Возможные механизмы нарушения иммунного ответа на вакцины при ожирении

Резюме

Лица с ожирением относятся к группе с высоким риском развития инфекций, в том числе COVID-19, склонны к более тяжелому течению и худшему прогнозу заболеваний. В обзоре обобщена информация о поствакцинальном иммунном ответе при инфекциях у детей и взрослых с ожирением. Пандемия, связанная с SARS-COV-2, еще более актуализирует проблему адекватности иммунного ответа на вакцинацию людей с ожирением.

Цель обзора - представить и обобщить информацию об изменениях различных звеньев клеточного и гуморального иммунитета в эксперименте и в клинической практике при иммунном ответе на вакцинацию при ожирении.

Результаты. Обсуждаются механизмы действия ожирения и связанные с ним хроническое воспаление и метаболическая дисрегуляция на поствакцинальный иммунный ответ при различных инфекциях. Системная воспалительная реакция, которая наблюдается при ожирении, представляет собой барьер для индукции устойчивого иммунного ответа. У лиц с ожирением врожденные и адаптивные иммунные ответы замедлены и снижены, способствуя распространению инфекций.

Заключение. При ожирении нарушается дифференцировка и пролиферация клеток иммунной системы, изменяется иммунный ответ на вакцинацию. Необходимы дальнейшие исследования по изучению поствакцинального иммунитета при ожирении с учетом влияния на вакцинацию микробиоты конкретного человека, наличия возможных коморбидных состояний.

Ключевые слова:ожирение, вакцинация, SARS-COV-2, иммунный ответ, хроническое воспаление, метаболическая дисрегуляция, дети, взрослые

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Джумагазиев А.А., Костинов М.П., Безрукова ДА., Усаева О.В. Возможные механизмы нарушения иммунного ответа на вакцины при ожирении // Вопросы питания. 2021. Т. 90, № 5. С. 15-24. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2021-90-5-15-24

Отрицательное влияние для здоровья избыточной массы тела и ожирения, наряду с курением, употреблением алкоголя, а также недостаточным охватом вакцинацией вызывают серьезное беспокойство неспособностью остановить или повернуть вспять эти тревожные тенденции", - такое заключение дают эксперты Всемирной организации здравоохранения в докладе по проблеме нездорового питания и низкой физической активности (Copenhagen: WHO Regional Office for Europe, 2017). Показатели распространенности ожирения на земном шаре начиная с 1975 г. по настоящее время почти утроились. Около 1,9 млрд человек имеют избыточную массу тела [индекс массы тела (ИМТ) от 25 до 30 кг/м2] и более 650 млн страдают ожирением (ИМТ >30 кг/м2), что охватывает порядка 45% взрослого населения [1]. Лица с ожирением относятся к группе с высоким риском развития COVID-19, они склонны к более тяжелому течению и худшему прогнозу заболевания: выше шансы венозной тромбоэмболии, дыхательных осложнений, летального исхода [2-6].

Иммунный ответ на вакцины при ожирении у взрослых и детей

В настоящее время известно, что жировая ткань (ЖТ) продуцирует ряд гормонов (лептин, грелин, адипонек-тин, резистин и др.) [7], вырабатывает цитокины: фактор некроза опухоли α (ФНОα), интерлейкин-6 (ИЛ-6), моноцитарный хемотаксический белок-1 (MCP-1), которые привлекают иммунные клетки в ЖТ, вызывая системное хроническое воспаление [8, 9]. Клеточный состав ЖТ является динамичным, регулируется острыми и хроническими раздражителями, включая питание и физическую активность. Было показано, что хроническое воспалительное состояние приводит к нарушению регуляции иммунной системы, препятствуя поствакцинальному иммунному ответу путем измененного производства цитокинов, Т-клеток, снижения активности естественных киллеров и, как следствие, недостаточного ответа на антигены [10].

Имеющиеся данные о влиянии ожирения на иммунный ответ, вызванный вакцинацией, диктуют необходимость более детального изучения этого фактора, особенно у детей раннего и дошкольного возраста, на который приходится основная доля всех профилактических прививок, входящих в Национальный календарь РФ.

Существующие ограниченные сведения по этой проблеме неоднозначны. Пандемия гриппа H1N1 2009 г. продемонстрировала более тяжелое течение заболевания у пациентов с ожирением [11], и оно было идентифицировано как независимый фактор риска увеличения тяжести заболевания и смертности среди инфицированных людей [12].

Новая грозная пандемия, связанная с SARS-COV-2, еще более актуализирует эту проблему адекватности иммунного ответа на вакцинацию людей с ожирением. В статье, опубликованной в журнале Nature, со звучным названием "Как ожирение может создать проблемы для вакцины от COVID?" отмечается, что вакцины, разрабатываемые против новой коронавирусной инфекции, могут быть не столь эффективны для лиц, страдающих ожирением, которые более уязвимы к COVID-19 [13].

Влияние ожирения на иммунный ответ при вирусных заболеваниях наглядно представлено на примере вируса гриппа А [14]. У лиц с ожирением недостаточная индукция противовирусного иммунитета приводит к повышению восприимчивости к вирусным инфекциям. Висцеральное (абдоминальное) ожирение вызывает интенсивную продукцию провоспалительных цитокинов [15].

