Диарея, ассоциированная с COVID-19

Резюме

Кроме типичной клинической картины респираторных симптомов и интоксикации, для вируса SARS-CoV-2 характерно также гастроэнтеротропное действие. Диарея - один из наиболее частых гастроэнтерологических симптомов COVID-19, который выявляется, по данным разных авторов, в 2-49,5% случаев, в том числе у детей. Наличие диареи усугубляет клиническое состояние пациента, ограничивает возможность проведения необходимых диагностических манипуляций, затрудняет подбор терапии. В статье представлен обзор научной литературы на тему формирования диарейного синдрома у пациентов с COVID-19.

Цель - анализ научных публикаций, посвященных изучению патогенеза, частоты возникновения, клинических особенностей, аспектов диагностики и терапии диареи у пациентов с COVID-19.

Материал и методы. Выполнен поиск научных публикаций по теме на электронном ресурсе PubMed, в поисковой системе Google Scholar и на платформе научной электронной библиотеки eLIBRARY.ru.

Результаты. Патогенез развития диареи при новой коронавирусной инфекции сложен и включает различные механизмы, в числе которых действие вируса на рецепторы ангиотензин-превращающего фермента 2, индуцирующее воспалительный процесс в слизистой желудочно-кишечного тракта, нейротропное действие на вегетативную регуляцию моторной активности кишечника, нарушение состава толстокишечной микробиоты, поражение печени и поджелудочной железы. Еще одним важным патогенетическим аспектом развития диареи при COVID-19 является ятрогенный - побочное действие лекарственных препаратов, применяющихся при лечении новой коронавирусной инфекции и ее осложнений, и активация условно-патогенной клостридиальной флоры кишечника на фоне антибактериальной терапии. Разнообразие патогенетических механизмов формирования диарейного синдрома позволяет говорить о COVID-ассоциированной диарее как о самостоятельном клиническом феномене, характерном для новой коронавирусной инфекции. Обязательным в диагностическом алгоритме пациента с COVID-19 и диареей является исследование анализа кала на токсины Cl. difficile, при этом возможность проведения плановых эндоскопических исследований в период пандемии ограничена. В качестве основных терапевтических подходов при диарейном синдроме на фоне COVID-19 рассматривается соблюдение гигиенических мер, коррекция диеты и нутритивная поддержка, рациональная антибиотикотерапия осложнений COVID-19, осторожное применение антиперистальтических противодиарей-ных препаратов, неспецифическая терапия (противовирусные препараты, регидратация, адсорбенты), назначение пробиотиков и антибактериальных препаратов в случае подтвержденной клостридиальной коинфекции.

Заключение. Диарея - частое клиническое проявление COVID-19, которое может оказывать влияние на течение заболевания. Сложный генез диарейного синдрома требует дальнейшего изучения терапевтических стратегий и особенностей нутритивной поддержки пациентов, перенесших COVID-19.

Ключевые слова:COVID-19, диарея, Clostridioides difficile, антибиотик, желудочно-кишечный тракт, пробиотики

Финансирование. Работа не имела спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Щикота А.М., Погонченкова И.В., Турова Е.А., Стародубова А.В., Носова Н.В. Диарея, ассоциированная с COVID-19 // Вопросы питания. 2021. Т 90, № 6. С. 18-30. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2021-90-6-18-30

В декабре 2019 г. в Ухане провинции Хубэй Китайской Народной Республики был зафиксирован первый случай коронавирусной инфекции, вызванной новым штаммом коронавируса, получившим 11 февраля 2020 г. название SARS-CoV-2 (Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2). 11 марта 2020 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) признала новую коронавирусную инфекцию, названную COVID-19 (Coronavirus disease 2019), пандемией. За 2020 г. количество инфицированных SARS-CoV-2 превысило 83 млн человек, а количество летальных исходов превысило 1,815 млн [1].

Вирус SARS-CoV-2 относится ко II группе патогенности и отличается от других вирусов семейства Coronaviridae более высокой контагиозностью. Превалирующими в типичной клинической картине заболевания являются симптомы, обусловленные интоксикацией и поражением легких: гипертермия, кашель, одышка, общая слабость, миалгии [2]. Однако, по данным многочисленных исследований, для действия SARS-CoV-2 на организм человека зачастую характерна системность, с полиорганным поражением и полиморфными клиническими проявлениями. В том числе во многих источниках литературы упоминается поражение желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) при COVID-19 [2-4]. Одним из частых последствий гастроэнтеротропного действия вируса является диарея [2, 5]. Подобное действие было характерно и для других представителей семейства Coronaviridae - коронавируса SARS-CoV, наиболее генетически близкого к SARS-CoV-2, и MERS-CoV. От 16 до 73% пациентов, переболевших атипичной пневмонией в Южном Китае в 2002-2003 гг., имели диарею во время заболевания, как правило, в течение 1-й недели; у пациентов с ближневосточным респираторным синдромом (MERS) в 32% случаев отмечено поражение пищеварительного тракта [6].

Кажущаяся простота и небольшая клиническая значимость проблемы диареи при COVID-19 во многом обманчивы: она отягощает состояние пациентов, усугубляет симптомы интоксикации и астенизации, затрудняет выбор антибактериальных препаратов. Диарея является тягостным симптомом, усиливающим расстройства психоэмоционального фона, характерные для периода пандемии. Мультифакторный патогенез развития диареи у больных COVID-19 позволяет говорить о COVID-ассоциированной диарее как о самостоятельном синдроме, типичном для новой коронавирусной инфекции.

Патогенетические аспекты возникновения диареи при COVID-19

Патогенез формирования диареи при COVID-19 представляется сложным и многофакторным, включающим несколько основных патологических механизмов. Наиболее изученный механизм патологического действия вируса SARS-CoV-2, основанный на его взаимодействии с рецепторами ангиотензин-превращающего фермента 2 (ACE2), реализуется не только через альвеолоциты легких, но и через эпителиальные клетки различных отделов ЖКТ. Рецепторы к ACE2 выявлены в эпителии пищевода, подвздошной и толстой кишки [2-4], а нукле-окапсидный белок вируса SARS-CoV-2 определялся в клетках эпителия слюнных желез, желудка, двенадцатиперстной и прямой кишки [7].

Таким образом, вирус может оказывать прямое токсическое действие на эпителиоциты различных отделов ЖКТ, вызывая изменения, которые можно условно охарактеризовать как вирусный энтероколит. В нескольких исследованиях отмечено повышение уровня фекального кальпротектина у пациентов с COVID-19 и персистирующей диареей, подтверждающее наличие воспаления. Была отмечена корреляция уровня кальпротектина с повышением интерлейкина-6 и отсутствие корреляции с уровнем С-реактивного белка [8]. Эндоскопическая и морфологическая картина слизистой кишки у пациентов с новой коронавирусной инфекцией подтверждала наличие воспаления: определялось большое количество лимфоцитов и плазмоцитов в собственной пластинке слизистой оболочки, а также интерстициальный отек слизистой без явного ее повреждения [7]. Повышенная экспрессия ACE2 у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника может теоретически приводить к повышенному риску развития диарейного синдрома у данной категории больных.

