Генетически детерминированная недостаточность трегалазы в различных группах населения России и сопредельных стран

Резюме

Из-за малой специфичности и чувствительности неинвазивных клинических тестов нарушения усвоения и всасывания (мальабсорбции) трегалозы долгое время оставались вне поля зрения гастроэнтерологов. В результате у специалистов сложилось представление о редкости данной патологии. Трегалозу стали широко применять в пищевой промышленности как подсластитель и стабилизатор. После обнаружения гена трегалазы (rs2276064 TREH) было установлено, что детерминантом нарушений усвоения дисахарида является аллель A*TREH, носительство которого в некоторых группах может быть высоким. Информации о частотах A*TREHу населения России недостаточно.

Цель исследования - анализ распределения аллелей и частот генотипов трегалазы (rs2276064 TREH) в основных группах населения РФ и сопредельных государств.

Методы. Генотипирование образцов ДНК 1146 неродственных индивидов, представляющих 21 выборку населения России, Азербайджана, Таджикистана, Монголии, проведено двумя методами: 1) с использованием биочипа Infinium iSelect HD Custom BeadChip (Illumina, США) на платформе iScan; 2) методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени на амплификаторе Bio-Rad CFX96 Touch.

Результаты. Установлено, что на территории РФ частота носительства аллеля A*TREH нарастает с запада к востоку. Самые низкие частоты аллеля в группах русских и финнов Северо-Запада (0,01-0,03), с повышением до 0,07 в популяциях Центральной России и Поволжья и дальнейшим нарастанием к Южному Уралу (башкиры 0,15), Зауралью и Южной Сибири (0,19 у алтайцев, 0,30 у тувинцев и монголов). До 1% населения европейской части РФ имеет генотип AA*TREH (в фенотипе - непереносимость трегалозы), а до 15% (генотип GA*TREH) - сниженную способность к усвоению дисахарида. В популяциях азиатской части страны (Сибирь, Алтай, Забайкалье) соответствующие риски достигают 12 и 46%.

Заключение. Мальабсорбция трегалозы - недооцененная проблема, представляющая особое практическое значение для регионов с высокой концентрацией коренного населения [республики Саха (Якутия), Бурятия, Тыва и т.д.]. Следует рассмотреть вопрос о нанесении на пищевые продукты маркировки, извещающей о наличии соответствующих добавок.

Ключевые слова:трегалоза, непереносимость, нарушение всасывания в кишечнике, усвоение дисахаридов

Финансирование. Исследование выполнено в рамках НИР "Антропология евразийских популяций (биологические аспекты)" НИИМА МГУ и государственного задания для Медико-генетического научного центра (популяционно-генетический анализ) при поддержке гранта РНФ 21-14-00363 (биоинформатическое определение частот аллелей в большинстве популяций).

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие конфликта интересов.

Благодарности. Авторы благодарят всех доноров образцов, принявших участие в данном исследовании. Коллекция образцов ДНК предоставлена АНО "Биобанк Северной Евразии".

Для цитирования: Козлов А.И., Балановский О.П., Вершубская Г.Г., Горин И.О., Балановская Е.В., Лавряшина М.Б. Генетически детерминированная недостаточность трегалазы в различных группах населения России и сопредельных стран // Вопросы питания. 2021. Т. 90, № 5. С. 96-103. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2021-90-5-96-103

Грибной сахар трегалоза (микоза) содержится в лимфе насекомых, лишайниках, водорослях, дрожжах и высших грибах. Соответственно, для человека основными источниками этого дисахарида являются грибы, а также применяемые в пищевом производстве дрожжи.

Расщепление дисахарида трегалозы на 2 молекулы глюкозы обеспечивает трегалаза кишечника - фермент, относящийся к семейству β-галактозидаз [1]. Недостаточность трегалазы (шифр H02090 по Международной классификации болезней МКБ-11) относится к группе заболеваний, обусловленных нарушениями всасывания или транспорта углеводов. В общетерапевтической практике предположение о трегалазной недостаточности выносится на основании оценки анамнестических данных, клинических симптомов (в том числе развивающихся после нагрузочных проб) и результатов лабораторно-гистологических анализов. Однако дифференциальную диагностику затрудняет ряд обстоятельств.