Влияние ожирения на результаты вакцинации против вируса гепатита В рекомбинантной вакциной (rHBV) в когорте "ВИЧ-неинфицированных женщин" демонстрируется достоверной связью между ИМТ и отсутствием вакцинно-специфического титра IgG (<10 мМЕ/мл). Лица с ожирением (ИМТ ≥30 кг/м2) значительно чаще не реагировали на 2 дозы вакцины против rHBV [16].

Негативное влияние ожирения на поствакцинальный иммунный ответ было показано для вакцины против столбняка, а также для сезонных трехвалентных противогриппозных вакцин [17, 18].

Показано, что в ранние сроки после иммунизации инактивированная трехвалентная противогриппозная вакцина у детей с ожирением/избыточной массой тела вызывает более выраженный иммунный ответ, чем у здоровых людей. Через 4 нед после введения вакцины у таких детей с избыточной массой тела и ожирением наблюдаются значительно более высокие уровни серопротекции против штамма A/H1N1 по сравнению с детьми с нормальной массой тела. Через 4 мес после вакцинации аналогичные или несколько более высокие уровни сероконверсии и серопротекции против штаммов A/H1N1 и A/H3N2 и значительно более высокие показатели сероконверсии и серопротекции против штамма B были обнаружены у детей с ожирением/избыточной массой тела по сравнению с таковыми у детей с нормальной массой тела [19].

У детей с избыточной массой тела после введения 13-валентной пневмококковой конъюгированной вакцины в сравнении со здоровыми сверстниками выявлены различия в иммунном ответе, характеризующиеся повышенными средними уровнями антител к 5 из 13 серотипов S. pneumoniae и к сумме 13 специфических капсульных полисахаридов пневмококка, входящих в состав вакцины [20, 21].

Результаты вакцинации двумя дозами препарата против вируса папилломы человека у 9-13-летних девочек с избыточной массой тела и ожирением продемонстрировали более низкие титры антител [22]. Авторы подчеркивают, что, скорее всего, низкие титры антител связаны с некоторыми иммунологическими изменениями, а клиническую значимость этих наблюдений еще предстоит изучать.

Лица с ожирением имеют повышенные уровни циркулирующих провоспалительных цитокинов, лептина и пониженные концентрации адипонектина, что приводит к системной резистентности к лептину и влияет на базовый иммунный статус [23].

Отмечается, что для борьбы с нынешней пандемией COVID-19, вызванной вирусом SARS-CoV-2, необходим высокий уровень популяционного иммунитета, и вакцинация является предпочтительной стратегией [24].

Данные экспериментальных исследований

Для более полной и объективной картины динамики иммунного ответа на вакцинацию при ожирении важно привести данные экспериментальных исследований. Отмечено, что алиментарное ожирение у мышей приводит к затруднению врожденных иммунных реакций, таких как нарушение регуляции воспалительных реакций, снижение функционирования естественных клеток-киллеров [25], а также слабую инициацию отдельных звеньев адаптивного иммунного ответа: нарушение презентации антигена дендритными клетками, снижение функции CD8+- и других Т-клеток [26, 27]. В других исследованиях установлено, что у мышей ожирение существенно снижало эффективность вакцины против пандемического гриппа H1N1 2009 г. [28, 29].

Исследования на мышиных моделях ожирения, включая модели генетического ожирения с дефицитом леп-тина (OB) и рецепторами лептина (DB), а также на модели ожирения, вызванного рационом с высоким содержанием жиров (ВЖР), в сравнении с мышами без ожирения (LN) идентифицировали несколько иммунологических механизмов патогенеза повышенной смертности при гриппе: увеличился уровень провоспалительных цитокинов ФНОα и ИЛ-6, MCP-1, а также цитокин-трансформирующего фактора роста-β (TGF-β), за счет чего макрофаги в ЖТ индуцировали системное воспаление, уменьшалась антиген-представляющая способность дендритных клеток, которая неблагоприятно влияла на Т-клеточные ответы и продукцию противогриппозных антител [30, 31].

Два ключевых адипокина, которые тесно связаны со статусом ожирения, - это лептин и адипонектин [32]. Более высокие уровни лептина и низкие уровни адипонектина в сыворотке при ожирении могут способствовать усиленной выработке провоспалительных цитокинов, а также неадекватной реакции на инфекционные стимулы у мышей с ожирением, вызванным ВЖР [33]. На ранних этапах при инфекции вирусом гриппа А у мышей, содержавшихся на ВЖР, экспрессия ИЛ-6, ФНОα и интерферона типа I (ИФН I) замедляется по сравнению с мышами без ожирения (LN), тогда как на более поздних этапах инфекции у мышей с ожирением по сравнению с мышами LN наблюдается замедленное усиление воспаления [34, 35].

Оценка показателей врожденного противовирусного иммунитета проводилась в меньшем количестве исследований. В работах с первичными культурами эпителиальных клеток человека, полученных от лиц с ожирением, было показано меньшее изменение уровней ИЛ-8, ИЛ-1 по сравнению с лицами с нормальной массой тела, которое согласуется с замедленным и сниженным цитокиновым ответом, наблюдаемым на моделях тучных грызунов [36].