В литературе широко описано нейротропное действие коронавируса [2, 9]. Воздействуя на механизмы нейрорегуляции кишечника, вирус SARS-CoV-2 потенциально может нарушать его моторную активность, в том числе усиливая ее и способствуя развитию диареи. Кроме того, поражение ЖКТ может быть проявлением полиорганного поражения при "цитокиновом шторме".

Еще одним важным механизмом формирования диареи при COVID-19 являются изменения качественного и количественного состава микробиоты толстой кишки. По данным исследования T. Zuo и соавт., выполненном на малой выборке больных (15 пациентов с подтвержденным COVID-19), обнаружены нарушения фекального микробиома в виде обогащения условно-патогенными штаммами (Coprobacillus, Clostridium ramosum и Clostridium hathewayi) и истощения полезных комменсалов. Выявленные патологические изменения носили стойкий характер, сохраняясь даже после элиминации вируса и полного регресса респираторной симптоматики. При этом отмечена обратная корреляция между содержанием штаммов Bacteroides dorei, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron и Bacteroides massiliensis (снижающих экспрессию ACE2 в кишечнике в эксперименте на мышах) с уровнем SARS-CoV-2 в образцах кала госпитализированных пациентов [10]. Кроме того, есть публикации о взаимосвязи бактериального профиля микробиоты толстой кишки и тяжести инфекции COVID-19 [11].

В формирование диарейного синдрома при COVID-19 может вносить вклад поражение "больших пищеварительных желез" - печени и поджелудочной железы, вследствие нарушения их экзокринной функции на фоне инфекции. Повреждение печени при новой коронавирусной инфекции подтверждено многими исследованиями и выражается в основном в умеренном цитолизе гепатоцитов и повышении уровня печеночных трансаминаз, с единичными случаями тяжелого поражения. Клиническая значимость подобных изменений дискутабельна, большинство авторов не отмечают влияния гиперферментемии по печеночным трансаминазам на течение болезни; в подтверждение этого при морфологическом исследовании ткани печени у погибших пациентов не выявлено значительного повреждения гепатоцитов. Однако, кроме гепатоцитов, при COVID-19 могут повреждаться и эпителиоциты желчных протоков, которые экспрессируют рецепторы ACE2 в 20 раз большей концентрации, чем гепатоциты [12]; гипербилирубинемия при этом наблюдается в 10,5-18% случаев [13].

Поражение поджелудочной железы при COVID-19 является относительно редкой клинической ситуацией. По данным одного из исследований по этой проблеме, лабораторные признаки повреждения поджелудочной железы были выявлены у 17% пациентов (9 человек в возрасте от 25 лет до 71 года). У этих пациентов было отмечено более тяжелое клиническое состояние при поступлении, более низкий уровень лимфоцитов CD3 и CD4 и, что важно отметить, более высокая частота встречаемости жалоб на диарею. Повреждение поджелудочной железы обычно сочеталось с поражением сердца и печени и характеризовалось высоким содержанием креатинина и активности лактатдегидрогеназы, аспартатаминотрансферазы и гамма-глютаматтран-спептидазы. Однако ни у одного пациента не отмечено тяжелого течения панкреатита, значимо влияющего на клиническое течение заболевания [14].

Важнейшей причиной возникновения диареи у больных COVID-19 являются ятрогенные воздействия. Значительная часть используемых в борьбе с SARS-CoV-2 препаратов обладает теми или иными нежелательными эффектами в отношении ЖКТ, наиболее частым из них является именно диарея, описываемая как побочный эффект для гидроксихлорохина, хлорохина, мефлохина, лопинавира/ритонавира, фавипиравира, азитромицина, тофацитиниба, барицитиниба, парацетамола и ибупрофена. В Китае дополнительным фактором риска развития диареи является использование традиционных фитотерапевтических препаратов с потенциальным слабительным эффектом [15]. По данным одноцентрового исследования, проведенного в Китае, трудноизлечимый диарейный синдром отмечался у 55,2% стационарных пациентов, получавших осельтамивир и умифеновир [16].

Вторым важным аспектом проблемы лекарственно-индуцированных поражений ЖКТ является антибиотик-ассоциированная диарея. Несмотря на многочисленные международные и национальные публикации с призывом максимально рационального подхода к антибактериальной терапии у больных новой коронавирусной инфекцией и использования ее только при очевидных признаках присоединения бактериального компонента (гнойного характера мокроты, повышенного прокальцитонина, лейкоцитоза с нейтрофилезом) [17], на практике этот принцип по-прежнему нередко нарушается. Технические трудности в применении лабораторных исследований в период пандемии, сложности с динамическим наблюдением и контролем амбулаторных пациентов, принцип перестраховки способствуют тому, что антибиотики назначаются большинству больных с симптом-ной формой заболевания (по данным M.J. Cox и соавт., более 70%; по данным X. Yang и соавт., до 94% у больных в критическом состоянии), нередко повторными курсами [18, 19]. Все это является безусловным фактором риска возникновения инфекции Cl. difficile - ведущей причины внутрибольничной диареи.

В ретроспективном исследовании, проведенном в Польше, оценивали частоту выявления инфекции Cl. difficile методом иммуноферментного скрининга на антиген глутаматдегидрогеназы и токсины A и B у 441 пациента в возрасте 18 лет и старше с подтвержденным COVID-19 и диареей и сравнивали с общей частотой в препандемической популяции [20]. Авторы зафиксировали значимое повышение инфицированно-сти Cl. difficile во время пандемии COVID-19 по сравнению с предпандемическим периодом: 10,9 против 2,6% (р<0,0001). Факторами, повышающими риск развития клостридий-ассоциированной диареи были возраст, антибиотикотерапия (кроме азитромицина), длительность госпитализации, ряд сопутствующих патологий (сердца, почек и нервной системы). Прием азитромицина, а также хлорохина и лопинавира/ритонавира, согласно данным исследования, не увеличивал риск клостридиальной инфекции. Авторы исследования подчеркивают необходимость строго придерживаться протоколов диагностики инфекции Cl. difficile в период пандемии, особенно у пациентов с желудочно-кишечными симптомами. Другое исследование, выполненное в Италии, выявило большую частоту осложнений COVID-19 и больший койко-день у стационарных пациентов с диагностированной инфекцией Cl. difficile [21].

K. Xu и соавт. сообщают о нарушении баланса кишечной микробиоты у ряда инфицированных SARS-CoV-2 на фоне лечения со снижением количества бифидо- и лактобактерий [22]. В исследовании, проведенном в США, оценена коморбидность COVID-19 и диареи, ассоциированной с Cl. difficile, у 9 пожилых пациентов. У всех пациентов развитию диарейного синдрома предшествовала антибактериальная терапия (цефепим, цефтриаксон, меропенем и азитромицин) с медианой длительности применения препаратов до диагностики методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) клостридиальной инфекции, равной 5 дням. По результатам проведенного исследования было выявлено значительное влияние коинфекции Cl. difficile на течение и прогноз коронавирусной инфекции у лиц пожилого возраста: 4 пациента скончались, 1 был переведен в хоспис. Авторы сделали вывод о сложностях дифференциального диагноза клостридий-ассоциированной диареи и диареи как симптома гастроэнтеротропного действия SARS-CoV-2; вследствие этого одним из важных аспектов медикаментозной терапии является рациональное назначение антибактериальных препаратов [23].