Анамнестическим свидетельством недостаточности трегалазы служат упоминания о развитии абдоминальной симптоматики после употребления в пищу грибов [2]. При этом клинические проявления трегалазной энзимопатии (общее недомогание, диарея, вздутие и боли в области живота) малоспецифичны и схожи с симптомами других нарушений усвоения дисахаридов - лактозы или сахарозы [3]. Подчеркнем также, что, согласно современным данным, патогенез трегалазной недостаточности обусловлен не полным прекращением продукции трегалазы тонкой кишки, а снижением активности фермента: при разных вариантах заболевания ее средние значения составляют 20,5 или 10,2 ед. (U/g protein) при нормальном уровне в 29,3 ед. [4]. Разная активность фермента влияет на выраженность индивидуальных реакций пациента, которые к тому же могут меняться в зависимости от состава и активности кишечной микрофлоры [5].

Неспецифичность клинической симптоматики привела к тому, что основным методом диагностики трегалазной недостаточности стал анализ активности фермента в ткани ворсинок тонкого кишечника [6, 7]. Поскольку забор этого материала для лабораторного анализа требует проведения биопсии, проводился поиск и более щадящих методов. В частности, E. Gudmand-Hoyer и соавт. [8] успешно применяли нагрузочный тест с трегалозой и оценкой нарастания уровня глюкозы в сыворотке крови. H. Arola и соавт. [2] показали достаточную чувствительность неинвазивных нагрузочных проб с измерением содержания водорода в выдыхаемом воздухе. Этот метод применяется при исследовании активности различных ферментов-дисахаридаз, но в случае с трегалазой распространения не получил. При диагностике данной энзимопатии гастроэнтерологи по-прежнему рекомендуют ориентироваться на исследование биоптатов кишечника [3, 5, 9]. Не подлежит сомнению, что инвазивный характер этого метода ограничивает его применимость даже в клинике и полностью исключает использование в популяционных исследованиях.

Из-за сложностей диагностики случаи подтвержденной недостаточности трегалазы долгое время оставались единичными, и трегалазная энзимопатия была отнесена к группе редких заболеваний. Формированию представлений о том, что это заболевание не характерно для населения Европы, способствовали сообщения о том, что недостаточность трегалазы встречается среди эскимосов Гренландии на порядок чаще, чем среди европейцев: у 8-10 против 0,3% [8, 10].

Между тем трегалазная недостаточность начинает привлекать внимание не только гастроэнтерологов, но и нутрициологов и специалистов в области пищевой и фармацевтической промышленности. Это касается не только вопросов безопасности употребления в пищу грибов [2]: трегалозу рекомендуют применять как криопротектор, стабилизатор и средство для поглощения, связывания и удержания влаги при производстве мясных продуктов [11], использовать в качестве функционального компонента спортивных напитков [12], а также подсластителя или стабилизатора [1, 13].

Таким образом, в современном мире контакт потребителей с "грибным сахаром" обусловлен не только включением в рацион питания грибов. Например, в Японии все большее количество трегалозы потребляется в составе разнообразных продуктов, причем в 1995 г. в этой стране трегалоза была признана пищевой добавкой, наличие которой не требует специальной маркировки продукта [13]. В США трегалоза применяется в производстве продуктов с 2000 г., ее потребление достигло 3 г/сут на каждого жителя страны [14]. Ежегодный объем промышленной продукции этого дисахарида для нужд пищевой, фармацевтической и косметической промышленности оценивается в 25-30 тыс. тонн [1].

Нарастание потребления трегалозы делает актуальной задачу уточнения данных о распространенности трегалазной недостаточности. Возможности для этого предоставляют методы популяционно-генетического анализа.

Сообщения о семейном характере нарушений усвоения трегалозы появились в начале 1970-х гг. [6]. Позже трегалазную недостаточность стали рассматривать как заболевание генетической природы [13]. Согласно современным взглядам, заболевание классифицируется как аутосомно-рецессивное.

Исходя из общих представлений о генетической детерминации активности ферментов логично было ожидать поиска гена трегалазы. Он был установлен в 2013 г. [4]. Ген TREH локализован в хромосоме 11q23, ключевым фактором является замена аллелей G →A в локусе rs2276064. Максимальным уровнем активности фермента (29,3 ед.) характеризуются носители генотипа GG*TREH, минимальным (10,2 ед.) - гомозиготы AA; у гетерозигот AG регистрируются промежуточные показатели (20,5 ед.).