Системные изменения уровней цитокинов при инфекции могут быть связаны с усиленной экспрессией белков - супрессоров цитокиновых сигналов (SOCS). Белки SOCS участвуют в негативной регуляции сигнальной системы Janus-activated Kinases/Signal Transducer and Activator of Transcription (JAK-STAT) и в индукции ИФН I и ИФН III, а также провоспалительных цитокинов [37, 38]. У мышей на ВЖР наблюдается повышенная экспрессия мРНК SOCS1 и SOCS3 в легких. Подобное усиление экспрессии SOCS было замечено в мононуклеарных клетках периферической крови (PBMC), выделенных от худых и тучных людей. Снижение продукции ИФН I из PBMC, стимулированных толл-подобными рецепторами (TLR), соответствовало избыточной экспрессии SOCS3 в клетках, полученных от субъектов с ожирением [39]. Избыточная экспрессия белков SOCS3 и SOCS1 была очевидна на исходном уровне в PBMC от субъектов с ожирением, но стимуляция специфическими агонистами TLR3 и TLR7 не вызвала согласованного увеличения экспрессии, что типично для клеток, полученных от худых людей. Эти изменения могут быть связаны с устойчивостью к лептину, поскольку лептин использует пути передачи сигнала, аналогичные тем, которые используются для противовирусных хемокинов и цитокинов [40].

Лейкоцитов в легких мышей, получавших ВЖР, больше, чем у мышей без ожирения [41]. Описаны различные механизмы воздействия ожирения на субпопуляции лейкоцитов, включая макрофаги, дендритные клетки (ДК), естественные киллеры (NK), нейтрофилы; и эти сообщения часто противоречат друг другу [42, 43]. Хроническое воспаление, развивающееся при ожирении, распространяется и на мукозальный иммунитет респираторного тракта. Макрофаги, собранные из костного мозга и крови мышей с алиментарным ожирением, поляризуются в сторону преобладания провоспалительного фенотипа M1, который секретирует провоспалительные цитокины: ИЛ-1β, -12, -18, ФНОα [44], нарушая миграцию макрофагов в альвеолы легких во время инфекции и приводя к плохой элиминации патогена [45]. У мышей, содержавшихся на ВЖР, в результате инфекции количество резидентных альвеолярных макрофагов в легких уменьшается, а те, которые остаются, демонстрируют снижение экспрессии рецептора ИФН I и экспрессии ИФН-стимулированного гена [46]. Эти изменения отчасти могут быть обусловлены хроническим воспалением, связанным с ожирением, поскольку модель с хроническим воспалением мышей демонстрирует аналогичное снижение активации макрофагов и снижение продукции провоспалительных цитокинов при стимуляции макрофагов [47].

Слабый иммунный ответ на вакцину, который характерен для тучного индивидуума, частично может объясняться снижением функций и созревания макрофагов. Хотя фагоцитоз и увеличивается в перитонеальных макрофагах, выделенных от мышей с алиментарным ожирением, макрофаги, полученные от людей с ожирением, демонстрируют сниженную активацию, выявленную по экспрессии CD86+ до и после стимуляции ex vivo, нарушая тем самым способность активировать эффекторные клетки иммунной системы [48]. Это свойство подтверждается повышенным присутствием незрелых моноцитов при равном количестве эффекторных альвеолярных и интерстициальных макрофагов у мышей. Исследования физиологической функции резидентных и мигрирующих макрофагов в легких улучшают наше понимание механизма, лежащего в основе недостаточной индукции иммунного и вакцинного ответа.

Дендритные клетки запускают Т-клеточный ответ иммунной системы посредством презентации фагоцитированных антигенов. Работа A.E. Costanzo и соавт. показала, что фагоцитарная функция и активация ДК и других антиген-презентирующих клеток остаются достаточными при ожирении [49], в то время как в другом исследовании выявлено, что общее количество ДК и представление антигена в легких мышей с ожирением, вызванным кормлением ВЖР, нарушено [50].

Дальнейшие исследования выявили, что у мышей с алиментарным ожирением недостаточно активированные ДК не могут индуцировать пролиферацию Т-клеток, возможно, в связи с тем, что аналогичные провоспалительные сигналы замедляют их созревание [51]. У пациентов с ожирением количество циркулирующих ДК снижено, а оставшиеся менее восприимчивы ex vivo к стимуляции агонистами TLR по сравнению с пациентами без ожирения [52].

Количество NK-клеток снижается как при содержании мышей на ВЖР, так и у людей с избыточной массой тела и ожирением. Вместе с тем число NK-клеток повышено у мышей с дефицитом лептина (мышей OB) [53].

Показано, что лимфоциты адаптивного звена иммунной системы могут контролировать и нейтрализовать вирус гепатита А, приводя к разрешению инфекции, однако ожирение замедляет эти процессы [11].

Снижение пролиферации, активации и функции Т-клеток были описаны у мышей DB и OB [25]. Одно исследование с небольшим размером выборки не обнаружило изменений в пролиферации Т-клеток мышей с вызванным ВЖР ожирением и продукции цитокинов при стимуляции ex vivo [54].