Анализируя установленные и доказанные факторы, которые предрасполагают к развитию Cl. difficile-ассоциированной болезни [24], очевидны общие места с обстоятельствами, обусловливающими тяжелое течение COVID-19: госпитализация в стационар, пожилой возраст старше 65 лет, наличие конкурирующей патологии, энтеральное питание, прием иммуносупрессивных и противоопухолевых препаратов (глюкокортикостероидов). Таким образом, пациенты с тяжелым течением новой коронавирусной инфекции, получающие антибиотики, в особенности пожилые, являются несомненной группой риска для диареи вследствие коинфекции Cl. difficile.

Частота выявления диареи при COVID-19

Диарея - ведущий симптом поражения пищеварительной системы у пациентов с COVID-19. Как правило, она возникала после клинических проявлений поражения легких - по данным K.P. Patel и соавт., в среднем за 7,3 сут до госпитализации, тогда как респираторные симптомы фиксировались в среднем за 9 сут до госпитализации [25]. Многочисленные эпидемиологические исследования, проведенные в Китае и посвященные оценке клинических симптомов коронавируса, имеют большой разброс цифр по частоте выявления диарей-ного синдрома. Так, в китайском исследовании она была зафиксирована у 15% из 1012 больных нетяжелыми формами COVID-19 [26]. Другое крупное исследование, базирующееся на анализе 1141 истории болезни стационарных пациентов Уханя, за 7 нед наблюдения выявило гастроэнтерологические жалобы у 183 (16%) пациентов, при этом ведущим симптомом в их структуре (37%) была диарея [27]. Исследование, собравшее информацию о 204 пациентах из 3 больниц провинции Хубэй, указывает на наличие диареи в 29,3% случаев, часто в сочетании с другими гастроэнтерологическими жалобами (тошнота, рвота, абдоминальные боли), при этом у 7 пациентов не было признаков поражения бронхолегочной системы [27]. Авторы публикации отмечают более тяжелое клиническое течение заболевания при поражении ЖКТ. Длительность пребывания пациентов с диареей в стационаре в среднем была больше, чем больных COVID-19 без диареи (16,5±5,2 против 11,8±5,6 сут) [28]. В одном из исследований было отмечено более частое выявление острого респираторного дистресс-синдрома и необходимость применения искусственной вентиляции легких у больных с диареей, нежели у пациентов без поражения ЖКТ (6,76 против 2,08%) [29]. В редких случаях возможно возникновение гематохезиса на фоне диареи и COVID-19, подобный случай в дебюте заболевания также был описан китайскими авторами [30].

F. D'Amico и соавт., собравшие в своей статье сводные данные по частоте встречаемости диареи, основанные на более 20 публикациях из Китая, США и Японии, указывают на возникновение диареи от 2 до 37,2% больных с COVID-19; объединенный анализ всех доступных авторам на тот период времени исследований показал среднюю цифру возникновения диареи при новой коронавирусной инфекции - 10,4% [31]. F. Wang и соавт., анализируя данные исследований, доступные на конец августа 2020 г., указывают цифры встречаемости диареи на фоне COVID-19 от 2 до 49,5% [15] и отмечают увеличение частоты встречаемости диарейного синдрома от более ранних работ к поздним как факт постепенного признания его клинической значимости.

Первый пациент с коронавирусной инфекцией на территории США был госпитализирован с гастроэнтерологической симптоматикой: жалобами на тошноту и рвоту до госпитализации, диарею и дискомфорт в животе, появившиеся в первые дни госпитализации; рибонуклеиновая кислота (РНК) коронавируса была выявлена у него в кале на 7-й день стационарного лечения методом ПЦР [32].

У детей при скудных респираторных симптомах диарея также выявляется достаточно часто: когортное исследование, проведенное в Китае и включившее 171 ребенка с коронавирусной инфекцией, показало наличие диареи в 8,8% случаев [4, 33].

В немногочисленных исследованиях, имевших задачу более детально изучить характер и частоту возникновения диареи при COVID-19, отмечается наличие симптомов со стороны ЖКТ с медианой длительности около 4 сут, с наличием жидкого стула более 3 раз в сутки [29]. При легких и умеренно-тяжелых формах заболевания диарейный синдром также, как правило, протекал в легкой форме, без осложнений и дегидратации, проявляясь жидким стулом с частотой дефекаций до 3 раз в сутки [15]. По данным С. Han и соавт., диарея при легких формах COVID-19 продолжалась от 1 до 14 сут, со средней продолжительностью 5,4±3,1 сут и средней частотой дефекаций 4,3±2,2 в сутки [34].

Диарея и контагиозность SARS-CoV-2

Многие авторы по-прежнему допускают контактный и фекально-оральный путь передачи вируса, наряду с основным доказанным воздушно-капельным [5, 22]. Примерно у половины инфицированных SARS-CoV-2 вирус определяется в кале методом ПЦР, иногда даже при отрицательных фарингеальных мазках. Выявление РНК вируса в кале носит стойкий и длительный характер: у 73 пациентов с COVID-19 в 53,4% случаев положительный анализ кала сохранялся в течение 1-12 сут, у 23,3% пациентов - после отрицательного анализа респираторных проб. У 8 из 10 детей, включенных в это исследование, мазок из прямой кишки на SARS-CoV-2 показывал наличие вируса при отрицательных мазках из носоглотки [4].

Другое крупное китайское исследование выявило методом ПЦР наличие вируса в кале больных COVID-19 в среднем в течение 27,9 сут, что на 11,2 сут дольше, чем было в образцах дыхательных путей [35]. Таким образом, выделение вируса из ЖКТ является обильным и стойким, часто сохраняется после разрешения клинических симптомов; эпидемиологическое значение данного факта по-прежнему требует уточнения.

Диагностические аспекты у больных COVID-19 с диарейным синдромом

Стойкий диарейный синдром у больных COVID-19, влияющий на клиническое течение инфекции, требует, во-первых, исключения клостридиальной коинфекции, а во-вторых, в ряде случаев - эндоскопического обследования для уточнения состояния слизистой кишечника. Таким образом, этим пациентам целесообразно выполнение анализа кала на токсины Cl. difficile и бактериологического исследования кала для исключения других инфекций кишечной группы [25]. Эндоскопические обследования пациентов с диареей в период пандемии ограничены и должны выполняться только по строгим показаниям.

