Токсичность неорганических и органических форм мышьяка

Резюме

Хроническое поступление мышьяка (As) в организм приводит к развитию мультисистемных патологий, риск которых сохраняется в течение десятилетий. Международным агентством по исследованию рака (IARC) установлено, что все неорганические формы мышьяка являются абсолютными канцерогенами (группа 1). Метилированные формы As отнесены к веществам, возможно канцерогенным для человека (группа 2b). Не метаболизируемые в организме человека формы органического мышьяка не канцерогенны для человека (группа 3).

Цель работы - оценка рисков здоровью различных форм As, содержащихся в пищевой продукции, в том числе в морепродуктах.

Материал и методы. Проанализированы публикации с использованием баз данных PubMed, Web of Science, Google Scholar, законодательные и нормативные акты Евразийского экономического союза, Российской Федерации, Комиссии Кодекс Алиментариус и др., касающиеся рисков, связанных с загрязнением As пищевой продукции.

Результаты и обсуждение. Анализ имеющихся данных показал, что степень токсичности As снижается в ряду: глутатион диметиларсиновой кислоты (ДMAIIIГл) > метиларсиновая кислота (MMAIII) > диметиларсиновая кислота (ДMAIII) > гидрокарбонаты мышьяка (AsHC) > арсенит (AsIII) > арсенат (AsV) > триметиларсин (TMAIII) > метиларсоновая кислота (MMAV) > диметиларсоновая кислота (ДMAV) > ДMAIII-сахароглицерид > ДMAV-сахароглицерид > тиосоединения ДMAV > арсеносахараIII > арсеносахараV > тетраметиларсониум хлорид (TETРA) > триметиларсин оксид (TMAO) > арсенохолин (AsC) > арсенобетаин. Следовательно, токсичность некоторых метилированных и органических форм As (например, ДMAIIIГл, AsHC) может быть выше, чем его неорганических форм. Известно, что As содержится в пищевой продукции, в основном в органических формах, которые при поступлении в организм мета-болизируются и, таким образом, могут быть причиной целого ряда негативных эффектов.

Заключение. Высокие уровни содержания органических и неорганических форм As в пищевой продукции, в том числе в морепродуктах, могут оказывать негативное влияние на состояние здоровья населения, что требует проведения дополнительных оценок рисков здоровью различных форм As, поступающих в организм. Недостаточное количество данных о токсичности органических форм As свидетельствует о невозможности раздельного нормирования его органических и неорганических форм в составе пищевой продукции.

Ключевые слова:мышьяк (As), неорганические формы мышьяка (iAs), органические формы мышьяка (oAs), токсичность, оценка рисков

Финансирование. Научно-исследовательская работа по подготовке рукописи проведена за счет средств субсидии на выполнение государственного задания № 0529-2019-0057.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Багрянцева О.В., Хотимченко С.А. Токсичность неорганических и органических форм мышьяка // Вопросы питания. 2021. Т 90, № 6. С. 6-17. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2021-90-6-6-17

Мышьяк (As) является одним из приоритетных загрязнителей окружающей среды, он содержится в пищевой продукции в различных неорганических и органических формах. Оценки риска, проведенные Международным комитетом экспертов Продовольственной и сельскохозяйственной организации Объединенных Наций/Всемирной организации здравоохранения по пищевым добавкам и загрязнителям (JECFA) и Европейским агентством безопасности пищевой продукции (EFSA), показали, что высокие уровни содержания мышьяка в пищевой продукции оказывают негативное влияние на здоровье населения [1-3]. Хроническое воздействие As повышает вероятность развития патологий сердечно-сосудистой, нервной и репродуктивной систем [1, 3-5], сахарного диабета [6, 7], является причиной развития заболеваний печени, легких, кровеносной системы, а также рака мочевого пузыря, легких и кожи [1, 3, 8].

В 2011 г Международным агентством по исследованию рака (IARC) установлено, что неорганические формы мышьяка являются канцерогенами группы 1, т.е. могут оказывать негативные эффекты в любых концентрациях [8]. IARC также классифицировало метилированные формы As [монометилкарбоновых (ММАIII, ММАV) и диметилкарбоновых кислот (ДМАIII, ДМАV)] как вещества, возможно канцерогенные для человека (группа 2b), а арсенобетаин и другие не метаболизируемые в организме человека органические соединения As как не классифицируемые по их канцерогенности для человека (группа 3) [8].

Результаты целого ряда исследований свидетельствуют о том, что в организме человека, животных, в водорослях арсеносахара, арсенолипиды и другие метаболизируемые органические формы As под влиянием микрофлоры и ряда других факторов могут метилироваться с образованием ДМА, ММА и других токсических метаболитов [9, 10]. Органические формы As (арсеносахара, арсенолипиды и др.) могут оказывать негативные эффекты, характерные для неорганических и метилированных форм As [9-12]. Высокий потенциальный риск здоровью населения As требует проведения детального анализа токсичности его различных форм и их метаболитов.

В связи с этим целью работы была оценка рисков здоровью различных форм As, содержащихся в пищевой продукции, в том числе в морепродуктах.

Материал и методы

Проанализированы данные литературы с использованием баз данных PubMed, Web of Science, Google Scholar, законодательные и нормативные акты Евразийского экономического союза, Российской Федерации, Комиссии Кодекс Алиментариус и др., касающиеся рисков, связанных с загрязнением мышьяком пищевой продукции.

Результаты и обсуждение

Неорганические формы As (iAs) в основном поступают в организм с водой, а органические - в составе пищевой продукции. В настоящее время особое внимание уделяется высокому содержанию As в рыбе, морепродуктах и рисе. Многочисленные данные свидетельствуют о том, что большая часть As в рыбе и морепродуктах находится в органических, как правило, менее токсичных формах (арсенобетаин, арсеносахара, арсенолипиды и др.) [2, 3, 9, 12, 13]. Большее количество As выявляется в тканях бентосных организмов. Установлена прямая зависимость содержания As от возраста и размера обитателей моря. При этом в печени рыб основное количество As присутствует в виде арсенобетаина, ДMAV и арсенолипидов, тогда как в мышцах был обнаружен в основном арсенобетаин [12, 14]. Степень накопления As во внутренних органах рыб снижается в ряду: кишечник > печень > жабры > мышцы [15]. Токсичность неорганических форм мышьяка

Неорганические соединения As встречаются в двух формах: трехвалентной - арсенит (As2O3; AsIII) и пятивалентной - арсенат (As2O5; AsV). AsIII в 60 раз более токсичен, чем AsV. Органические формы As несколько менее токсичны, чем неорганические, что подтверждено в экспериментах, проведенных in vivo (табл. 1) и in vitro (табл. 2) [1, 10, 16-18].