Влияние ожирения на дифференцировку и пролиферацию клеток иммунной системы

У людей с ожирением в мононуклеарных клетках периферической крови выявлена недостаточность активации CD4+- и С08+-Т-кпеток и отклонения в экспрессии CD95CD8+-Т-клетками [55]. Обнаружение конкретных субпопупяций Т-клеток не выявило различий в уровнях αβ-Т-клеток из-за ожирения; вместе с тем количество γδ-Т-лимфоцитов уменьшилось, и они показали повышенную дифференциацию, которая нарушила их противовирусные функции и ответ на презентацию антигена [18]. Снижение уровня γδ-Т-лимфоцитов коррелирует с повышением статуса ожирения, а оставшиеся γδ-Т-клетки обладают незрелым фенотипом. Противовирусная функция γδ-Т-клеток регулируется ИФН I, и отсутствие ответа ИФН в OB-хозяине (мышиной модели генетического ожирения с дефицитом лептина) может объяснить их плохую функциональность [56]. Слабый ответ Т-лимфоцитов на гриппозную инфекцию также может быть связан с уменьшением разнообразия Т-клеток, поскольку у мышей с алиментарным ожирением отмечается снижение Т-клеток, аналогичное наблюдаемому в пожилом возрасте [57]. Эти результаты согласуются с гипотезой ожирения, согласно которой оно усугубляет старение иммунной системы, отражая иммунный дефицит, наблюдаемый у пожилых людей [58].

Связанная с ожирением метаболическая дисрегуляция объясняется как причина плохой функции эффекторных Т-лимфоцитов и Т-хелперов, а также нарушения Т-клеточного ответа памяти и эффективности вакцины, поскольку она может изменять метаболизм Т-клеток [25].

В своем исследовании J. Rebeles и соавт. выявили, что ожирение изменяет метаболическое программирование Т-клеток памяти, которое сохраняется даже после снижения массы тела [59]. Было высказано предположение, что различная цитокиновая среда и дефицит факторов роста замедляют созревание антигенпрезентирующих клеток, тем самым распространяя слабый врожденный ответ, наблюдаемый у тучных хозяев, на более поздние адаптивные ответы.

В нескольких исследованиях изучалось влияние ожирения на гуморальные реакции при ВИЧ-инфицировании. Выявлено, что повышенное висцеральное ожирение "привлекает повышенное количество В-клеток, способствуя системному хроническому воспалению за счет взаимодействия с Т-клетками" [60]. Вместе с тем стимулированные В-клетки человека секретируют меньше ИЛ-6 и больше IgM [61].

Из адипокинов, вырабатываемых ЖТ, более других изучен лептин. Известно, что лептин подавляет функциональные иммунные ответы [62]. Поскольку лептин является одним из регуляторов развития, созревания и активности В-клеток, изменения при ожирении могут напрямую влиять на функцию В-клеток, в том числе на взаимодействие с другими типами лимфоидных клеток [63]. Уровни лептина в плазме положительно коррелируют с количеством жира в организме и ИМТ, увеличиваясь с возрастом [64] и способствуя воспалительному статусу, связанному с ожирением. Лептин вызывает секрецию воспалительных цитокинов макрофагами [65], Т-клетками [66] и В-клетками in vitro [67].

Таким образом, системная воспалительная реакция, которая наблюдается при ожирении, представляет собой барьер для индукции устойчивого иммунного ответа. У лиц с ожирением врожденные и адаптивные иммунные ответы замедлены и снижены, способствуя увеличению распространения вируса и расширению инфекций. Иммунопатологические реакции на поздних стадиях инфицирования дополнительно подрывают реакцию хозяина и в сочетании с неконтролируемой репликацией и распространением вируса приводят к нежелательным результатам. Повышенная восприимчивость к вторичным бактериальным инфекциям способствует более высокому уровню смертности у пациентов с ожирением. При ожирении вирусы, в частности вирус гриппа, могут увеличивать тяжесть заболевания, проявляя повышенную вирулентность при последующем заражении.

Заключение

Ожирение в настоящее время рассматривают как полиэтиологическое, хроническое заболевание, ассоциированное с развитием целого ряда болезней, сокращающих продолжительность жизни человека и снижающих ее качество [68-70]. Учитывая выявленные к настоящему времени изменения устойчивого иммунного ответа у лиц с избыточной массой тела и ожирением, у них необходимо более тщательно контролировать поствакцинальный иммунный ответ, в том числе на вакцину при COVID-19 [13, 71, 72]. Приведенные в обзоре данные свидетельствуют об отличиях поствакцинального иммунного ответа при нормальной массе тела от наблюдаемого при ожирении. Тематические и фундаментальные исследования в когортах людей и на моделях животных выявили длительное выделение вируса в организме хозяина, страдающего ожирением, а также микросреду, которая допускает появление второстепенных вирулентных вариантов, приводя к изменению жизненного цикла микроорганизма, утяжеляя состояние, обусловленное уже ослабленным иммунным ответом. Ожирение вызывает хроническое воспаление и метаболическую дисрегуляцию с системными последствиями для иммунитета, приводя к старению иммунной системы, подобному относительному иммунодефициту у пожилых людей. Необходимы дальнейшие исследования для понимания иммунных механизмов, которые отмечаются у лиц с ожирением [13]. Если окончательно подтвердится негативное влияние ожирения на поствакцинальный иммунный ответ, то следует ожидать пересмотра отдельных позиций по вакцинации при ожирении.

Есть надежда, что объединенные усилия нутрициологов, иммунологов и вирусологов по этой проблеме могут дать целостное представление о том, как оптимизировать поствакцинальный иммунный ответ при ожирении у людей, позволив улучшить качество жизни миллионов людей с избыточной массой тела и ожирением.