Американское общество желудочно-кишечной эндоскопии расценивает эндоскопические манипуляции на ЖКТ как процедуры высокого риска инфицирования SARS-CoV-2 и рекомендует использование агрессивных средств индивидуальной защиты во время их проведения [36]. Испанское общество патологии пищеварения и Испанская ассоциация гастроэнтерологов считают лечебную и диагностическую желудочно-кишечную эндоскопию при исследовании нижних отделов ЖКТ в период пандемии COVID-19 процедурой низкого и умеренного риска [37]. Российское эндоскопическое общество рекомендует проводить эндоскопическое вмешательство пациентам с высоким риском инфицирования SARS-CoV-2 и подтвержденным COVID-19 только при угрозе жизни пациента, с условием строгого выполнения комплекса противоэпидемических мероприятий, в стационаре, специализированном для больных COVID-19 [38].

Таким образом, возможность проведения рутинной колоноскопии для оценки состояния слизистой у пациента с COVID-19 и диареей отсутствует. Только клинические признаки псевдомембранозного колита с осложненным течением могут служить достаточным основанием для выполнения данной диагностической процедуры. В качестве косвенных критериев выраженности воспалительных изменений кишечника могут рассматриваться лейкоцитоз и нейтрофилез в общем клиническом анализе крови, с учетом клинико-рентгенологической картины поражения легких, а также уровень фекального кальпротектина.

Терапевтические подходы к диарее, ассоциированной с COVID-19

Вопросы терапии диарейного синдрома при COVID-19 до настоящего времени изучены недостаточно. Стойкость и длительность нахождения SARS-CoV-2 в кале, возможность бессимптомного выделения вируса при отрицательных мазках из носоглотки прежде всего требуют тщательного соблюдения профилактических мероприятий: личной гигиены, социального дистанцирования, информирования контактных лиц о потенциальном риске инфицирования [2, 25].

Дифференцировать диарею, возникшую в результате патологического действия SARS-CoV-2, и диарею ятрогенного характера вследствие нежелательных эффектов терапии COVID-19 сложно, тем более что могут действовать оба фактора совместно. ВОЗ определяет антибиотик-ассоциированную диарею как ≥3 эпизодов жидкого стула в течение ≥2 последовательных дней, появившихся на фоне антибактериальной терапии до 4-недельного срока после ее завершения. С учетом этого в любом диарейном синдроме у пациентов с COVID-19, развившемся на фоне назначения антибактериальных препаратов, нельзя исключить ятрогенный компонент, даже при наличии эпизодов жидкого стула до назначения противовирусной терапии.

У пациентов, не получавших антибиотики и не имеющих лабораторных признаков инфекционного компонента диареи, целесообразно применение неспецифической терапии. В немногочисленных научных публикациях предлагается проведение пациенту рекомендованного соответственно тяжести заболевания лечения COVID-19 [39], применение адекватной регидратации, контроля уровня калия [31], рекомендуется использование адсорбентов (диоктаэдрический смектит) [40].

Антидиарейные препараты, отрицательно влияющие на перистальтику, могут быть использованы только при наличии твердой уверенности в отсутствии инфекционно-воспалительного механизма развития диареи на фоне активации условно-патогенной флоры. С учетом свойства вируса менять состав кишечной микробиоты это практически невозможно, поэтому использование лоперамида и подобных ему антиперистальтических препаратов при COVID-19 противопоказано.

K.P. Patel и соавт. рекомендуют назначать антибактериальные препараты для лечения диареи только в случае подтверждения клостридиальной (бактериальной) коинфекции. В качестве специфической терапии клостридий-ассоциированной диареи в одном исследовании применяли ванкомицин per os и метронидазол внутривенно, у одного из пациентов был использован фекальный трансплантат [25].

При наличии у пациента с COVID-19 и диареей лабораторно подтвержденной инфекции Cl. difficile целесообразно использовать имеющиеся терапевтические алгоритмы [24]. Легкое и умеренное течение заболевания корректируется назначением метронидазола или ванкомицина перорально в течение 10 дней; при тяжелом течении возможно совместное применение вышеуказанных антибактериальных препаратов, в том числе парентеральной формы метронидазола, наряду с регидратацией и купированием электролитных нарушений. В качестве дополнения к антибактериальной терапии могут быть использованы адсорбенты, пре- и пробиотики, а также рифаксимин. Фекальный трансплантат, показавший в ряде научных исследований свою высокую эффективность при псевдомембранозном колите [41], имеет на настоящий момент недостаточную доказательную базу и мало распространен в России. Кроме того, техническая процедура трансплантации фекальной микробиоты в период пандемии несет в себе дополнительный риск инфицирования и потому требует существенной реорганизации процесса [42]. В одном исследовании in vitro было показано уменьшение связывания SARS-CoV-2 с клетками кишечника при использовании человеческого α-дефенсина 5 (HD5) за счет его высокой аффинности к рецепторам ACE2 [43].

Роль коррекции толстокишечной микробиоты в терапии диарейного синдрома при COVID-19

Учитывая высокое содержание условно-патогенных микроорганизмов в толстокишечной микробиоте пациентов с COVID-19, частое применение у них антибиотикотерапии и взаимосвязь дисбиоза с тяжелым течением инфекции [10, 11], восстановление нормального качественного и количественного состава микрофлоры толстой кишки является потенциально перспективной стратегией лечения COVID-ассоциированной диареи. China's National Health Commission и ряд других авторов рекомендуют использовать для лечения диареи у больных с COVID-19 пробиотики [15, 22, 40]. Исследовательская группа Научно-исследовательского института пищевых технологий (Индия) подчеркивает роль микробиоты кишечника, в том числе при респираторных заболеваниях, и на основании системных эффектов применения пробиотиков предполагает их возможное положительное действие при лечении нарушений микробиоты, вызванных инфекцией SARS-CoV-2 или антибиотикотерапией бактериальных осложнений коронавирусной инфекции [44]. Однако, учитывая по-прежнему недостаточную доказательную базу данной группы препаратов, необходимы дополнительные исследования их эффективности при COVID-19 и COVID-ассоциированной диарее.

Среди механизмов положительного действия пробиотических штаммов называют увеличение пула регуляторных Т-лимфоцитов, ограничение активности провоспалительных цитокинов, активацию противовирусной защиты, повышение защитных свойств слизистой оболочки как кишки, так и легких [45]. Иммуностимулирующие свойства пробиотиков определяются их структурными компонентами, активирующими цитокины липотейхоевой кислотой, пептидогликанами, лигандами Toll-подобных рецепторов, мурамилдипептидом и др. [46].

Кроме того, существует предположение о возможном ингибирующем влиянии пробиотиков на ACE2, что может ограничивать проникновение вируса SARS-CoV-2 в клетки как легких, так и ЖКТ, таким образом уменьшая системный воспалительный процесс [47]. Например, Lactobacillus paracasei непосредственно содержат ACE2, и включение содержащих его пробиотиков в терапию может потенциально предотвращать инфицирование за счет связывания вируса [48]. Опосредованно через выработку бактериальных метаболитов: короткоцепочечных жирных кислот, липо- и экзополисахаридов - пробиотические штаммы могут повышать местный иммунитет легких, влияя на синтез интерферона γ, иммуноглобулинов А, интерлейкина-12 и активность натуральных киллеров [49, 50]. P. Louca и соавт. на основе опроса подписчиков медицинского приложения о COVID-19 в Великобритании выявили умеренную связь между приемом пробиотиков, ω3-полиненасыщенных жирных кислот, поливитаминов или витамина D и более низким риском инфицирования SARS-CoV-2 у женщин [51].