Таблица 1. Показатели токсичности неорганических и органических форм мышьяка в экспериментах in vivo

Table 1. Toxicity indicators of arsenic inorganic and organic forms in experiments in vivo

* - ЛД50 - концентрация, при которой гибнет 50% подопытных животных.

* - LD50 - the concentration at which 50% of the test animals die.

Таблица 2. Показатели токсичности неорганических и органических форм мышьяка в экспериментах in vitro

Table 2. Cytotoxicity indicators of arsenic inorganic and organic forms in experiments in vitro

П р и м е ч а н и е. * - ЛС50 - концентрация, при которой количество клеток в образце снижается на 50%; ** - ЛС70 - концентрация, при которой количество клеток в образце снижается на 70%.

N o t e. * - LD50 - the concentration at which the number of cells in the sample is reduced by 50%; ** - LD70 - the concentration at which the number of cells in the sample is reduced by 70%.

Представленные в табл. 1 и 2 результаты показывают следующий порядок токсичности различных форм мышьяка: глутатион диметиларсиновой кислоты > метиларсоновая кислота (ДMAIIIГл) > метиларсиновая кислота (MMAIII) > диметиларсиновая кислота (ДMAIII) > гидрокарбонаты мышьяка (AsHC) > арсенит (AsIII) > арсенат (AsV) > триметиларсин (TMAIII) > метиларсоновая кислота (MMAV) > диметиларсоновая кислота (ДMAV) > ДMAIII-сахароглицерид > ДMAV- сахароглицерид > тиосоединения ДMAV > арсеносахараIII > арсеносахараV > тетраметиларсониум хлорид (TETРA) > триметиларсин оксид (TMAO) > арсенохолин (AsC) > арсенобетаин [10, 16-18].

Высокая степень токсичности ДMAIIIГл, AsHC и метилированных форм As свидетельствует о том, что не во всех случаях iAs проявляют большую токсичность, чем его органические соединения.

В 2008 г. был установлен условно допустимый уровень потребления iAs (PTWI) - 15 мкг на 1 кг массы тела в неделю. В 2011 г., ввиду установленного IARC факта того, что iAs является канцерогеном 1-й группы, данный PTWI был отозван [1, 8, 19].

Неорганические формы As при внутрижелудочном введении крысам в дозах 5, 10, 15 и 20 мг на 1 кг массы тела в сутки повышали (р<0,05) активность трансаминаз, изменяя соотношение активности аланин- (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ), что свидетельствует об их гепатотоксичности. Кроме того, экспозиция iAs способствовала увеличению количества хромосомных аберраций и частоты выявления микроядер, снижению митотического индекса в клетках костного мозга. Таким образом, iAs обладает выраженным генотоксическим потенциалом [20]. JECFA установил дозу iAs, вызывающую повышенный риск развития рака легких для 0,5% людей (BMDL 0,5), которая составляет 3 мкг на 1 кг массы тела в сутки [1]. EFSA определило дозу iAs, вызывающую повышенный риск развития онкопатологии легких, кожи и мочевого пузыря у 1% населения (BMDL 01 = 0,3-8 мкг на 1 кг массы тела в сутки) [21].

Однократная доза различных форм iAs от 3,5 до 5 As мг на 1 кг массы тела (в пересчете на As) вызывала рвоту и диарею, колики у волонтеров [22]. При остром воздействии iAs основными симптомами являются развитие энцефалопатии и периферической невропатии, парез конечностей [23].

Хроническое поступление As в организм приводит к развитию мультисистемных патологий [5, 23-27]. При длительном воздействии iAs развивается кератоз ладоней и ступней и со временем рак кожи. Имеются данные о значительном повышении риска развития рака легких, мочевыводящих путей, а также рака кожи при хроническом поступлении iAs с водой в концентрации 50 мкг/л. Содержание iAs в воде <10 мкг/л признано Всемирной организацией здравоохранения безопасным уровнем [1]. Вместе с тем более поздние исследования показали, что содержащийся в воде iAs в низких концентрациях (<10 мкг/л) может быть причиной развития рака мочевого пузыря [5, 26, 27]. Повышенный риск развития рака мочевого пузыря, а также рака легких сохранялся в течение как минимум трех десятилетий после того, как прекращалось воздействие высоких доз iAs [5, 27, 28]. Существуют доказательства отрицательного воздействия iAs на развитие плода и новорожденных, нарушение когнитивной функции у детей дошкольного возраста [28].

В случае острого отравления iAs наблюдаются: функциональные нарушения практически во всех органах и системах организма, тошнота, рвота, кишечные колики, абдоминальные боли, диарея и чрезмерное слюноотделение; диффузная кожная сыпь, кардиомиопатия, судороги; нарушения гематологических показателей, почечная недостаточность; респираторная недостаточность и отек легких; неврологические проявления: периферическая невропатия, энцефалопатия; повышение концентрации мышьяка в моче (в течение первых 1-2 дней) [5, 26-28].

При хроническом избыточном поступлении iAs наблюдаются: функциональные нарушения практически во всех органах и системах организма; высокое содержание мышьяка в ногтях, волосах, коже, печени, почках, сердце, легких, в меньших количествах - в мышцах, тканях нервной системы, желудочно-кишечного тракта, селезенке; появление поперечных белых линий на ногтях пальцев рук и ног (лейконихия); гиперпигментация, кератоз ладоней и ступней; повышенный риск развития сердечно-сосудистых и респираторных заболеваний, сахарного диабета и нейтропении; появление злокачественных новообразований.

Исследования показывают, что iAs при хроническом воздействии могут быть фактором риска развития периферической невропатии, сердечно-сосудистых заболеваний, нейроповеденческих нарушений, аутизма у детей. В экспериментах на животных показано, что iAs способствуют нарушению метаболизма нейромедиаторов, а именно индуцированное глутаматом высвобождение глиотрансмиттеров, вызывающих изменения функций нейронов, а также участвует в процессах транспортирования глутамата. Воздействие iAs в течение 90 дней вызывало развитие холинергических процессов в рецепторах головного мозга крыс и влияло на механизм дофаминергической передачи нервного импульса [5, 28, 29].

Хроническое воздействие iAs вызывает активацию процессов, характеризующих развитие окислительного стресса, увеличивает риск агрегации тромбоцитов, что может объяснить нарушения в работе сердечно-сосудистой системы и является отягощающим фактором развития атеросклероза. Установлена связь между воздействием iAs и нарушением репродуктивной функции у мужчин [5]. Хроническое воздействие As является фактором риска развития сахарного диабета 2 типа и ожирения [6, 7, 30, 31].