Молекулярно-генетические исследования показали, что детерминирующий сниженную активность трегалазы аллель rs2276064-A гена TREH распространен шире, чем это можно было предположить на основании клинических наблюдений.

Согласно результатам полногеномных анализов представителей различных популяций мира, агрегированных в базе данных gnomAD [15], аллель А встречается в африканских популяциях в среднем с частотой 0,5%, в европейских группах - от 1 до 2%, в Южной Азии - 4%, а в Восточной Азии частота много больше и составляет 40%. При этом метапопуляция Восточной Азии не включает данные по Сибири, которая остается очень слабо изученной. Опубликованные данные по сибирским и в целом по российским популяциям получены при обследованиях очень малочисленных выборок: суммарно по Южной, Западной, Центральной и Северо-Восточной Сибири обследованы только 114 человек, частота варьирует от 30 до 60% [16-18]. Фрагментарна также информация относительно географического (популяционного) распределения аллельных частот. В результате невозможно оценить носительство интересующих нас аллелей и распределение генотипов в популяциях РФ - государства, население которого представлено различными расами и народами.

Цель исследования - на основании материалов обследованной нами выборки (1146 представителей различных популяций) провести анализ распределения аллелей и частот генотипов трегалазы (rs2276064 TREH) в основных группах населения РФ и некоторых сопредельных государств.

Материал и методы

Материал для молекулярно-генетического исследования (смывы буккального эпителия) собран в ходе обследований различных групп населения. Основная часть образцов предоставлена Биобанком Северной Евразии и собрана от неродственных между собой представителей коренного населения, которые в трех поколениях (включая бабушек и дедов) относили себя к данному этносу и происходят из одной популяции. Сбор образцов проведен на основе добровольного участия и письменного информированного согласия под контролем Этической комиссии Медико-генетического научного центра. Для целей данного исследования была выделена 21 популяция. Этот набор охватывает основное генетическое разнообразие населения Северной Евразии. Затем из коллекций биобанка отбирались образцы, относящиеся к каждой из популяций таким образом, чтобы выборка из каждой популяции составила около 50 образцов. При этом мы стремились охватить и разнообразие внутри популяций: например, включить образцы не одной, а нескольких этнических или субэтнических групп в пределах популяций, охватывающих крупные регионы.

Характеристика изученных популяций представлена в табл. 1.

Таблица 1. Частота встречаемости аллелей и генотипов гена TREH, определяющих активность трегалазы, в выборках населения России и сопредельных стран

Table 1. The incidence of allele and genotype of TREH gene, related to trehalase enzyme activity, in population samples from Russia and neighboring countries

Генотипирование образцов ДНК проведено с использованием биочипа Infinium iSelect HD Custom BeadChip (Illumina, США) на платформе iScan (Illumina, США). Использовался кастомный (индивидуального дизайна) биочип, включивший маркер активности трегалазы и ряд других генетических маркеров, для которых известны ассоциации с рядом фенотипов.

Доля успешно полученных генотипов (CallRate), оцененная в программе GenomeStudio, составила 0,99, что указывает на высокое качество генотипирования (производитель рекомендует признавать успешным показатель выше 0,97). Данные генотипирования были переведены в формат PLINK и на основании данных о дизайне чипа обработаны таким образом, чтобы замены каждого маркера были указаны по положительному направлению (5'->3') цепи ДНК и аллели совпадали с теми, которые обычно указаны в базах данных (в первую очередь наиболее широко используемой базе данных dbSNP). Затем с помощью того же программного обеспечения PLINK были рассчитаны значения частоты аллеля rs2276064*A в каждой популяции.

Кроме этого, 4 выборки (русских Южной Сибири, коми, сибирских татар и шорцев) были получены в рамках совместных исследований НИИ и Музея антропологии ФГБОУ ВО МГУ имени М.В. Ломоносова и ФГБОУ ВО КемГМУ Минздрава России также с получением информированного согласия на участие в исследовании. ДНК из биологических материалов выделяли методом фенол-хлороформной экстракции. Концентрацию ДНК измеряли на спектрофотометре NanoDrop 2000C (Thermo Fisher Scientific, США). Генотипирование по панели ДНК-маркеров гена TREH (rs2276064) проводили полимеразной цепной реакцией (ПЦР) в режиме реального времени на амплификаторе ПЦР Bio-Rad CFX96 Touch (Bio-Rad Laboratories, Inc., США).