Только в одном исследовании было показано, что сочетание пробиотиков может снижать частоту диареи у пациентов с COVID-19 [52]. В настоящее время ожидаются результаты исследования по изучению эффективности смеси пробиотических штаммов (Lactobacillus plantarum CECT 7481, Lactobacillus plantarum CECT 7484, Lactobacillus plantarum CECT 7485 и P. acidilactici CECT 7483) у пациентов с новой коронавирусной инфекцией, которое было завершено в мае 2021 г. (идентификатор NCT04517422 в ClinicalTrials.gov).

Еще одно исследование на популяции из 200 пациентов с COVID-19 было посвящено изучению роли питания и образа жизни в отношении исходов инфекции. Показано, что ежедневное потребление продуктов, содержащих пребиотики, уменьшение потребления сахара, регулярная физическая активность и полноценный сон ассоциированы с более легким течением заболевания и более быстрой элиминацией вируса, что объясняется авторами модулирующим влиянием пробиотиков на микробиом толстой кишки [53].

Нутритивная поддержка у пациентов с COVID-19 и диарейным синдромом

В отношении нутритивной коррекции диарейного синдрома при COVID-19 можно привести рекомендации ВОЗ и British Dietetic Association по диете у пациентов с новой коронавирусной инфекцией [54, 55]. Основные из них - это отказ от приема алкоголя, ограничение жиров на 30% от суточной потребности (за счет насыщенных жиров животного происхождения), увеличение содержания в рационе овощей, фруктов и цельнозерновых продуктов, в условиях самоизоляции и стационарного лечения - увеличение потребления витамина D, ограничение потребления сахара и соли. Целесообразен прием молочнокислых продуктов, содержащих пробиотики, для улучшения качественного состава микробиоты и ограничения прикрепления вируса SARS-CoV-2 к мембранам клеток.

Рекомендации по питанию больных COVID-19 представлены также Европейским обществом клинического питания и метаболизма (ESPEN). В них подчеркнуто, что лица c COVID-19 и полиморбидной сопутствующей патологией, а также пожилые пациенты, имеющие повышенный риск неблагоприятных исходов и осложнений, должны в обязательном порядке проходить скрининг и оценку недостаточности питания в соответствии с критериями MUST (Malnutrition Universal Screening Tool, универсальная шкала скрининга недостаточности питания) и NRS-2002 (Nutritional Risk Screening, оценка нутритивного риска), в том числе лица с избыточной массой тела. У пациентов с установленной недостаточностью питания должна быть осуществлена коррекция пищевого статуса, в том числе с введением в рацион достаточного количества витаминов и микроэлементов. В ряде публикаций указывается на необходимость дополнительного введения витамина D, С, селена и цинка у больных COVID-19, но, учитывая отсутствие в настоящий момент времени убедительной доказательной базы данной терапевтической стратегии, витамины и микроэлементы должны назначаться в пределах суточной потребности организма [56]. По данным V. Hawrytkowicz и соавт., потребление ω3-полиненасыщенных жирных кислот при COVID-19 должно составлять 2-4 г/сут, селена - 300-450 мкг/сут, цинка - 30-50 мг/сут, витамина А - 900-700 мкг/сут, витамина Е - 135 мг/сут, витамина D - 20 000-50 000 МЕ/сут, витамина С - 1-2 г/сут, также должны быть назначены витамины В6 и В12; ежедневное потребление калорий должно составлять при этом не менее 1500-2000, с наличием 75-100 г белка [50]. В систематическом обзоре H. Yisak и соавт. показано, что уровень витамина D коррелирует с тяжестью течения и смертностью от COVID-19, что требует тщательной профилактики его дефицита [57].

Детальные рекомендации по рациону питания, как в период самоизоляции и карантина, так и после перенесенной новой коронавирусной инфекции, были представлены в статье В.А. Тутельяна и Д.В. Никитюка [58]. При реабилитации пациентов после COVID-19 основными принципами диетотерапии являются: повышение иммунологической резистентности за счет разнообразного питания с достаточным количеством белка, жиров, углеводов, витаминов, макро- и микроэлементов; ограничение легкоусвояемых углеводов, соли (до 5 г/сут) и увеличение содержания в рационе продуктов, богатых кальцием, с целью противовоспалительного действия; достаточное количество витаминов С, РР и жидкости (до 1700 мл) для уменьшения интоксикации; обогащение диеты продуктами, содержащими витамин А, витамины группы В (мясо, рыба, пшеничные отруби) и никотиновую кислоту - для нормализации микрофлоры толстой кишки и положительного влияния на сосуды легких и бронхолегочную систему; дробный (4-6 раз/сут) режим питания. С целью коррекции нарушений толстокишечной микробиоты после COVID-19 и антибиотикотерапии пациентам рекомендовано включение в рацион овощей и фруктов, ягод, цельнозерновых злаков, семян, кисломолочной продукции [58].

При недостаточном эффекте от коррекции диеты могут быть использованы специализированные пищевые продукты, которые должны применяться не менее 1 мес и обеспечивать поступление не менее 400 ккал в день, включая ≥30 г белка в день, с ежемесячной оценкой их эффективности [56].

В случаях когда энтеральное питание не показано или не позволяет достичь целевых показателей пищевого статуса, может быть назначено парентеральное питание. Отдельно сформулированы рекомендации пациентам с COVID-19, которые госпитализированы в отделение реанимации и были интубированы или находились на искусственной вентиляции легких. Им рекомендовано энтеральное питание через назогастральный зонд или, при наличии показаний, парентеральное питание. Однако парентеральное питание назначается только при использовании всех возможностей назначить этой категории пациентов энтеральное питание. Вместе с тем для пациентов с COVID-19 порог перехода на полное или дополнительное парентеральное питание потенциально может быть ниже, чем описанный в стандартных процедурах до пандемии, особенно когда энтеральное питание плохо переносится [59].

Энтеральное питание также показано экстубированным пациентам, если существует риск дисфагии после отлучения от искусственной вентиляции легких. Для тяжелобольных пациентов рекомендуется непрерывное парентеральное питание вместо болюсного с целью снижения частоты диареи, а также для лучшего контроля уровня глюкозы в крови и минимизации взаимодействия с медицинскими работниками в процессе кормления. И Американское общество парентерального и энтерального питания (ASPEN), и Европейское общество клинического питания и метаболизма (ESPEN) рекомендуют раннее начало энтерального питания при COVID-19 в положении лежа, с приподнятым изголовьем кровати или в обратном положении Тренделенбурга (≥10-25°) для уменьшения риска аспирации; также целесообразна временная приостановка кормления в течение 1 ч при смене положения тела пациента [56, 60]. Установка назогастрального зонда является процедурой повышенного риска инфицирования для медицинского персонала, так как может спровоцировать у больного кашель, и поэтому требует тщательного соблюдения противоэпидемических мероприятий - использования средств индивидуальной защиты высокого уровня и ограничения количества людей и оборудования в помещении [56]. Приведенные рекомендации не содержат четких правил нутритивной коррекции у пациентов с наличием диареи, однако их можно использовать как общие алгоритмы, в том числе при диарейном синдроме, который часто ассоциирован с мальабсорбцией и мальдигестией, и соответственно, может приводить к недостаточности питания. Важную роль нутритивная поддержка играет и при лечении педиатрического контингента пациентов, особенно с тяжелыми формами инфекции, поскольку "цитокиновый шторм" у детей и подростков может привести к недостаточности питания и саркопении в течение более короткого периода времени, как и нередко наблюдающаяся в детском возрасте ковид-ассоциированная диарея [61].