Токсичность органических форм мышьяка Метилированные формы мышьяка. Метилирование iAs в процессе его биотрансформации приводит к образованию в организме моно- (MMAIII, MMAV) и диметилкарбоновых кислот (ДMAIII, ДMAV), что облегчает его выведение с мочой (см. рисунок). Основными метилированными метаболитами As в моче являются MMAV и ДMAV. Исследования показали наличие активности редуктазы MMAV в различных тканях. Данный фермент участвует в синтезе MMAIII и/или ДMAIII в печени, почках при воздействии iAs. При этом MMAIII значительно более токсична, чем iAs или ДMA. Неполное метилирование As в ДMAV, приводящее к увеличению MMAIII, ведет к повышению рисков для здоровья, связанных с его поступлением в организм [1, 2, 21, 32]. Так, внутрибрюшинное введение MMAIII хомякам в возрасте 11-12 нед и массой тела 100-130 г вызывало более выраженное снижение активности пируватдегидрогеназы в тканях почек, чем при введении арсенита натрия. В экспериментах in vitro с использованием культуры клеток сердца свиньи при введении MMAIII наблюдалось более выраженное снижение активности пируватдегидрогеназы, чем в группе, получавшей арсенит [33].

Метаболизм мышьяка / Arsenic metabolism [15, 19, 32]

При поступлении мышьяка в организм мышей, хомяков, крыс и людей (волонтеров) в форме ДMAV наблюдается его дальнейшее метилирование кишечной микрофлорой до TMAO. Вероятно, этот процесс происходит через образование ДMAIII, ДMAV и/или ДMA-комплексов (например, с серой, углеводами, карбоновыми кислотами, фосфором, селеном и др.) (см. рисунок). Установлена межвидовая разница в скорости метилирования iAs. Например, мартышки и шимпанзе не обладают способностью к его метилированию, тогда как у макак-резус такая способность обнаружена [33].

Метилированные соединения мышьяка (ДMAV и MMAV) не проявляли мутагенности в тесте Эймса. Вместе с тем показано, что они могут вызывать хромосомные аберрации и мутации, обладают свойством цитотоксичности в микромолярных дозах [1]. У пациентов, получавших органические соединения As при лечении сифилиса в 1950-е гг., иногда развивалось заболевание кожи, известное как постсальварсанская или постнеосальварсанская экзема. Показано, что метилированные формы As могут, как и его неорганические формы, вызывать диарею и рвоту. Для MMAV эта доза составляет 4 мг на 1 кг массы тела. В целом ряде исследований отмечено, что MMAV и ДMAV оказывают негативное действие на ткани мочевого пузыря, почек, щитовидной железы. Показано их негативное влияние на развитие плода [1, 2, 20, 21, 33, 34].

При внутрижелудочном введении ДMAV мышам в дозе 1500 мг на 1 кг массы тела в течение 6 ч наблюдалось повышение активности митохондриальной супероксид-дисмутазы, глутатионпероксидазы и глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы. Содержание НАДФН в значительной степени снижалось через 6-9 дней наблюдения после введения ДМАv. Кроме того, снижалось соотношение НАДФН/НАДФ, характеризующее скорость проходящих в клетке окислительно-восстановительных реакций, а также увеличивалась активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, что указывает на активацию пентозофосфатного пути при воздействии ДМАv [30]. В эксперименте на мышах показано, что образуемые в процессе метаболизма ДМАv перекись водорода и свободные радикалы вызывали повреждения ДНК. Внутрижелудочное введение ДМАv мышам вызывало увеличение количества 8-оксо-2'-дезоксигуанозина, особенно в органах, в которых As способен вызывать развитие злокачественных опухолей (кожа, легкие, печень и мочевыводящие пути, мочевой пузырь) [1, 8, 22, 33]. При внутрижелудочном введении ДМАv мышам линии B6C3F1 в дозе 720 мг на 1 кг массы тела отмечено значимое (p<0,05) снижение содержания глутатиона (GSH) и окисленной формы глутатиона (GSSG) в печени на 15-37%. Было выявлено достоверное (на 21%) снижение содержания цитохрома Р450 в печени. После введения ДМАv в условиях in vivo активность АЛТ не снижалась, но уменьшалась на 8 и 6,5% в условиях in vitro при его внесении в культуру клеток в концентрации 28 и 280 мМ [33]. iAs111 является мощным индуктором синтеза белка, связывающего ионы тяжелых металлов - печеночного металлотионеина. При введении самцам крыс iAs111 в дозе 85 мкмоль на 1 кг массы тела наблюдалось 30-кратное увеличение содержания этого соединения в сыворотке крови. Введение ММА111 вызвало рост содержания печеночного металлотионеина в 80 раз. Далее в этом ряду следуют iAs111 (в 30 раз), iAsV (в 25 раз) и ДМА111 (в 10 раз). Однако ни одно из соединений не индуцировало активацию синтеза металлотионеина в культуре клеток гепатоцитов мышей. Это позволяет предположить, что различные формы мышьяка могут рассматриваться как косвенные индукторы образования метал-лотионеина. Данный эффект обусловлен увеличением содержания мРНК металлотионеина. Следовательно, механизм этой индукции связан с повышенной транскрипцией гена печеночного металлотионеина [33].

Диметиларсоновая кислота, как и As111, вызывает индукцию синтеза и накопления белка теплового шока-72 (Hsp72) в ядрах клеток человека альвеолярного типа II (L-132) и повреждение ДНК. При этом накопление Hsp72 в ядрах клеток было связано с подавлением процессов апоптоза, что указывает на то, что Hsp72 может индуцировать малигнизацию клеток. Это положение было подтверждено в эксперименте на мышах, которым внутрибрюшинно вводили ДMAV в дозах 100-600 мг на 1 кг массы тела или арсенита в дозе 5 мг на 1 кг массы тела. Через 48 ч Hsp72 был обнаружен в тканях легких и почек, но не в печени и селезенке. Это подтверждает факт того, что ДMAV является причиной ранних морфологических изменений при развитии карциномы легких [33]. В то же время ДMAV не проявляет свойств генотоксичности. Механизм ее канцерогенного действия, по-видимому, основывается на индукции клеток к пролиферации. Доза, вызывающая негативные проявления в организме (NOAEL), для ДMAIII в экспериментах на крысах составила 0,73 мг на 1 кг массы тела в сутки [33]. MMAV оказывала канцерогенное действие при введении с питьевой водой самцам крыс в течение 2 лет в концентрациях до 200 мг/л. Однако в составе рационов мышей и крыс дозы MMAV до 100 мг на 1 кг массы тела в сутки не оказывали канцерогенного действия. Показано, что 100 мг/л MMAV, ДMAIII в питьевой воде индуцируют образование пренеопластических поражений в печени крыс. Для TMAO этот показатель составил 200 мг/л. ДMAIII (≈10 мкг/л), почках (≈200 мкг/л), печени (≈200 мкг/л) и щитовидной железе (≈400 мкг/л) [21].Обнаружено, что черви, обитающие в воде, более чувствительны к ДМА, чем к неорганическому As [35]. Показано, что при поступлении ДМА с водой в дозах 40 и 200 мкг/л с мочой выводилось соответственно 20,3 и 44,1 мкг/л. При поступлении ДМА в составе пищевых продуктов в количестве 100 мкг на 1 кг массы тела с мочой выводилось 9 мкг/л ДМА [9]. Приведенные данные, а также результаты других исследований позволили 1АЯС сделать вывод о том, что ДMA, ММА, а также другие формы As в результате метаболизма которых они образуются, могут быть причиной канцерогенеза у людей (группа 2b) [8].