Литература

1. WHO. Obesity and Overweight [Electronic resource]. World Health Organization, 2019. URL: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight (date of access April 26, 2019)

2. Kim S.Y., Yoo D.-M., Min C. et al. Analysis of mortality and morbidity in COVID-19 patients with obesity using clinical epidemiological data from the Korean Center for Disease Control & Prevention // Int. J. Environ. Res. Public Health. 2020. Vol. 17, N 24. P. 9336. DOI: https://doi.org/10.3390/ijerph17249336

3. Демидова Т.Ю., Волкова Е.В., Грицкевич Е.Ю. Ожирение и COVID-19: фатальная связь // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2020 Т. 9, № 3 Приложение. С. 25-32. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2020-9-3S-25-32

4. Канорский С.Г. COVID-19 и ожирение: что известно об особенностях патогенеза и лечения? // Южно-Российский журнал терапевтической практики. 2021. Т. 2, № 1. С. 17-23. DOI: https://doi.org/10.21886/2712-8156-2021-2-1-17-

5. Simonnet A., Chetboun M., Poissy J. et al. High prevalence of obesity in severe acute respiratory syndrome Coronavirus2 (SARSCoV2) requiring invasive mechanical ventilation // Obesity. 2020. Vol. 28, N 7. P. 1195-1199. DOI: https://doi.org/10.1002/oby.22831

6. Maffetone P.B., Laursen P.B. The perfect storm: Coronavirus (COVID-19) pandemic meets overfat pandemic // Front. Public Health. 2020. Vol. 8, N 20. P. 3415-3422. DOI: https://doi.org/10.3389/fpubh.2020.00135

7. Шварц В.Я. Жировая ткань как эндокринный орган // Проблемы эндокринологии. 2009. Т. 55, № 1. С. 38-44. DOI: https://doi.org/10.14341/probl200955138-43

8. Frasca D., Blomberg B.B., Paganelli R. Aging, obesity, and inflammatory age-related diseases // Front. Immunol. 2017. Vol. 8. P. 1745. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2017.01745

9. Frasca D., Mc Elhaney J. Influence of obesity on pneumococcus infection risk in the elderly // Front. Endocrinol. (Lausanne). 2019. Vol. 10. P. 71. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2019.00071

10. Painter S.D., Ovsyannikova I.G., Poland G.A. The weight of obesity on the human immune response to vaccination // Vaccine 2015. Vol. 33. P. 4422-4429. DOI: https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2015.06.101

11. Mancuso P. Obesity and respiratory infections: does excess adiposity weigh down host defense? // Pulm. Pharmacol. Ther. 2013. Vol. 26, N 4. P. 412-419. DOI: https://doi.org/10.1016/j.pupt.2012.04.006

12. Sun Y., Wang Q., Yang G. et al. Weight and prognosis for influenza A(H1N1)pdm09 infection during the pandemic period between 2009 and 2011: a systematic review of observational studies with meta-analysis // Infect. Dis. 2016. Vol. 48. P. 813-822. DOI: https://doi.org/10.1080/23744235.2016.1201721

13. Ledford H. How obesity could create problems for a COVID vaccine? // Nature. 2020. Vol. 586, N 7830. P. 488-489. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-020-02946-6

14. Honce R, Schultz-Cherry S. Impact of obesity on influenza a virus pathogenesis, immune response, and evolution // Front. Immunol. 2019. Vol. 10. P. 1071. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.01071

15. Dixon A.E., Peters U. The effect of obesity on lung function // Exp. Rev. Respir. Med. 2018. Vol. 12. P. 755-767. DOI: https://doi.org/10.1080/17476348.2018.1506331

16. Young K.M., Gray C.M., Bekker L.G. Is obesity a risk factor for vaccine non-responsiveness? // PLoS One. 2013. Vol. 8, N 12. Article ID e82779. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0082779

17. Eliakim A., Swindt C., Zaldivar F. et al. Reduced tetanus antibody titers in overweight children // Autoimmunity. 2006. Vol. 39, N 2. P. 137-141. DOI: https://doi.org//10.1080/08916930600597326

18. Sheridan P., Paich H., Handy J. et al. Obesity is associated with impaired immune response to influenza vaccination in humans // Int. J. Obes. (Lond.). 2012. Vol. 36, N 8. P. 1072-1077. DOI: https://doi.org/10.1038/ijo.2011.208

19. Esposito S., Giavoli C., Trombetta C. et al. Immunogenicity, safety and tolerability of inactivated trivalent influenza vaccine in overweight and obese children // Vaccine. 2016. Vol. 34, N 1. P. 56-60. DOI: https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2015.11.019 Epub 2015 Nov 19.

20. Джумагазиев А.А., Усаева О.В., Костинов М.П., Безрукова Д.А. Извращенный поствакцинальный иммунитет к пневмококку у пациентов с избыточной массой тела // Детские инфекции. 2019. Т. 18, № S. С. 49-50.

