohge T., Fernie A.R. Metabolomics-inspired insight into developmental, environmental and genetic aspects of tomato fruit chemical composition and quality // Plant Cell Physiol. 2015. Vol. 56, N 9. P. 1681-1696. DOI: https://doi.org/10.1093/pcp/pcv093

2. Abreu A.C., Fernández I. NMR metabolomics applied on the discrimination of variables influencing tomato (Solanum lycopersicum) // Molecules. 2020. Vol. 25, N 16. Article ID 3738. Epub 2020 Aug 16. DOI: https://doi.org/10.3390/molecules25163738

3. Ali M.Y., Sina A.A., Khandker S.S., Neesa L., Tanvir E.M., Kabir A. et al. Nutritional composition and biologically active compounds of tomatoes and their impact on human health and diseases: review // Products. 2020. Vol. 10, N 1. P. 45. DOI: https://doi.org/10.3390/foods10010045

4. Salehi B., Sharifi-Rad R., Sharopov F. et al. Beneficial effects and potential risks of tomato consumption for human health: an overview // Nutrition. 2019. Vol. 62. P. 201-208. DOI: https://doi.org/10.1016/j.nut.2019.01.012

5. Azariz L., Elblidi S., Yahyaoui A., Fekhaoui M. Assessment of phytoavailability in the cherry tomato plants exposed to lead and chromium in a nutrient solution // J. Geosci. Environ. Protect. 2017. Vol. 5. P. 176-188.

6. Mapelli-Brahm Р., Corte-Real J., Meléndez-Martínez A.J., Bohn T. Bioaccessibility of phytoene and phytofluene is superior to other carotenoids from selected fruit and vegetable juices // Food Chem. 2017. Vol. 229. P. 304-311. DOI: https://doi.org/10.1016/j.foodchem.2017.02.074

7. Melendez-Martinez A.J., Mapelli-Brahm P., Benitez-Gonzalez A., Stinco C.M. A comprehensive review on the colorless carotenoids phytoene and phytofluene // Arch. Biochem. Biophys. 2015. Vol. 572. P. 188-200.

8. Иванова Н.Н., Хомич Л.М., Бекетова Н.А. Нутриентный профиль томатного сока // Вопросы питания. 2018. Т. 87, № 2. С. 53-64. DOI: https://doi.org/10.24411/0042-8833-2018-10019

9. Nicklas T.A., O’Neil C., Fulgoni V. Consumption of 100% fruit juice is associated with better nutrient intake and diet quality but not with weight status in children: NHANES 2007-2010 // Int. J. Child Health Nutr. 2015. Vol. 4. P. 112-121.

10. Jie Zheng, Yue Zhou, Sha Li, Pei Zhang, Tong Zhou, Dong-Ping Xu et al. Effects and mechanisms of fruit and vegetable juices on cardiovascular diseases // Int. J. Mol. Sci. 2017. Vol. 18. P. 555.

11. Fentik D. Review on genetics and breeding of tomato (Lycopersicon esculentum Mill) // Adv. Crop. Sci. Tech. 2017. Vol. 5. P. 306.

12. Marcotorchino J., Romier B., Gouranton E., Riollet C., Gleize B., Malezet-Desmoulins C. et al. Lycopene attenuates LPS-induced TNF-α secretion in macrophages and inflammatory markers in adipocytes exposed to macrophageconditioned media // Mol. Nutr. Food Res. 2012. Vol. 56. P. 725-732.

13. Ayumi Nakamura, Chieko Itaki, Ayako Saito, TokoYonezawa, Koichi Aizawa, Ayumi Hirai et al. Possible benefits of tomato juice con¬sumption: a pilot study on irradiated human lymphocytes from healthy donors // Nutr. J. 2017. Vol. 16. P. 27. DOI: https://doi.org/10.1186/s12937-017-0248-3

14. Friedman M. Chemistry and anticarcinogenic mechanisms of glycoalkaloids produced by eggplants, potatoes, and tomatoes // J. Agric. Food Chem. 2015. Vol. 63, N 13. P. 3323-3337. DOI: https://doi.org/10.1021/acs.jafc.5b00818

15. Xu X., Li J., Wang X., Wang S., Meng S., Zhu Y. et al. Tomato consumption and prostate cancer risk: a systematic review and meta-analysis // Sci. Rep. 2016. Vol. 6. Article ID 37091.

16. Arballo J., Amengual J., Erdman J.W. Jr. Lycopene: a critical review of digestion, absorption, metabolism, and excretion // Аntioxidants (Basel). 2021. Vol. 10, N 3. P. 342. DOI: https://doi.org/10.3390/antiox10030342

17. Soares N.D.C.P., Machado C.L., Trindade B.B., do Canto Lima I.C., Gimba E.R.P., Teodoro A.J. et al. Lycopene extracts from different tomato-based food products induce apoptosis in cultured human primary prostate cancer cells and regulate tp53, bax and bcl-2 transcript expression // Asian Pac. J. Cancer Prev. 2017. Vol. 18. P. 339-345.

18. Wang Y., Cui R., Xiao Y., Fang J., Xu Q. Correction: effect of carotene and lycopene on the risk of prostate cancer: a systematic review and dose-response meta-analysis of observational studies // PLoS One. 2015. Vol. 10, N 10. Article ID e0140415.

19. Key T.J., Appleby P.N., Travis R.C. et al. Carotenoids, retinol, tocopherols, and prostate cancer risk: pooled analysis of 15 studies // Am. J. Clin. Nutr. 2015. Vol. 102, N 5. P. 1142-1157.