Показано, что в странах Европы и Азии, а также в США диапазон воздействия iAs при поступлении с пищевыми продуктами составляет от 0,1 до 3,0 мкг As на 1 кг массы тела в сутки [1-3, 10]. Анализ 17 видов морепродуктов показал, что гидрокарбонаты As, арсенолипиды и арсеносахара обнаруживаются в них в количествах от 4,4 до 233 нг As на 1 г сырой массы. В этой связи необходимо остановиться на характеристике токсичности и путях метаболизма основных органических форм As [10].

Арсеносахара. В настоящее время идентифицировано более 20 видов встречающихся в природе арсеносахаров, большинство из которых является рибофуранозидами. Наиболее часто встречаемыми в водных системах рибофуранозидами являются 4 вида арсеносахаров, образующихся путем включения в состав сахаров As и следующих химических групп: -OH; -PO4; -SO3 и -SO4. Арсеносахара являются основной формой мышьяка в морских водорослях (от 20 до 100 мг As на 1 кг сухого вещества) и составляют более 80% от всех форм присутствующего в водорослях As. Они также обнаруживаются в значительных количествах в тканях животных, питающихся водорослями (например, в тканях мидий и устриц, креветок в количествах 0,5-5 мг на 1 кг сухого вещества) [3, 11, 13]. Было показано, что арсеносахара синтезируются фитопланктоном и бурыми макроводорослями Fucus serratus. Количество As в морских водорослях составляет 12-84 мкг As на 1 г сухого вещества, что может быть причиной негативного воздействия на организм лиц, использующих водоросли в составе рационов питания [11, 13, 36, 37].

Немногочисленные данные исследования цитотоксичности арсеносахаров весьма противоречивы. В ряде исследований они проявляли цитотоксичность в микромолярных концентрациях [38]. В соответствии с другими данными арсеносахара, в состав которых входит мышьяк в трехвалентной форме (арсеносахараIII), проявляли цитотоксичное действие в концентрациях около 500600 М, но не проявляли активности в тесте Эймса в отношении Salmonella typhimurium. Арсеносахара, включающие мышьяк в пятивалентной форме (арсеносахараv), не проявляли активности ни в одном из этих тестов [9]. Данные S. Teruaki и соавт. [39] свидетельствуют о наличии цитотоксичности арсеносахаров в отношении ряда культур клеток животных.

Арсеносахара химически лабильны. Так, арсеносахара водорослей с течением времени в почве разлагаются до неорганических форм мышьяка [40]. Их биодеградация возможна в процессе кислотного или щелочного гидролиза или в среде, моделирующей процесс пищеварения. В эксперименте показано, что разрушение арсеносахаров может быть активировано при помощи пищеварительных ферментов и/или ферментов кишечной микрофлоры, что позволяет предположить, что появление в кишечнике ДМАУ после поступления с пищей арсеносахаров связано с их ферментативной или микробной деградацией в организме человека. При повышенных температурах и в кислых условиях некоторые арсеносахара подвергаются кислотному гидролизу с образованием ДМА-гидроксисахара. ДМАv -основной метаболит арсеносахаров, выявляемый в моче [10, 40]. Оценка биодоступности арсеносахаров и их метаболитов (оксо- и тио-диметиларсеноацетатv, оксо- и тио-диметиларсеноэтанолv и тио-ДМАv) в кишечнике, проводимая на модели кишечного барьера с использованием культуры клеток Caco-2, показала, что тио-ДМАv и тиодиметиларсеноэтанолv проявили биодоступность в кишечнике, аналогичную iAsIII, которая превышала биодоступность арсеносахаров более чем в 10 раз, что должно учитываться при оценке рисков для здоровья человека, связанных с потреблением пищи, содержащей арсеносахара [41].

Арсенолипиды - производные жирных кислот, гидрокарбонаты мышьяка, фосфатидилэтаноламина, фосфатидилхолина. В настоящее время известно более 70 видов арсенолипидов. Арсенолипиды одноклеточных водорослей представлены всеми основными типами липидов и их производными. Основные виды арсенолипидов представлены в основном содержащими As солями гидрокарбоновых кислот (AsHCs), жирными кислотами (AsFAs), фосфолипидами (AsPLs), диглицеридфосфорными (карбоновыми) кислотами (AsPCs). Аналогичные виды арсенолипидов также были обнаружены в тканях моллюсков, состоящих в симбиозе с водорослями [42-44].

В морепродуктах арсенолипиды содержатся в количествах от 0,3 до 3,6 мг As на 1 кг сухого вещества, что составляет до 70% от общего содержания мышьяка. Наибольшие количества арсенолипидов содержатся в жирных сортах рыбы, таких как сельдь и макрель, тунец и скумбрия. Жир печени трески содержал 6 видов арсенолипидов, а жир мойвы - 3 вида углеводсодержащих арсенолипидов. В образцах присутствовали многие другие жирорастворимые соединения As. Арсенолипиды также встречаются во многих других видах рыб. В изученных образцах рыбного жира содержание арсенолипидов варьировало от 4 до 12 мг As на 1 кг жира. Это может свидетельствовать о том, что содержание арсенолипидов в филе жирных сортов рыб, как правило, составляет <2 мг As на 1 кг сухого вещества [45-47].

Арсенсодержащие липиды способны к кумуляции в пищевой цепочке, что способствует большему накоплению мышьяка в организме хищных рыб. Показано, что арсенолипиды, присутствующие в морепродуктах, потенциально опасны для здоровья, так как их метаболиты (например, AsHCs) аналогичны по действию iAsIII, известному канцерогену [10, 48, 49]. Однако молекулярные механизмы их токсического воздействия остаются неясными. Показано, что карбонаты мышьяка - AsHC 332 [1-(диметиларсинил) пентадекан)], AsHC 360 [1-(диметиларсинил) гептадекан] и AsHC 444 [1-(диметилар-синил) трикозан] - проявили выраженную токсичность в экспериментах in vitro и in vivo. На модели гематоэнцефалического барьера in vitro было показано, что AsHC 360 в 5 раз более цитотоксичен, чем iAsIII. Цитотоксичность AsHC 332 и AsHC 444 превышала в 3,7 и 1,8 раза данный показатель, установленный для iAsIII. Латентный период проявления цитотоксичности арсенолипидов и их водорастворимых метаболитов был намного ниже по сравнению с iAsIII и арсенсодержащими солями карбоновой кислоты. Вместе с тем цитотоксичность отдельных видов арсенсодержащих гидрокарбоновых жирных кислот - AsFA 362 [15-(диметиларсинил) пентадекановая кислота] и AsFA 388 [17-диметиларсинил-9-гептадеценовая кислота] - была менее выражена. Арсенолипиды AsHC 332 и AsHC 360 с установленным цитотоксическим действием были идентифицированы в водорослях, рыбе и моллюсках в количествах от 33 до 40 нг As на 1 г сырой ткани [50-53].