Методические отличия между анализом образцов Биобанка Северной Евразии и анализом образцов ФГБОУ ВО МГУ имени М.В. Ломоносова и ФГБОУ ВО КемГМУ Минздрава России были несущественными, поскольку и ПЦР в реальном времени, и генотипирование на биочипах являются высоконадежными технологиями; это подтверждается и хорошей согласованностью полученных частот аллелей.

Расчет и последующую обработку результатов осуществляли при помощи программы Statistica 8.0 и указанных выше программ для анализа популяционногенетических данных. Межгрупповые сравнения частот аллелей и генотипов проводили методом х2 с поправкой на максимальное правдоподобие.

Результаты

Генотипирование маркера rs2276064*A позволило определить частоты аллелей и генотипов, детерминирующих особенности активности фермента трегалазы (ген TREH), во многих группах населения России и сопредельных стран (см. табл. 1).

Учитывая относительную малочисленность выборок, мы предприняли группировку этих данных для оценки частоты носительства аллелей трегалазы в крупных региональных группах народонаселения России (табл. 2). Для этого было проведено попарное сравнение частот аллелей и генотипов в выборках. Если значимость различий в частотах аллелей или генотипов превышала 5%, группы признавались не пригодными для слияния, даже несмотря на антропологическое родство или территориальную близость популяций. В результате этой процедуры оказалось возможно объединить выборки украинцев, белорусов и русских, за исключением представителей Русского Севера (Архангельской области). В группу пермских и волжских финнов вошли этнические коми, коми-пермяки, марийцы, мордва и чуваши. Тувинцы-тоджинцы, тофалары и шорцы объединены как группа народов Южной Сибири. Под условным обозначением "народы Кавказа" представлены результаты частот аллелей и генотипов в выборках народов Дагестана, адыгейцев и азербайджанцев.

Таблица 2. Частота встречаемости аллелей и генотипов гена трегалазы TREH (rs2276064) в крупных группах народонаселения (объединенные выборки)

Table 2. The incidence of TREH (rs2276064) gene alleles and genotypes in large combined sample groups

В результате были сформированы выборки, позволяющие судить об общих закономерностях изменчивости частот аллелей и генотипов TREH в популяциях основной части территории России и некоторых сопредельных государств (см. табл. 2).

Обсуждение

Опубликованные в доступных нам работах данные о частоте встречаемости аллеля A*TREH приведены по материалам отдельных выборок, объем которых в большинстве случаев не достигает и 10 человек [16-18]. Наши предыдущие исследования в популяциях коми и шорцев дали информацию о географически локальных группах и лишь отчасти дополнили складывающуюся картину [19, 20]. Таким образом, распространенность трегалазной энзимопатии и генетических детерминант активности трегалазы у населения РФ до сих пор практически не изучена. Учитывая скудность материалов для сравнения, мы вынуждены ограничиться рассмотрением только результатов настоящего исследования, приведенных в табл. 2.

Анализ показывает, что в целом на территории РФ частота носительства аллеля A*TREH нарастает с запада к востоку.

Самые низкие частоты аллеля A и генотипа AA*TREH установлены в группах русских и финнов СевероЗапада, с незначительным повышением в популяциях Центральной России и Поволжья. Так, русские Архангельска отличаются от остальных русских и восточнославянских выборок по частотам аллелей (р=0,04; значимых различий по генотипам нет). В восточном направлении рассматриваемые частоты постепенно нарастают к Южному Уралу и Зауралью: отличия русских от башкир и казахов по частотам аллелей и генотипов р<0,0001. Нарастание частот аллеля A сохраняется в направлении Южной Сибири. Отличия башкир от алтайцев незначимы, но от группы народов Южной Сибири (тувинцев-тоджинцев, тофаларов, шорцев) башкирская выборка отличается достоверно (р<0,0001).