Заключение

Диарея нередко возникает у пациентов с COVID-19, в различной степени влияя на клиническое течение основного заболевания и его исходы. Сложный генез возникновения диареи при новой коронавирусной инфекции, включающий мультимодальное гастроэнтеротропное действие вируса SARS-CoV-2 и возможный ятрогенный компонент, позволяет рассматривать ковид-ассоциированную диарею как самостоятельный синдром, требующий применения определенных диагностических алгоритмов и терапевтических подходов. Появление новых штаммов вируса, влияние вакцинопрофилактики на клиническое течение заболевания могут менять и без того разнообразную клиническую модель инфекции, в том числе в части гастроэнтерологических проявлений. Требуются новые научные данные о частоте выявления, клиническом значении, особенностях диагностики и лечения диареи у пациентов с COVID-19. Основные терапевтические стратегии в отношении диареи при новой коронавирусной инфекции на данный момент времени включают рациональный подход к антибиотикотерапии, неспецифическое лечение дегидратации и интоксикации, при выявлении патогенных клостридиальных штаммов - антибактериальную терапию согласно принятым стандартам. С учетом патогенетических аспектов COVID-19, потенциально важным терапевтическим инструментом при COVID-ассоциированной диарее может стать восстановление и поддержание нормальной микробиоты кишечника посредством назначения пре- и пробиотических препаратов, применение которых вместе с тем требует накопления доказательной базы. Одним из основных методов коррекции гастроинтестинальных нарушений у больных COVID-19 является нутритивная поддержка, вид и содержание которой должны базироваться на скрининге и оценке пищевого статуса пациента.

Литература

1. COVID-19 Dashboard by the Center for Systems Science and Engineering (CSSE) at Johns Hopkins University (JHU). ArcGIS. Johns Hopkins University. URL: https://origin-coronavirus.jhu.edu/map.html (date of access May 07, 2021)

2. Временные методические рекомендации Министерства здравоохранения России. "Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)". Версия 11 от 05.07.2021. URL: https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/055/735/original/B%D0%9C%D0%A0_COVID-19.pdf

3. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., Зольникова О.Ю., Охлобыстин А.В., Полуэктова Е.А., Трухманов А.С. и др. Новая коронавирусная инфекция (COVID-19) и система органов пищеварения // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2020. Т. 30, № 3. С. 7-12. DOI: https://doi.org/10.22416/1382-4376-2020-30-3-7

4. Wong S.H., Lui R.N., Sung J.J. COVID-19 and the digestive system // J. Gastroenterol. Hepatol. 2020. Vol. 35, N 5. P. 744-748. DOI: https://doi.org/10.1111/jgh.15047

5. Vetter P., Vu D.L., L’Huillier A.G., Schibler M., Kaiser L., Jacquerioz F. Clinical features of COVID-19 // BMJ. 2020. Vol. 369. P. m1470. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.m1470

6. WHO issues consensus document on the epidemiology of SARS // Wkly Epidemiol. Rec. 2003. Vol. 78, N 43. P. 373-375.

7. Xiao F., Tang M., Zheng X., Liu Y., Li X., Shan H. Evidence for gastrointestinal infection of SARS-CoV-2 // Gastroenterology. 2020. Vol. 158, N 6. P. 1831-1833.e3. DOI: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.02.055

8. Perisetti A., Gajendran M., Goyal H. Putative mechanisms of diarrhea in COVID-19 // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2020. Vol. 18, N 13. P. 3054-3055. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cgh.2020.06.008

9. Yachou Y., El Idrissi A., Belapasov V., Ait Benali S. Neuroinvasion, neurotropic, and neuroinflammatory events of SARS-CoV-2: understanding the neurological manifestations in COVID-19 patients // Neurol. Sci. 2020. Vol. 41. P. 2657-2669. DOI: https://doi.org/10.1007/s10072-020-04575-3

10. Zuo T., Zhang F., Lui G.C.Y., Yeoh Y.K., Li A.Y.L., Zhan H. et al. Alterations in gut microbiota of patients with COVID-19 during time of hospitalization // Gastroenterology. 2020. Vol. 159, N 3. P. 944-955.e8. DOI: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.05.048

11. Gou W., Fu Y., Yue L., Chen G.-D., Cai X., Shuai M. et al. Gut microbiota, inflammation, and molecular signatures of host response to infection // J. Genet. Genomics. 2021. Vol. 48, N 9. P. 792-802. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jgg.2021.04.002

12. Feng G., Zheng K.I., Yan Q.Q., Rios R.S., Targher G., Byrne C.D. et al. COVID-19 and liver dysfunction: current insights and emergent therapeutic strategies // J. Clin. Transl. Hepatol. 2020. Vol. 8, N 1. P. 18-24. DOI: https://doi.org/10.14218/JCTH.2020.00018

13. Chen N., Zhou M., Dong X., Qu J., Gong F., Han Y. et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study // Lancet. 2020. Vol. 395, N 10 223. P. 507-513. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30211-7

14. Wang F., Wang H., Fan J., Zhang Y., Wang H., Zhao Q. Pancreatic injury patterns in patients with COVID-19 pneumonia // Gastroenterology. 2020. Vol. 159, N 1. P. 367-370. DOI: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.03.055

15. Wang F., Zheng S., Zheng C., Sun X. Attaching clinical significance to COVID-19-associated diarrhea // Life Sci. 2020. Vol. 260. Article ID 118312. DOI: https://doi.org/10.1016/j.lfs.2020.118312

16. Fang D., Ma J.-D., Guan J.-L., Wang M.-R., Song Y., Tian D.-A. et al. A single-center, descriptive study on the digestive system of COVID-19 in patients in Wuhan // Chin. J. Digest. 2020. Vol. 40. P. 5.