20. Rao A.V., Young G.L., Rao L.G. (eds). Lycopene and tomatoes in human nutrition and health. Boca Raton, FL : CRC Press. 2018. 50 p. ISBN 9781466575370.

21. Badimon L., Vilahur G., Padro T. Nutraceuticals and atherosclerosis: human trials // Cardiovasc. Ther. 2010. Vol. 28, N 4. P. 202-215.

22. Hirose A., Terauchi M., Tamura M. et al. Tomato juice intake increases resting energy expenditure and improves hypertriglyceridemia in middle-aged women: an open-label, single-arm study // Nutr. J. 2015. Vol. 14. P. 34. DOI: https://doi.org/10.1186/s12937-015-0021-4

23. Cheng H.M., Koutsidis G., Lodge J.K., Ashor A.W., Siervo M., Lara J. Lycopene and tomato and risk of cardiovascular diseases: a systematic review and metaanalysis of epidemiological evidence // Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2017. Vol. 11. P. 1-18.

24. Petyaev I.M. Lycopene deficiency in ageing and cardiovascular disease // Oxid. Med. Cell. Longev. 2016. Vol. 2016. Article ID 3218605.

25. Fuentes E.J., Astudillo L.A., Gutierrez M.I., Contreras S.O., Bustamante L.O., Rubio P.I. et al. Fractions of aqueous and methanolic extracts from tomato (Solanum lycopersicum L.) present platelet antiaggregant activity // Blood Coagul. Fibrinolysis. 2012. Vol. 23. P. 109-117.

26. Perveen R., Suleria H.A.R., Anjum F.M., Butt M.S., Pasha I., Ahmad S. Tomato (Solanum lycopersicum) carotenoids and lycopenes chemistry; metabolism, absorption, nutrition, and allied health claims - a comprehensive review // Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2015. Vol. 55. P. 919-929.

27. Wise L.A., Wesselink A.K., Bethea T.N., Brasky T.M., Wegienka G., Harmon Q. et al. Intake of lycopene and other carotenoids and incidence of uterine leiomyomata: a prospective ultrasound study // J. Acad. Nutr. Diet. 2021. Vol. 121, N 1. P. 92-104. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jand.2020.08.013

28. Jarosz M., Taraszewska A. Risk factors for gastroesophageal reflux disease: the role of diet // Przegla̜d. Gastroenterol. 2014. Vol. 9. P. 297-301.

29. Ших Е.В., Махова А.А., Астаповский А.А., Перков А.В. Перспективы пробиотических штаммов бифидобактерий и энтерококков в лечении и профилактике заболеваний гастроэнтерологического профиля // Вопросы питания. 2021. Т. 90, № 2. С. 15-25. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2021-90-2-15-25

30. Sterns R.H., Grieff M., Bernstein P.L. Treatment of hyperkalemia: something old, something new // Kidney Int. 2016. Vol. 89. P. 546-554.

31. Siener R., Seidler A., Voss S., Hesse A. The oxalate content of fruit and vegetable juices, nectars and drinks // J. Food Comp. Anal. 2016. Vol. 45. P. 108-112.

32. Bassaly R., Downes K., Hart S. Dietary consumption triggers in interstitial cystitis/bladder pain syndrome patients // Female Pelvic. Med. Reconstr. Surg. 2011. Vol. 17. P. 36-39.

33. Mamegani E. The comparison of dietary intake of effective foods on clinical outcomes of rheumatoid arthritis: a case-control study // Yafteh. 2011. Vol. 12. P. 51-60.

34. Slavin M., Ailani J. A clinical approach to addressing diet with migraine patients // Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2017. Vol. 17. P. 17.

35. Zukiewicz-Sobczak W.A., Wroblewska P., Adamczuk P., Kopczynski P. Causes, symptoms and prevention of food allergy // Postȩpy Dermatol. Alergol. 2013. Vol. 30. P. 113-116.

36. Welter S. Impact of biotic factors on the allergenic potential of tomato and identification of cyclophilin as a new putative tomato allergen. Doctoral Thesis, 2014.

SCImago Journal & Country Rank
Scopus CiteScore
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Тутельян Виктор Александрович
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, научный руководитель ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии»
РОСМЕДОБР 2021
Вскрытие
Медицина сегодня
III Конгресс "Психическое здоровье человека XXI века"

ДЕТИ. ОБЩЕСТВО. БУДУЩЕЕ. III Конгресс "Психическое здоровье человека XXI века" Более 10 тысяч медицинских и немедицинских специалистов в сфере охраны психического здоровья, а также представителей социально-ориентированных НКО, деловых кругов, СМИ из 37 стран стали...

II Национальный междисциплинарный конгресс "Времена года. Женское здоровье от юного до серебряного и золотого возраста".

Пресс-релиз 21 и 22 октября 2021 года состоится II Национальный междисциплинарный конгресс "Времена года. Женское здоровье от юного до серебряного и золотого возраста" . Конгресс будет посвящен 20-летию Российской Ассоциации Маммологов и 15-летию первой кафедры клинической...

VIII Байкальские офтальмологические чтения "Визуализация в офтальмологии. Настоящее и будущее"

VIII Байкальские офтальмологические чтения "Визуализация в офтальмологии. Настоящее и будущее" 4-5 декабря 2021 года состоится Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием VIII Байкальские офтальмологические чтения "Визуализация в офтальмологии....


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»