Среднесуточное потребление As в составе арсенолипидов может составлять около 360-3000 нг As на человека в сутки, или 6,0-50 нг As на 1 кг массы тела в сутки. Установленные для AsHC 332 и AsHC 360 уровни, при которых количество клеток в образце культуры снижается на 50% (IC50), составляют 3,05 мкг As/г для клеток печени и 1,73 мкг As/г для клеток мочевого пузыря человека. Благодаря своей амфифильной структуре арсенолипиды способны проникать через кишечный и гематоэнцефалический барьер. AsHC 332 и AsHC 360 значительно повышают проницаемость гематоэнцефалического барьера, что позволяет другим токсичным веществам пищевого происхождения легко проникать в мозг [51-53]. Ряд метаболитов арсенолипидов, таких как диметиларсенопропановая кислота, диметиларсенобутановая кислота и их тиоаналоги, не вызывали каких-либо побочных эффектов в клетках печени человека (HepG2), клетках мочевого пузыря человека (UROtsa) или дифференцированных нейронах [10, 51, 52].

Арсенохолин (AsC) в небольших количествах обнаруживается в морских организмах (<0,2 мг As на 1 кг сухой массы). В организме рыб и других животных он является метаболическим предшественником арсенобетаина. В проводимых на крысах экспериментах установлено, что AsC в организме может биотрансформироваться с образованием TMAO и, в незначительных количествах, в iAs, MMA или ДMA [10, 53, 54]. AsC не проявлял эмбриотоксичности в экспериментах на крысах. В высоких дозах (10 мкМ) AsC, как и арсенобетаин, вызывал единичные кластогенные эффекты в культуре клеток фибробластов человека с образованием микроядер. Имеются сообщения о цитотоксичности AsC в экспериментах in vitro для иммунных эффекторных клеток мыши [54]. Дозы AsC (низкая - 4,90, высокая - 98,1 мг на 1 кг массы тела) на 8-й день после однократного внутрижелудочного введения обезьянам вызывали достоверное увеличение процентного содержания ретикулоцитов крови. В случае однократного внутрижелудочного введения AsC обезьянам в дозах 3,56 и 71,3 мг на 1 кг массы тела на 4-й день наблюдалось достоверное снижение активности АСТ и увеличение содержания общего холестерина и ретикулоцитов крови в группах, получавших как низкую, так и высокую дозы [34].

Арсенобетаин - основная форма мышьяка в морской рыбе и большинстве видов морских животных. Арсенобетаин не метаболизируется в организме человека и не оказывает канцерогенного воздействия [8]. Арсенобетаин не оказывает токсического действия на культуры клеток костного мозга мышей (макрофаги и спленоциты) в концентрации 10 мМ [39]. Имеется сообщение, показывающее возможность плацентарного переноса арсенобетаина у млекопитающих [21]. У людей и у других млекопитающих он, как правило, быстро выводится из организма с мочой. Это объясняется тем, что мышьяк в составе арсенобетаина находится в виде четырех ферментативно и термически стабильных углеродных связей. Даже несмотря на то что арсенобетин может разлагаться кишечной микрофлорой человека, время его трансформации в другие формы (7 сут) больше, чем его практическое пребывание в кишечнике. Только его небольшое количество, как и в случае с арсенохолином, трансформируется в iAs, MMA или ДMA. Арсенобетаин не проявлял мутагенности в тестах in vitro, а также не оказывал цитотоксического, иммунотоксического и эмбриотоксического действия в экспериментах на животных, не проявлял трансформирующей активности по отношению к клеткам [9, 10, 22]. Показано, что арсенобетаин дозозависимым образом повышал жизнеспособность клеток костного мозга мышей в течение их 72-часовой инкубации. В концентрации 5 мкМ арсенобетаин повышал жизнеспособность этих клеток в 2 раза по сравнению с контролем. После 72-часовой инкубации в присутствии арсенобетаина увеличивалась способность к адгезии клеток костного мозга, наблюдалось значительное увеличение количества как гранулоцитов, так и макрофагов. Однако арсенобетаин не вызывал пролиферации клеток костного мозга мышей и не влиял на жизнеспособность тимоцитов. Эти результаты свидетельствуют о том, что арсенобетаин способен оказывать биологические эффекты на организм лиц, ежедневно потребляющих морепродукты, что делает необходимым проведение дополнительных оценок его биологической активности [40].

Триметиларсин оксид (TMAO) был выделен из различных морских организмов в незначительных количествах в качестве редко идентифицируемых видов As (обычно в концентрациях 0,2-2 мг As/кг в пересчете на сухое вещество). В хранящейся замороженной рыбе количество TMAO намного ниже, чем в свежей, вероятно, из-за деградации во время хранения [10]. Показано, что ТМАО, являясь метаболитом кишечной микрофлоры, увеличивает риск развития дисбактериоза кишечника, сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе атеросклероза. Изучение молекулярных механизмов действия ТМАО показало, что он в эндотелиальных клетках дозозависимо индуцирует продукцию медиатора воспалительного процесса амфотерина HMGB1, увеличивает экспрессию Toll-подобного рецептора 4 (TLR4) в эндотелиальных клетках, что приводит к нарушениям в межклеточных соединениях, гиперпроницаемости эндотелия сосудов и, как результат, к эндотелиальной дисфункции [55-57].

Неизвлекаемый мышьяк, т.е. фракция общего As (часто до ≥20%), которую не удается перевести в растворимую форму для количественного анализа. Химическая природа неизвлекаемого мышьяка, связанного с матриксом продукта, и его возможное биологическое значение совершенно не изучены. Существует мнение, что неизвлекаемым является As, связанный с белками в составе аминокислот или замещающий фосфор в фосфопептидах (например, ДMAIIIГл, арсеножелатин). Вопрос о том, насколько эти формы As могут быть биодоступны и токсичны при поступлении в желудочно-кишечный тракт, в настоящее время не изучен [10, 58].