В терминологии физической антропологии эту картину можно описать как увеличение частот аллеля A и генотипа AA*TREH по мере нарастания монголоидного расового компонента. При этом даже внутри самой монголоидной расы наблюдается градиент увеличения частоты к востоку, например, при переходе от групп населения Южной и Центральной Сибири к популяциям Дальнего Востока.

С этим полностью согласуются данные, характеризующие выборки народов Кавказа, Закавказья (Азербайджан) и Средней Азии (Таджикистан). В этих европеоидных группах носительство аллеля G практически совпадает с обнаруженным в таких же европеоидных популяциях русских, украинцев и белорусов.

В близкую по частотам аллелей и генотипов группу входят представители южносибирской расовой группы, переходной от большой европеоидной к монголоидной: башкиры, алтайцы, казахи, шорцы, тувинцы. Они значимо отличаются от объединенной группы русских, украинцев и белорусов по частотам аллелей и генотипов (р<0,001 во всех случаях).

По сравнению с выборками Южной Сибири и казахов (AA*TREH 0,08 и 0,07 соответственно) частота генотипа AA* в монгольской выборке (0,12) сохраняет тенденцию к возрастанию, хотя различия и не достигают уровня статистической значимости.

Заключение

Полученные нами данные согласуются с накапливающейся информацией о распределении генетических детерминант метаболизма трегалозы в различных популяциях мира [16-18], а также с материалом, который постепенно поставляют клинические исследования [1, 8, 10].

Молекулярно-генетические исследования показывают, что первичная (генетически детерминированная) трегалазная недостаточность распространена значительно шире, чем это можно было предположить на основании клинических наблюдений. В отличие от других энзимопатий (в частности, генетически детерминированной недостаточности лактазы), нарушения усвоения трегалозы проявляются в разных формах: умеренно сниженной абсорбции в кишечнике (мальабсорбции) у носителей генотипа GA*TREH и выраженной непереносимости у гомозигот AA*TREH [4].

Полученные нами материалы свидетельствуют, что в европейской части РФ около 1% населения имеет генотип AA*TREH, детерминирующий непереносимость трегалозы, а до 15% (носители генотипа GA*TREH) могут характеризоваться сниженной способностью к усвоению этого дисахарида. В группах азиатской части страны (Сибирь, Алтай, Забайкалье) соответствующие риски достигают 12 и 46%. Результаты представляют особое практическое значение для регионов с преобладанием или высокой концентрацией коренного населения, например республик Саха (Якутия), Бурятия, Тыва и т.д. Эта информация должна быть доведена до специалистов в области пищевых производств, гастроэнтерологов, диетологов, нутрициологов. Мы полагаем, что высокая распространенность частичной и полной непереносимости трегалозы, клинически проявляющейся в диспептических симптомах разной степени выраженности, требует рассмотрения вопроса о нанесении на пищевые продукты и напитки маркировки, извещающей о наличии соответствующих добавок.

Представленные в настоящей публикации данные могут служить базой для более детального изучения распространенности генетически детерминированной мальабсорбции и неспособности к усвоению трегалозы в различных группах населения России.

Литература

1. Richards A.B., Krakowka S., Dexter L.B. et al. Trehalose: a review of properties, history of use and human tolerance, and results of multiple safety studies // Food Chem. Toxicol. 2002. Vol. 40, N 7. P. 871-898.

2. Arola H., Koivula T., Karvonen A.L. et al. Low trehalase activity is associated with abdominal symptoms caused by edible mushrooms // Scand. J. Gastroenterol. 1999. Vol. 34. N. 9. P. 898-903.

3. Кайбышева В.О., Баранская Е.К. Непереносимость углеводов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2017. Т. 27, № 5. С. 94-104.

4. Muller Y.L., Hanson R.L., Knowler W.C. et al. Identification of genetic variation that determines human trehalase activity and its association with type 2 diabetes // Hum. Genet. 2013. Vol. 132. P. 697-707.

5. Hammer H.F., Hammer J. Diarrhea caused by carbohydrate malabsorption // Gastroenterol. Clin. North Am. 2012. Vol. 41, N 3. P. 611-627.

6. Madzarovova-Nohejlova J. Trehalase deficiency in a family // Gastroenterology. 1973. Vol. 65, N 1. P. 130-133.

7. Rodeck U., Dominick H.C. Trehalose-Load-Test in gastroenterology // Monatsschr. Kinderheilkd. 1983. Vol. 131, N 1. P. 19-22.