21. Костинов М.П., Джумагазиев А.А., Безрукова Д.А. и др. Иммунный ответ к капсульным полисахаридам Streptococcus pneumoniae у детей с избыточной массой тела, привитых 13-валентной конъюгированной вакциной против пневмококковой инфекции // Педиатрия. Журнал имени Г.Н. Сперанского. 2020. Т. 99, № 6. С. 177-183. DOI: https://doi.org/10.24110/0031-403X-2020-99-6-177-183

22. Sauvageau C., Gilca V., Donken R. et al. The immune response to a two-dose schedule of quadrivalent HPV vaccine in 9-13 year-old girls: Is it influenced by age, menarche status or body mass index? // Vaccine. 2019. Vol. 37, N 49. P. 7203-7206. DOI: https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2019.09.089

23. Richard C., Wadowski M., Goruk S. et al. Individuals with obesity and type 2 diabetes have additional immune dysfunction compared with obese individuals who are metabolically healthy // BMJ Open Diabetes Res Care. 2017. Vol. 5. Article ID e000379. DOI: https://doi.org/10.1136/bmjdrc-2016-000379

24. Dillman R.O. A novel vaccine for the novel corona virus // Am. J. Biomed. Sci. Res. 2020. Vol. 11, N 3. DOI: https://doi.org/10.34297/AJBSR.2020.11.001631

25. Gardner E.M., Beli E., Clinthorne J.F., Duriancik D.M. Energy intake and response to infection with influenza // Annu. Rev. Nutr. 2011. Vol. 31. P. 353-367. DOI: https://doi.org/10.1146/annurev-nutr-081810-160812

26. Karlsson E.A., Sheridan P.A., Beck M.A. Diet-induced obesity impairs the T cell memory response to influenza virus infection // J. Immunol. 2010. Vol. 184, N 6. P. 3127-3133. DOI: https://doi.org//10.4049/jimmunol.0903220

27. Karlsson E.A., Sheridan P.A., Beck M.A. Diet-induced obesity in mice reduces the maintenance of influenza-specific CD8+ memory T cells // J. Nutr. 2010. Vol. 140, N 9. P. 1691-1697. DOI: https://doi.org/10.3945/jn.110.123653

28. Park H.L., Shim S.H., Lee E.Y. et al. Obesity-induced chronic inflammation is associated with the reduced efficacy of influenza vaccine // Hum. Vaccin. Immunother. 2014. Vol. 10, N 5. P. 1181-1186. DOI: https://doi.org/10.4161/hv.28332

29. Kim Y.H., Kim J.K., Kim D.J. et al. Diet-induced obesity dramatically reduces the efficacy of a 2009 pandemic H1N1 vaccine in a mouse model // J. Infect. Dis. 2012. Vol. 205, N 2. P. 244-251. DOI: https://doi.org/10.1093/infdis/jir731

30. Paich H.A., Sheridan P.A., Handy J. et al. Overweight and obese adult humans have a defective cellula immune response to pandemic H1N1 influenza A virus // Obesity. 2013. Vol. 21. P. 2377-2386. DOI: https://doi.org/10.1002/oby.20383

31. Shah D., Romero F., Duong M. et al. Obesity-induced adipokine imbalance impairs mouse pulmonary vascular endothelial function and primes the lung for injury // Sci. Rep. 2015. Vol. 5. Article ID 11362. DOI: https://doi.org/10.1038/srep11362

32. Ouchi N., Parker J.L., Lugus J.J., Walsh K. Adipokines in inflammation and metabolic disease // Nat. Rev. Immunol. 2011. Vol. 11. P. 85-97. DOI: https://doi.org/10.1038/nri2921

33. Smith A.G., Sheridan P.A., Harp J.B., Beck M.A. Diet-induced obese mice have increased mortality and altered immune responses when infected with influenza virus // J. Nutr. 2007. Vol. 137. P. 1236-1243. DOI: https://doi.org/10.1093/jn/137.5.1236

34. Easterbrook J.D., Dunfee R.L., Schwartzman L.M. et al. Obese mice have increased morbidity and mortality compared to non-obese mice during infection with the 2009 pandemic H1N1 influenza virus // Influenza Other Respir. Viruses. 2011. Vol. 5. P. 418-425. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1750-2659.2011.00254

35. Huang C.G., Lee L.A., Wu Y.C. et al. A pilot study on primary cultures of human respiratory tract epithelial cells to predict patients’ responses to H7N9 infection // Oncotarget. 2018. Vol. 9. P. 14 492-14 508. DOI: https://doi.org/10.18632/oncotarget.24537

36. Pothlichet J., Chignard M., Si-Tahar M. Cutting edge: innate immune response triggered by influenza A virus is negatively regulated by SOCS1 and SOCS3 through a RIG-I/IFNAR1-dependent pathway // J. Immunol. 2008. Vol. 180. P. 2034-2038. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.180.4.2034

37. Blumer T., Coto-Llerena M., Duong F.H.T., Heim M.H. SOCS1 is an inducible negative regulator of interferon lambda (IFN-lambda)-induced gene expression in vivo // J. Biol. Chem. 2017. Vol. 292. P. 17 928-17 938. DOI: https://doi.org/10.1074/jbc.M117.78887781

38. Teran-Cabanillas E., Montalvo-Corral M., Silva-Campa E. et al. Production of interferon alpha and beta, pro-inflammatory cytokines and the expression of suppressor of cytokine signaling (SOCS) in obese subjects infected with influenza A/H1N1 // Clin. Nutr. 2014. Vol. 33. P. 922-926. DOI: https://doi.org/10.1016/j.clnu.2013.10.011