Обсуждение

Мышьяк - один из приоритетных загрязнителей пищевой продукции. Чаще всего его повышенное содержание выявляется в рыбе, морепродуктах и рисе. В настоящее время доказано, что iAs могут вызывать целый ряд заболеваний, риск развития которых сохраняется в течение десятилетий после воздействия высоких доз iAs. Согласно данным IARC, iAs относится к канцерогенам 1-й группы, веществам с доказанной канцерогенной активностью для человека. Метилированные формы (ДМА и ММА) и другие метаболизируемые формы As отнесены к веществам возможно канцерогенным для человека (группа 2b), а арсенобетаин и другие не метаболизируемые в организме человека органические соединения As не являются канцерогенными для человека (группа 3). Доза iAs, вызывающая повышенный риск развития рака легких, кожи и мочевого пузыря у 1% населения (BMDL 01), составляет 0,3-8 мкг на 1 кг массы тела в сутки.

Известно, что As содержится в пищевой продукции в основном в органических формах. Ранее было показано, что органические формы As менее токсичны, чем неорганические. Вместе с тем проведенные в последние годы исследования свидетельствуют о том, что токсичность некоторых органических (например, ДМАIIIГл, гидрокарбонаты мышьяка) и метилированных форм As может быть выше, чем у его неорганических форм. Показано, что арсеносахара и арсенолипиды, AsC, ТМАО и другие As-содержащие соединения могут метаболизироваться в организме или разрушаться под действием температуры в процессе производства пищевых продуктов, превращаясь в метилированные и неорганические формы As, которые могут вызвать повреждения молекулярной структуры липидов, белков, углеводов и ДНК и индуцировать целый ряд негативных эффектов в метаболических процессах организма. Данные, полученные в последние годы, показали возможность их токсического действия на организм человека.

Заключение

Результаты проведенного анализа имеющихся данных указывают на то, что различные формы As (как iAs, так и органические формы) при их поступлении в организм в высоких концентрациях с водой и в составе пищевой продукции, в том числе морепродуктов, могут приводить к развитию мультисистемных патологий. Риски, связанные с поступлением в организм iAs, в настоящее время в достаточной степени изучены. Имеются данные о возможных негативных воздействиях на организм целого ряда органических форм As. Разрозненный характер сведений об их токсическом действии, включая данные о токсичности глутатиона диметиларсиновой кислоты (ДMAIIIГл), гидрокарбонатов мышьяка (AsHC), метилированных форм мышьяка, делает необходимым проведение дополнительных токсикологических исследований и оценок рисков в отношении таких форм As и их метаболитов, установление содержания и анализ уровня поступления в организм различных форм As в составе пищевой продукции. Недостаточное количество данных о токсичности органических форм As свидетельствует о невозможности раздельного нормирования его органических и неорганических форм в составе пищевой продукции.

Установленные в настоящее время максимально допустимые уровни содержания общего As в пищевой продукции полностью обеспечивают ее безопасность для населения.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Arsenic (addendum) safety evaluation of certain contaminants in food WHO Food additives series: 63 FAO JECFA Monographs 8. Geneva: World Health Organization, 2011: 153-316.

2. Dietary exposure to inorganic arsenic in the European population. Scientific report of EFSA. EFSA J. 2014; 12 (3): 3597. DOI: https://doi.org/10.2903/j.efsa.2014.3597

3. Arcella D., Cascio C., Ruiz J.A.G. Chronic dietary exposure to inorganic arsenic. EFSA J. 2021; 19 (1): 6380. DOI: https://doi.org/10.2903/j.efsa.2021.6380

4. Shi K., Wang Q., Wang G. Microbial oxidation of arsenite: regulation, chemotaxis, phosphate metabolism and energy generation. Front Microbiol. 2020; 11: 569282. DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2020.569282

5. Nurchi V.M., Djordjevic A.B., Crisponi G., Alexander J., Bjørklund G., Aaseth J. Arsenic toxicity: molecular targets and therapeutic agents. Biomolecules. 2020; 10 (2): 235. DOI: https://doi.org/10.3390/biom10020235

6. Liu S., Guo X., Wu B., Yu H., Zhang X., Li M. Arsenic induces diabetic effects through beta-cell dysfunction and increased gluconeogenesis in mice. Sci Rep. 2014; 4: 6894. DOI: https://doi.org/10.1038/srep06894

7. Sung T.-Ch., Huang Jh.-W., Guo H.-R. Association between arsenic exposure and diabetes: a meta-analysis. Biomed Res Int. 2015; 2015: 368087. DOI: http://dx.doi.org/10.1155/2015/368087

8. A review of human carcinogens. Arsenic, metals, fibers, and dusts. IARC Monographs/IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum. 2012; 100 (Pt C): 11-465. PMID: 23189751; PMCID: PMC4781271. ISBN-13:978-9283213208, ISBN-13:978-9283201359.

9. Borak J., Hosgood H.D. Seafood arsenic: Implications for human risk assessment. Regul Toxicol Pharmacol. 2007; 47 (2): 204-12. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.yrtph.2006.09.005

10. Luvonga C., Rimmer C.A., Yu L.L., Lee S.B. Organoarsenicals in seafood: occurrence, dietary exposure, toxicity, and risk assessment considerations - a review. J Agric Food Chem. 2020; 68 (4): 943-60. DOI: http://dx.doi.org/10.1021/acs.jafc.9b07532

11. Monteiro M.S., Sloth J., Holdt S., Hansen M. Analysis and risk assessment of seaweed. EFSA J. 2019; 17 (S2): e170915. DOI: http://dx.doi.org/10.2903/j.efsa.2019.e170915

12. Zhu Y.G., Yoshinaga M., Zhao F.J., Rosen B.P. Earth abides arsenic biotransformations. Annu Rev Earth Planet Sci. 2014; 42: 443-67. DOI: http://dx.doi.org/10.1146/annurev-earth-060313-054942

13. Taylor V., Goodale B., Raab A., Schwerdtle T., Reimer K., Conklin S., et al. Human exposure to organic arsenic species from seafood. Sci Total Environ. 2017; 580: 266-82. DOI: https://doi.org/10.1016/j.scitotenv.2016.12.113

14. Slejkovec Z., Stajnko A., Falnoga I., Lipej L., Mazej D., Horvat M., Faganeli J. Bioaccumulation of arsenic species in rays from the northern Adriatic Sea. Int J Mol Sci. 2014; 15 (12): 22 073-91. DOI: http://dx.doi.org/10.3390/ijms151222073

15. Pei J., Zuo J., Wang X., Yin J., Liu L., Fan W. The bioaccumulation and tissue distribution of arsenic species in tilapia. Int J Environ Res Public Health. 2019; 16 (5): 757. DOI: https://doi.org/10.3390/ijerph16050757

16. Yehiayan L., Stice S., Liu G., Matulis S., Boise L.H., Cai Y. Dimethylarsinothioyl glutathione as a metabolite in human multiple myeloma cell lines upon exposure to darinaparsin. Chem Res Toxicol. 2014; 27 (5): 754-64. DOI: https://doi.org/10.1021/tx400386c

17. Bartel M., Ebert F, Leffers L., Karst U., Schwerdtle T. Toxicological characterization of the inorganic and organic arsenic metabolite Thio-DMAV in cultured human lung cells. J Toxicol. 2011; 2011: 373141. DOI: https://doi.org/10.1155/2011/373141

18. Banerjee M., Kaur G., Whitlock B.D., Carew M.W., Le X.C., Leslie E.M. Multidrug resistance protein 1 (MRP1/ABCC1)-mediated cellular protection and transport of methylated arsenic metabolites differs between human cell lines. Drug Metab Dispos. 2018; 46 (8): 1096-105. DOI: https://doi.org/10.1124/dmd.117.079640

19. Arsenic. Seventy-second report of the Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives. Evaluation of certain contaminants in food (WHO Technical Report Series; No. 959). World Health Organization, 2011: 21-37. ISBN 9789241209595, ISSN 0512-3054.