17. Малеев В.В., Зайцев А.А., Яковлев С.В. и др. О применении антибактериальной терапии у пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19 // Русский медицинский журнал. 29.10.2020. URL: https://www.rmj.ru/news/o-primenenii-antibakterialnoy-terapii-u-patsientov-s-novoy-koronavirusnoy-infektsiey-covid-19/

18. Cox M.J., Loman N., Bogaert D. et al. Co-infections: potentially lethal and unexplored in COVID-19 // Lancet Microbe. 2020. Vol. 1, N 1. P. 11. DOI: https://doi.org/10.1016/S2666-5247(20)30009-4

19. Yang X., Yu Y., Xu J. et al. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study // Lancet Respir. Med. 2020. Vol. 8. P. 475-481. DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30079-5

20. Lewandowski K., Rosołowski M., Kaniewska M., Kucha P., Meler A., Wierzba W. et al. Clostridioides difficile infection in coronavirus disease 2019 (COVID-19): an underestimated problem? // Pol. Arch. Intern. Med. 2021. Vol. 131, N 2. P. 121-127. DOI: https://doi.org/10.20452/pamw.15715

21. Granata G., Bartoloni A., Codeluppi M. et al. The burden of Clostridioides difficile infection during the COVID-19 pandemic: a retrospective case-control study in Italian Hospitals (CloVid) // J. Clin. Med. 2020. Vol. 9, N 12. P. 1-11. DOI: https://doi.org/10.3390/jcm9123855

22. Xu K., Cai H., Shen Y., Ni Q., Chen Y., Hu S. et al. Management of corona virus disease-19 (COVID-19): the Zhejiang experience // Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2020. Vol. 49, N 1. P. 147-157. DOI: https://doi.org/10.3785/j.issn.1008-9292.2020.02.02

23. Sandhu A., Tillotson G., Polistico J., Salimnia H., Cranis M., Moshos J. et al. Clostridioides difficile in COVID-19 patients, Detroit, Michigan, USA, March-April 2020 // Emerg. Infect. Dis. 2020. Vol. 26, N 9. P. 2272-2274. DOI: https://doi.org/10.3201/eid2609.202126

24. Ивашкин В.Т., Ющук Н.Д., Маев И.В. и др. Рекомендации российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению Clostridium difficile-ассоциированной болезни // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2016. Т. 26, № 5. С. 56-65. DOI: https://doi.org/10.22416/1382-4376-2016-26-5-56-65

25. Patel K.P., Patel P.A., Vunnam R.R., Hewlett A.T., Jain R., Jing R. et al. Gastrointestinal, hepatobiliary, and pancreatic manifestations of COVID-19 // J. Clin. Virol. 2020. Vol. 128. Article ID 104386. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jcv.2020.104386

26. Wang X., Fang J., Zhu Y., Chen L., Ding F., Zhou R. et al. Clinical characteristics of non-critically ill patients with novel coronavirus infection (COVID-19) in a Fangcang Hospital // Clin. Microbiol. Infect. 2020. Vol. 26, N 8. P. 1063-1068. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cmi.2020.03.032

27. Agarwal A., Chen A., Ravindran N., To C., Thuluvath P.J. Gastrointestinal and Liver Manifestations of COVID-19 // J. Clin. Exp. Hepatol. 2020. Vol. 10, N 3. P. 263-265. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jceh.2020.03.001

28. Pan L., Mu M., Yang P., Sun Y., Wang R., Yan J. et al. Clinical characteristics of COVID-19 patients with digestive symptoms in Hubei, China: a descriptive, cross-sectional, multicenter study // Am. J. Gastroenterol. 2020. Vol. 115, N 5. P. 766-773. DOI: https://doi.org/10.14309/ajg.0000000000000620

29. Jin X., Lian J.S., Hu J.H. et al. Epidemiological, clinical and virological characteristics of 74 cases of coronavirus-infected disease 2019 (COVID-19) with gastrointestinal symptoms // Gut. 2020. Vol. 69, N 6. P. 1002-1009. DOI: https://doi.org/10.1136/gutjnl-2020-320926

30. Guotao L., Xingpeng Z., Zhihui D., Huirui W. SARS-CoV-2 infection presenting with hematochezia // Med. Mal. Infect. 2020. Vol. 50, N 3. P. 293-296. DOI: https://doi.org/10.1016/j.medmal.2020.03.005

31. D'Amico F., Baumgart D.C., Danese S., Peyrin-Biroulet L. Diarrhea during COVID-19 infection: pathogenesis, epidemiology, prevention, and management // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2020. Vol. 18, N 8. P. 1663-1672. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cgh.2020.04.001

32. Holshue M.L., DeBolt C., Lindquist S. et al. First case of 2019 novel coronavirus in the United States // N. Engl. J. Med. 2020. Vol. 382, N 10. P. 929-936. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2001191

33. Lu X., Zhang L., Du H., Zhang J., Li Y.Y., Qu J. et al.; Chinese Pediatric Novel Coronavirus Study Team. SARS-CoV-2 infection in children // N. Engl. J. Med. 2020. Vol. 382, N 17. P. 1663-1665. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMc2005073

34. Han C., Duan C., Zhang S., Spiegel B., Shi H., Wang W. et al. Digestive symptoms in COVID-19 patients with mild disease severity: clinical presentation, stool viral RNA testing, and outcomes // Am. J. Gastroenterol. 2020. Vol. 115, N 6. P. 916-923. DOI: https://doi.org/10.14309/ajg.0000000000000664

35. Zheng S., Fan J., Yu F. et al. Viral load dynamics and disease severity in patients infected with SARS-CoV-2 in Zhejiang province, China, January-March 2020: retrospective cohort study // BMJ (Clin. Res. Ed.). 2020. Vol. 369. P. 1443. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.m1443

36. American Society for Gastrointestinal Endoscopy; 2020. ASGE Releases Recommendations for Endoscopy Units in the Era of COVID-19. URL: https://www.asge.org/docs/default-source/default-document-library/press-release_impact-of-covid-19-on-endoscopy.pdf (date of access July 07, 2021)

37. Martínez E.P.-C. Recommendations by the SEPD and AEG, both in general and on the operation of gastrointestinal endoscopy and gastroenterology units, concerning the current SARS-CoV-2 pandemic // Rev. Esp. Enferm. Dig. 2020. Vol. 112, N 4. P. 319-322. DOI: https://doi.org/10.17235/reed.2020.7052/2020

38. Ассоциация "Эндоскопическое общество “РЭндО”" (Ассоциация "РЭндО"). ФБУН МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского Роспотребнадзора. Организация работы эндоскопических подразделений и обеспечение эпидемиологической безопасности эндоскопических вмешательств в условиях эпидемии новой коронавирусной инфекции. Временные рекомендации (версия 4 от 27 апреля 2020 г.) // Клиническая эндоскопия. 2020. № 1 (56). С. 49-65. URL: https://endoexpert.ru/dokumenty-i-prikazy/vremennye-rekomendatsii-fbun-mniiem-im-gabrichevskogo-i-rendo-versiya-4-0-dlya-endoskopicheskikh-otd/

39. Song Y., Zhang M., Yin L., Wang K., Zhou Y., Zhou M. et al. COVID-19 treatment: close to a cure? A rapid review of pharmacotherapies for the novel coronavirus (SARS-CoV-2) // Int. J. Antimicrob. Agents. 2020. Vol. 56, N 2. Article ID 106080. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.106080