39. Teran-Cabanillas E., Montalvo-Corral M., Caire-Juvera G. et al. Decreased interferon-alpha and interferon-beta production in obesity and expression of suppressor of cytokine signaling // Nutrition. 2013. Vol. 29. P. 207-212. DOI: https://doi.org/10.1016/j.nut.2012.04.019

40. Wauman J., Zabeau L., Tavernier J. The leptin receptor complex: heavier than expected? // Front. Endocrinol. 2017. Vol. 8. P. 30. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2017.00030

41. Manicone A.M., Gong K., Johnston L.K., Giannandrea M. Diet-induced obesity alters myeloid cell populations in naive and injured lung // Respir. Res. 2016. Vol. 17. P. 24. DOI: https://doi.org/10.1186/s12931-016-0341-8

42. Agrawal M., Kern P.A., Nikolajczyk B.S. The immune system in obesity: developing paradigms amidst inconvenient truths // Curr. Diabetes Rep. 2017. Vol. 17. P. 87. DOI: https://doi.org/10.1007/s11892-017-0917-9

43. Green W.D., Beck M.A. Obesity impairs the adaptive immune response to influenza virus // Ann. Am. Thorac. Soc. 2017. Vol. 14, suppl. 5. P. S406-S409. DOI: https://doi.org/10.1513/AnnalsATS.201706-447AW

44. Milner J.J., Rebeles J., Dhungana S. et al. Obesity Increases mortality and modulates the lung metabolome during pandemic H1N1 influenza virus infection in mice // J. Immunol. 2015. Vol. 194. P. 4846-4859. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1402295

45. Meliopoulos V., Livingston B., Van de Velde L.A. et al. Absence of beta6 integrin reduces influenza disease severity in highly susceptible obese mic // J. Virol. 2018. Vol. 93. Article ID e01646-18. DOI: https://doi.org/10.1128/JVI.01646-18

46. Ahn S.Y., Sohn S.H., Lee S.Y., Park H.L., Park Y.W., Kim H. et al. // Environ. Toxicol. Pharmacol. 2015. Vol. 40. P. 924-930. DOI: https://doi.org/10.1016/j.etap.2015.09.020

47. Cho W.J., Lee D.K., Lee S.Y. et al. Diet-induced obesity reduces the production of influenza vaccine-induced antibodies via impaired macrophage function // Acta Virol. 2016. Vol. 60. P. 298-306. DOI: https://doi.org/10.4149/av_2016_03_298

48. Radigan K.A., Morales-Nebreda L., Soberanes S. et al. Impaired clearance of influenza A virus in obese, leptin receptor deficient mice is independent of leptin signaling in the lung epithelium and macrophages // PLoS One. 2014. Vol. 9. Article ID e108138. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0108138

49. Costanzo A.E., Taylor K.R., Dutt S., et al. Obesity impairs gammadelta T cell homeostasis and antiviral function in humans // Environ. Toxicol. Pharmacol. 2015. Vol. 40. P. 924-930. DOI: https://doi.org/10.1016/j.etap.2015.09.020

50. Costanzo A.E., Taylor K.R., Dutt S. et al. Obesity impairs gammadelta T cell homeostasis and antiviral function in human // PLoS One. 2015. Vol. 10. Article ID e0120918. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.01209189

51. Smith A.G., Sheridan P.A., Tseng R.J. et al. Selective impairment in dendritic cell function and altered antigen-specific CD8+ T-cell responses in diet-induced obese mice infected with influenza virus // Immunology. 2009. Vol. 126. P. 268-279. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1365-2567.2008.02895

52. Pizzolla A., Oh D.Y., Luong S. et al. High Fat Diet Inhibits dendritic cell and t cell response to allergens but does not impair inhalational respiratory tolerance // PLoS One. 2016. Vol. 11. Article ID e0160407. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0160407

53. O’Shea D., Corrigan M., Dunne M.R. et al. Changes in human dendritic cell number and function in severe obesity may contribute to increased susceptibility to viral infection // Int. J. Obes. 2013. Vol. 37. P. 1510-1513. DOI: https://doi.org/10.1038/ijo.2013.16

54. Inzaugarat M.E., Billordo L.A., Vodanovich F. et al. Alterations in innate and adaptive immune leukocytes are involved in paediatric obesity // Pediatr. Obes. 2014. Vol. 9. P. 381-390. DOI: https://doi.org/10.1111/j.2047-6310.2013.00179

55. O’Rourke R.W., Kay T., Scholz M.H. et al. Alterations in T-cell subset frequency in peripheral blood in obesity // Obes. Surg. 2005. Vol. 15. P. 1463-1468. DOI: https://doi.org/10.1381/096089205774859308

56. Tsai C.Y., Liong K.H., Gunalan M.G. et al. Type I IFNs and IL-18 regulate the antiviral response of primary human gammadelta T cells against dendritic cells infected with Dengue virus // J. Immunol. 2015. Vol. 194. P. 3890-3900. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1303343

57. Yang H., Youm Y.H., Vandanmagsar B. et al. Obesity accelerates thymic aging // Blood. 2009. Vol. 114. P. 3803-3812. DOI: https://doi.org/10.1182/blood-2009-03-213595