20. Patlolla A.K., Todorov T.I., Tchounwou P.B., van der Voet G., Centeno J.A. Arsenic-induced biochemical and genotoxic effects and distribution in tissues of Sprague-Dawley rats. Microchem J. 2012; 105: 101-7. DOI: https://doi.org/10.1016/j.microc.2012.08.013

21. Scientific opinion on arsenic in food. EFSA J. 2009; 7 (10): 1351. DOI: https://doi.org/10.2903/j.efsa.2009.1351

22. Cubaddaa F., Jacksonb B.P., Cottinghamc K.L., Van Horne Y.O., Kurzius-Spencer M. Human exposure to dietary inorganic arsenic and other arsenic species: state of knowledge, gaps and uncertainties. Sci Total Environ. 2017; 579: 1228-39. DOI: https://doi.org/10.1016/j.scitotenv.2016.11.108

23. Ratnaike R.N Acute and chronic arsenic toxicity. Postgrad Med J. 2003; 79 (933): 391-6. DOI: https://doi.org/10.1136/pmj.79.933.391

24. Sage A.P., Minatel B.C., Ng K.W., Stewart G.L., Dummer T.J.B., et al. Oncogenomic disruptions in arsenic-induced carcinogenesis. Oncotarget. 2017; 8 (15): 25 736-55. URL: http://www.impactjournals.com/oncotarget/

25. da Silva F.R, Borges dos S.C., e Silva V.P., Missassi G., Kiguti L.R.A., et al. The coadministration of N-acetylcysteine ameliorates the effects of arsenic trioxide on the male mouse genital system. Oxid Med Cell Longev. 2016; 2016: 4257498. DOI: http://dx.doi.org/10.1155/2016/4257498

26. Abernathy C.O., Liu Y.-P., Longfellow D., Beck B., Fowler B., et al. Arsenic: health effects, mechanisms of actions, and research issues. Environ Health Perspect. 1999; 107 (7): 593-7. DOI: https://doi.org/10.1289/ehp.99107593

27. Jansen R.J., Mal T., Li J., Li J., Rakibuz-Zaman M., et al. Determinants and consequences of arsenic metabolism efficiency among 4,794 individuals: demographics, lifestyle, genetics, and toxicity. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2016; 25 (2): 381-90. DOI: https://doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-15-0718

28. Tyler C.R., Allan A.M. The effects of arsenic exposure on neurological and cognitive dysfunction in human and rodent studies: a review. Curr Environ Health Rep. 2014; 1 (2): 132-47. DOI: https://doi.org/10.1007/s40572-014-0012-1

29. Gamble M.V., Hall M.N. Relationship of creatinine and nutrition with arsenic metabolism. Environ Health Perspect. 2012; 120 (4): a145-6. DOI: https://doi.org/10.1289/ehp.1104807

30. Hudgens E.E., Drobna Z., He B., Le X.C., Styblo M., et al. Biological and behavioral factors modify urinary arsenic metabolic profiles in a U.S. population. Environ Health. 2016; 15 (1): 62. DOI: https://doi.org/10.1186/s12940-016-0144-x

31. Bulka С.M., Mabila S.L., Lash J.P., Turyk M.Е., Argos M. Arsenic and obesity: a comparison of urine dilution adjustment methods. Environ Health Perspect. 2017; 125 (8): 087020. DOI: https://doi.org/10.1289/EHP1202

32. Wang A., Holladay S.D. Reproductive and developmental toxicity of arsenic in rodents: a review. Int J Toxicol. 2006; 25 (5): 319-31. DOI: https://doi.org/10.1080/10915810600840776

33. Some drinking-water disinfectants and contaminants, including arsenic. In: IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. World Health Organization. Lyon: International Agency for Research on Cancer, 2004; 84: 39-27035. ISBN 9283212843. ISSN 1017-1606.

34. Kim Ch.-Y., Han K.-H., Heol J.-D., Han E.S., Yum Y.N., et al. Toxicity screening of single dose of inorganic and organic arsenics on hematological and serum biochemical parameters in male cynomolgus monkeys. Taxiea Res. 2008; 24 (3): 219-25. DOI: https://doi.org/10.5487/TR.2008.24.3.219

35. Erickson R.J., Mount D.R., Highland T.L., Hockett J.R., Hoff D.J., et al. The effects of arsenic speciation on accumulation and toxicity of dietborne arsenic exposures to rainbow trout. Aquat Toxicol. 2019; 210: 227-41. DOI: https://doi.org/10.1016/j.aquatox.2019.03.001

36. Taylor V.F., Li Z., Sayarath V., Palys T.J., Morse K.R., et al. Distinct arsenic metabolites following seaweed consumption in humans. Sci Rep. 2017; 7 (1): 3920. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-017-03883-7

37. Xue X.-M., Ye J., Raber G., Rosen B.P, Francesconi K., et al. Identification of steps in the pathway of arsenosugar biosynthesis. Environ Sci Technol. 2019; 53 (2): 634-41. DOI: https://doi.org/10.1021/acs.est.8b04389

38. Sakurai T., Kaise T., Ochi T., Saitoh T., Matsubara C. Study of in vitro cytotoxicity of a water soluble оrganic arsenic compound, arsenosugar, in seaweed. Toxicology. 1997; 122 (3): 205-12. DOI: https://doi.org/10.1016/s0300-483x(97)00101-7

39. Teruaki S., Fujiwara K. Modulation of cell adhesion and viability of cultured murine bone marrow cells by arsenobetaine, a major organic arsenic compound in marine animals. Br J Pharmacol. 2001; 132 (1): 143-50. DOI: https://doi.org/10.1038/sj.bjp.0703790

40. Taylor V.F., Jackson B.P. Concentrations and speciation of arsenic in New England seaweed species harvested for food and agriculture. Chemosphere. 2016; 163: 6-13. DOI: https://doi.org/10.1016/j.chemosphere.2016.08.004