8. Gudmand-Hoyer E., Fenger H.J., Skovbjerg H. et al. Trehalase deficiency in Greenland // Scand. J. Gastroenterol. 1988. Vol. 23. P. 775-778.

9. Canani R.B., Pezzella V., Amoroso A. et al. Diagnosing and treating intolerance to carbohydrates in children // Nutrients. 2016. Vol. 8, N 3. P. 157. DOI: http://dx.doi.org/10.3390/nu8030157

10. Murray I.A., Coupland K., Smith J.A. et al. Intestinal trehalase activity in a UK population: establishing a normal range and the effect of disease // Br. J. Nutr. 2000. Vol. 83. P. 241-245.

11. Кудряшов Л.С., Кудряшова О.А. Применение фосфатов и трегалозы при производстве колбас из PSE свинины // Индустрия питания. 2017. № 1. С. 38-44.

12. Wadazumi T., Watanabe K., Watanabe H. et al. Effects of a single ingestion of trehalose during prolonged exercise // Sports (Basel). 2019. Vol. 7, N 5. P. 100. DOI: http://dx.doi.org/10.3390/sports7050100

13. Sokolowska E., Sadowska A., Sawicka D. et al. A head-to-head comparison review of biological and toxicological studies of isomaltulose, d-tagatose, and trehalose on glycemic control // Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2021. DOI: http://dx.doi.org/10.1080/10408398.2021.1895057

14. Di Rienzi S.C., Britton R.A. Adaptation of the gut microbiota to modern dietary sugars and sweeteners // Adv. Nutr. 2020. Vol. 11, N 3. P. 616-629.

15. Karczewski K.J., Francioli L.C., Tiao G. et al. The mutational constraint spectrum quantified from variation in 141,456 humans // Nature. 2020. Vol. 581 P. 434-443.

16. Малярчук Б.А., Деренко М.В. Полиморфизм гена трегалазы (TREH) у коренного населения Сибири // Вавиловский журнал генетики и селекции. 2017. Т. 21, № 8. С. 964-968.

17. Малярчук Б.А. Долговременные ген-средовые взаимодействия и генетика нарушений метаболизма в популяциях коренного населения Северо-Востока Азии // Экологическая генетика. 2018. Т. 16, № 2. С. 30-35.

18. Pagani L., Lawson D.J., Jagoda E. et al. Genomic analyses inform on migration events during the peopling of Eurasia // Nature. 2016. Vol. 538. P. 238-242.

19. Козлов А.И., Остроухова И.О., Лавряшина М.Б. и др. Антропоэкологическая специфика полиморфизма генов, влияющих на метаболизм костной ткани (на примере популяции шорцев) // Вестник Московского университета. Серия XXIII. Антропология. 2019. № 2. С. 107-115.

20. Козлов А.И., Вершубская Г.Г., Лавряшина М.Б., Остроухова И.О. Отражение особенностей традиционного питания в генофондах народов с лесо-таежным типом природопользования // Вестник Московского университета. Серия XXIII. Антропология. 2020. № 3. С. 46-56.

SCImago Journal & Country Rank
Scopus CiteScore
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Тутельян Виктор Александрович
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, научный руководитель ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии»
РОСМЕДОБР 2021
Вскрытие
Медицина сегодня
Пост-релиз "Молекулярная диагностика"

Молекулярная диагностика на страже "биопорядка": как современные технологии позволяют выжить в век эпидемий Новые технологии молекулярной диагностики в эпоху COVID-19/пандемий Обеспечение массового экспресс-тестирования населения - приоритетная задача, которая поможет...

"Муковисцидоз: из детства во взрослую жизнь"

Всероссийская школа по Муковисцидозу с международным участием "Муковисцидоз: из детства во взрослую жизнь" С 24 по 25 ноября 2021 года профессионалы в области педиатрии, терапии, пульмонологии, гастроэнтерологии, эндокринологии, генетики, диетологии, микробиологии,...

Амбулаторный прием 24 ноября.

Коморбидность - бич современного общества и головная боль для каждого терапевта. Как минимизировать комбинации препаратов и, как следствие, побочных эффектов у больных с сочетанной патологией? Именно этот злободневный вопрос мы задали ведущим экспертам российского...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»