58. Perez L.M., Pareja-Galeano H., Sanchis-Gomar F. et al. "Adipaging": ageing and obesity share biological hallmarks related to a dysfunctional adipose tissue // J. Physiol. 2016. Vol. 594. P. 3187-3207. DOI: https://doi.org/10.1113/JP271691

59. Rebeles J., Green W.D., Alwarawrah Y. et al. Obesity-induced changes in T cell metabolism are associated with impaired memory T cell response to influenza and are not reversed with weight loss // J. Infect. Dis. 2018. Vol. 219. P. 1652-1661. DOI: https://doi.org/10.1093/infdis/jiy700

60. Shaikh S.R., Haas K.M., Beck M.A., Teague H. The eects of diet-induced obesity on B cell function // Clin. Exp. Immunol. 2015. Vol. 179. P. 90-99. DOI: https://doi.org/10.1111/cei.12444

61. Kosaraju R., Guesdon W., Crouch M.J. et al. B Cell activity is impaired in human and mouse obesity and is responsive to an essential fatty acid upon murine influenza infection // J. Immunol. 2017. Vol. 198. P. 4738-4752. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1601031

62. La Cava A., Matarese G. The weight of leptin in immunity // Nat. Rev. Immunol. 2004. Vol. 4. P. 371-379. DOI: https://doi.org/10.1038/nri1350

63. Zhang A.J., To K.K., Li C. et al. Leptin mediates the pathogenesis of severe 2009 pandemic influenza A(H1N1) infection associated with cytokine dysregulation in mice with diet-induced obesity // J. Infect. Dis. 2013. Vol. 207. P. 1270-1280. DOI: https://doi.org/10.1093/infdis/jit031

64. Ruhl C.E., Everhart J.E., Ding J. et al. Serum leptin concentrations and body adipose measures in older black and white adults // Am. J. Clin. Nutr. 2004. Vol. 80. P. 576-583. DOI: https://doi.org/10.1093/ajcn/80.3.576

65. Loreda S., Yang S.Q., Lin H.Z. et al. Leptin regulates proinflammatory immune responses // FASEB J. 1998. Vol. 12. P. 57-65. DOI: https://doi.org/10.1096/fasebj.12.1.57

66. Lord G.M., Matarese G., Howard J.K. et al. Leptin inhibits the anti-CD3-driven proliferation of peripheral blood T cells but enhances the production of proinflammatory cytokines // J. Leukoc. Biol. 2002. Vol. 72. P. 330-338. DOI: https://doi.org/10.1189/jlb.72.2.330

67. Frasca D., Ferracci F., Diaz A. et al. Obesity decreases B cell responses in young and elderly individuals // Obesity. 2016. Vol. 24. P. 615-625. DOI: https://doi.org/10.1002/oby.21383

68. Джумагазиев А.А., Безрукова Д.А., Богданьянц М.В. и др. Проблема ожирения у детей в современном мире: реалии и возможные пути решения // Вопросы современной педиатрии. 2016. Т. 15, № 3. С. 250-256. DOI: https://doi.org/10.15690/vsp.v15i3.1561

69. Безрукова Д.А., Джумагазиев А.А., Богданьянц М.В. и др. Ожирение у детей: состояние проблемы // Астраханский медицинский журнал. 2017. Т. 12, № 3. С. 13-21.

70. Демидова Т.Ю., Волкова Е.И., Грицкевич Е.Ю. Особенности течения и последствия COVID-19 у пациентов с избыточным весом и ожирением. Уроки текущей пандемии // Ожирение и метаболизм. 2020. Т. 17, № 4. C. 375-384. DOI: https://doi.org/https://doi.org/10.14341/omet12663

71. Костинов М.П., Шмитько А.Д., Полищук В.Б., Хромова Е.А. Современные представления о новом коронавирусе и заболевании, вызванном SARS-COV-2 // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 9, № 2. С. 33-42. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2020-9-2-33-42

72. Джумагазиев А.А., Костинов М.П., Безрукова Д.А. и др. Парадоксы вакцинации при ожирении // Педиатрия. 2021. Т. 100, № 4. С. 105-110. DOI: https://doi.org/10.24110/0031-403X-2021-100-4-105-110

SCImago Journal & Country Rank
Scopus CiteScore
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Тутельян Виктор Александрович
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, научный руководитель ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии»
РОСМЕДОБР 2021
Вскрытие
Медицина сегодня
Пост-релиз "Молекулярная диагностика"

Молекулярная диагностика на страже "биопорядка": как современные технологии позволяют выжить в век эпидемий Новые технологии молекулярной диагностики в эпоху COVID-19/пандемий Обеспечение массового экспресс-тестирования населения - приоритетная задача, которая поможет...

"Муковисцидоз: из детства во взрослую жизнь"

Всероссийская школа по Муковисцидозу с международным участием "Муковисцидоз: из детства во взрослую жизнь" С 24 по 25 ноября 2021 года профессионалы в области педиатрии, терапии, пульмонологии, гастроэнтерологии, эндокринологии, генетики, диетологии, микробиологии,...

Амбулаторный прием 24 ноября.

Коморбидность - бич современного общества и головная боль для каждого терапевта. Как минимизировать комбинации препаратов и, как следствие, побочных эффектов у больных с сочетанной патологией? Именно этот злободневный вопрос мы задали ведущим экспертам российского...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»