41. Leffers L., Wehe Ch.A., Huwel S., Bartel M., Ebert F., et al. In vitro intestinal bioavailability of arsenosugar metabolites and presystemic metabolism of thio-dimethylarsinic acid in Caco-2 cells. Metallomics. 2013; 5 (8): 1031-42. DOI: https://doi.org/10.1039/c3mt00039g

42. Glabonjat R.A., Blum J.S., Miller L.G., Webb S.M., Stolz J.F., et al. Arsenolipids in cultured picocystis strain ML and their occurrence in biota and sediment from Mono Lake, California. Life (Basel). 2020; 10 (6): 93. DOI: https://doi.org/10.3390/life10060093

43. Liu Q., Huang Ci., Li W., Fang Z., Le X.C. Discovery and identification of arsenolipids using a precursor-finder strategy and data-independent mass spectrometry. Environ Sci Technol. 2021; 55 (6): 3836-44. DOI: https://dx.doi.org/10.1021/acs.est.0c07175

44. Taleshi M.S., Seidler-Egdal R.K., Jensen K.B., Schwerdtle T., Francesconi K.A. Synthesis and characterization of arsenolipids: naturally occurring arsenic compounds in fish and algae. Organometallics. 2014; 33 (6): 1397-403. DOI: https://doi.org/10.1021/om4011092

45. Amayo K.O., Raab A., Krupp E.M., Gunnlaugsdottir H., Feldmann J. Novel identification of arsenolipids using chemical derivatizations in conjunction with RP-HPLC-ICPMS/ESMS. Anal Chem. 2013; 85 (19): 9321-7. DOI: https://doi.org/10.1021/ac4020935

46. Amayo K.O., Raab E., Krupp E.M., Michael T., Horsfall Jr, Feldmanna J. Arsenolipids show different profiles in muscle tissues of four commercial fish species. J Trace Elem Med Biol. 2014; 28 (2): 131-7. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jtemb.2013.11.004

47. Francesconi K.A., Schwerdtle T. Fat-soluble arsenic-new lipids with a sting in their tail. Lipid Technol. 2016; 28 (5-6): 96-8. DOI: http://dx.doi.org/10.1002/lite.201600024

48. Taleshi M.S., Edmonds J.S., Goessler W., Ruiz-Chancho M-J., Raber G., et al. Arsenic-containing lipids are natural constituents of sashimi tuna. Environ Sci Technol. 2010; 44 (4): 1478-83. DOI: http://dx.doi.org/10.1021/es9030358

49. Taleshi M.S., Raber G., Edmonds J.S., Jensen K.B., Francesconi K.A. Arsenolipids in oil from blue whiting Micromesistius poutassou - evidence for arsenic-containing esters. Sci Rep. 2014; 4: 7492. DOI: http:/dx.doi.org/10.1038/srep07492

50. Viczek S.A., Jensen K.B., Francesconi K.A. Arsenic-containing phosphatidylcholines: a new group of arsenolipids discovered in herring caviar. Angew Chem Int Ed Engl. 2016; 55 (17): 5259-62. DOI: http://dx.doi.org/10.1002/anie.201512031

51. Meyer S., Matissek M., Müller S.M., Taleshi M.S., Ebert F., Francesconi K.A., et al. In vitro toxicological characterization of three arsenic-containing hydrocarbons. Metallomics. 2014; 6 (5): 1023-33. DOI: https://doi.org/10.1039/c4mt00061g

52. Bornhorst J., Ebert F., Meyer S., Ziemann V., Xiong C., Guttenberger N., et al. Toxicity of three types of arsenolipids: species-specific effects in Caenorhabditis elegans. Metallomics. 2020; 12 (5): 794-8. DOI: https://doi.org/10.1039/D0MT00039F

53. Braeuer S., Boroviсka J., Glasnov T., de la Cruz G.G., Jensen K.B., Goessler W. Homoarsenocholine - a novel arsenic compound detected for the first time in nature. Talanta. 2018; 188: 107-10. DOI: https://doi.org/10.1016/j.talanta.2018.05.065

54. Oya-Ohta Y., Kaise T., Ochi T. Induction of chromosomal aberrations in cultured human fibroblasts by inorganic and organic arsenic compounds and the different roles of glutathione in such induction. Mutat Res. 1996; 357 (1-2): 123-9. DOI: https://doi.org/10.1016/0027-5107(96)00092-9

55. Wu W.-K., Chen Ch.-Ch., Liu P.-Y., Panyod S., Liao B.-Y., Chen P.-C., et al. Identification of TMAO-producer phenotype and host-diet-gut dysbiosis by carnitine challenge test in human and germ-free mice. Gut. 2019; 68 (8): 1439-49. DOI: https://doi.org/10.1136/gutjnl-2018-317155

56. Zhu W., Gregory J.C., Org E., Buffa J.A., Gupta N., Wang Z., et al. Gut microbial metabolite TMAO enhances platelet hyperreactivity and thrombosis risk. Cell. 2016; 165 (1): 111-24. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2016.02.011

57. Singh G.B., Zhang Y., Boini K.M., Koka S. High mobility group box 1 mediates TMAO-induced endothelial dysfunction. Int J Mol Sci. 2019; 20 (14): 3570. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms20143570

58. Luvonga C., Rimmer C.A., Yu L.L., Lee S.B. Analytical methodologies for the determination of organoarsenicals in edible marine species: a review. J Agric Food Chem. 2020; 68 (7): 1910-34. DOI: https://doi.org/10.1021/acs.jafc.9b04525

SCImago Journal & Country Rank
Scopus CiteScore
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Тутельян Виктор Александрович
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, научный руководитель ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии»
РОСМЕДОБР 2021
Вскрытие
Медицина сегодня
Евро-Азиатская конференция по офтальмохирургии.

28-29 апреля 2022 г. в Екатеринбурге состоится IX Евро-Азиатская конференция по офтальмохирургии (ЕАКО). Свое название конференция получила неслучайно, ведь именно в городе, расположенном на границе Европы и Азии, раз в два года встречаются офтальмологи из разных регионов...

Актуальные вопросы нейроофтальмологии,

Уважаемые коллеги! 28 января 2022 года состоится XXI научно-практическая нейроофтальмологическая конференция " Актуальные вопросы нейроофтальмологии. Поражение зрительного нерва: взгляд офтальмолога, невролога, вирусолога-ифекциониста, нейрохирурга " Конференция посвящается...

Конгресс, посвященный Всемирному дню борьбы с ожирением.

В Москве пройдет Конгресс, посвященный Всемирному дню борьбы с ожирением, с международным участием С 28 февраля по 2 марта 2022 года пройдет научно-образовательное мероприятие для врачей - Конгресс, посвященный Всемирному дню борьбы с ожирением. Ожирение представляет одну из...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»