40. Zhang X., Tang C., Tian D., Hou X., Yang Y. Management of digestive disorders and procedures associated with COVID-19 // Am. J. Gastroenterol. 2020. Vol. 115, N 8. P. 1153-1155. DOI: https://doi.org/10.14309/ajg.0000000000000728

41. Gupta A., Cifu A.S., Khanna S. Diagnosis and treatment of Clostridium difficile infection // JAMA. 2018. Vol. 320. P. 1031-1032. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.2018.12194

42. Ianiro G., Mullish B.H., Kelly C.R. et al. Reorganisation of faecal microbiota transplant services during the COVID-19 pandemic // Gut. 2020. Vol. 69, N 9. P. 1555-1563. DOI: https://doi.org/10.1136/gutjnl-2020-321829

43. Wang C., Wang S., Li D., Wei D.Q., Zhao J., Wang J. Human intestinal defensin 5 inhibits SARS-CoV-2 invasion by cloaking ACE2 // Gastroenterology. 2020. Vol. 159, N 3. P. 1145-1147.e4. DOI: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.05.015

44. Sundararaman A., Ray M., Ravindra P.V., Halami P.M. Role of probiotics to combat viral infections with emphasis on COVID-19 // Appl. Microbiol. Biotechnol. 2020. Vol. 104, N 19. P. 8089-8104. DOI: https://doi.org/10.1007/s00253-020-10832-4

45. Jeżewska-Frąckowiak J., Łubkowska B., Sobolewski I., Skowron P.M. Probiotics in the times of COVID-19 // Acta Biochim. Pol. 2021. Vol. 68. P. 393-398. DOI: https://doi.org/10.18388/abp.2020_5691

46. Kanauchi O., Andoh A., AbuBakar S., Yamamoto N. Probiotics and paraprobiotics in viral infection: clinical application and effects on the innate and acquired immune systems // Curr. Pharm. Des. 2018. Vol. 24. P. 710-717. DOI: https://doi.org/10.2174/1381612824666180116163411

47. Mulak A. The impact of probiotics on interactions within the microbiota-gut-lung triad in COVID-19 // Int. J. Food Sci. Nutr. 2021. Vol. 4. P. 577-578. DOI: https://doi.org/10.1080/09637486.2020.1850651

48. Verma A., Xu K., Du T., Zhu P., Liang Z., Liao S. et al. Expression of human ACE2 in Lactobacillus and beneficial effects in diabetic retinopathy in mice // Mol. Ther. Methods Clin. Dev. 2019. Vol. 14. P. 161-170. DOI: https://doi.org/10.1016/j.omtm.2019.06.007

49. Lee N.-K., Paik H.-D. Prophylactic effects of probiotics on respiratory viruses including COVID-19: a review // Food Sci. Biotechnol. 2021. Vol. 30. P. 1-9. DOI: https://doi.org/10.1007/s10068-021-00913-z

50. Hawryłkowicz V., Lietz-Kijak D., Kaźmierczak-Siedlecka K., Sołek-Pastuszka J., Stachowska L., Folwarski M. et al. Patient nutrition and probiotic therapy in COVID-19: what do we know in 2021? // Nutrients. 2021. Vol. 13, N 10. P. 3385. DOI: https://doi.org/10.3390/nu13103385

51. Louca P., Murray B., Klaser K., Graham M.S., Mazidi M., Leeming E.R. et al. Modest effects of dietary supplements during the COVID-19 pandemic: insights from 445 850 users of the COVID-19 Symptom Study app // BMJ Nutr. Prev. Health. 2021. Vol. 4, N 1. P. 149-157. DOI: https://doi.org/10.1136/bmjnph-2021-000250

52. Kullar R., Johnson S., McFarland L.V., Goldstein E.J.C. Potential roles for probiotics in the treatment of COVID-19 patients and prevention of complications associated with increased antibiotic use // Antibiotics. 2021. Vol. 4. P. 408. DOI: https://doi.org/10.3390/antibiotics10040408

53. Hegazy M.A.E., Ashoush O.A., Hegazy M.T., Wahba M., Lithy R.M., Abdel-Hamid H.M. et al. Beyond probiotic legend: ESSAP gut microbiota health score to delineate SARS-COV-2 infection severity // Br. J. Nutr. 2021. June 7. P. 1-10. DOI: https://doi.org/10/1017/S0007114521001926

54. WHO. Coronavirus disease (COVID-19) advice for the public: myth busters [Electronic resource]. WHO, 2021. URL: https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/advice-for-public/myth-busters (date of access July 07, 2021)

55. British Dietetic Association. COVID-19/coronavirus - advice for the general public: "Can I boost my immune system through my diet?". 16 Mar 2020 [updated April 14 2020]. BDA. URL: https://www.bda.uk.com/resource/covid-19-corona-virus-advice-for-the-generalpublic.html (date of access July 07, 2021)

56. Barazzoni R., Bischoff S.C., Breda J., Wickramasinghe K., Krznaric Z., Nitzan D. et al. ESPEN expert statements and practical guidance for nutritional management of individuals with SARS-CoV-2 infection // Clin. Nutr. 2020. Vol. 39. P. 1631-1638. DOI: https://doi.org/10.1016/j.clnu.2020.03.022

57. Yisak H., Ewunetei A., Kefale B., Mamuye M., Teshome F., Ambaw B. et al. Effects of vitamin D on COVID-19 infection and prognosis: a systematic review // Risk Manag. Healthc. Policy. 2021. Vol. 14. P. 31-38. DOI: https://doi.org/10.2147/RMHP.S291584

58. Тутельян В.А., Никитюк Д.Б. Глобальный вызов XXI века - COVID-19: ответ диетологии // Вопросы питания. 2021. Т. 90, № 5. С. 6-14. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2021-90-5-6-14

59. Aguila E.J.T., Cua I.H.Y., Fontanilla J.A.C., Yabut V.L.M., Causing M.F.P. Gastrointestinal manifestations of COVID-19: impact on nutrition practices // Nutr. Clin. Pract. 2020. Vol. 35, N 5. P. 800-805. DOI: https://doi.org/10.1002/ncp.10554

60. Martindale A., Patel J.J., Taylor B., Warren M., McClave S.A. American Society for Parenteral and Enteral Nutrition (ASPEN) nutrition therapy in the patient with COVID‐19 disease requiring ICU care. URL: https://www.nutritioncare.org/Guidelines_and_Clinical_Resources/Resources_for_Clinicians_Caring_for_Patients_with_Coronavirus/ (date of access July 07, 2021)

61. Oba J., Carvalho W.B., Silva C.A., Delgado A.F. Gastrointestinal manifestations and nutritional therapy during COVID-19 pandemic: a practical guide for pediatricians // Einstein (Sao Paulo, Brazil). 2020. Vol. 18. Article ID eRW5774. DOI: https://doi.org/10.31744/einstein_journal/2020rw5774

SCImago Journal & Country Rank
Scopus CiteScore
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Тутельян Виктор Александрович
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, научный руководитель ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии»
РОСМЕДОБР 2021
Вскрытие
Медицина сегодня
Евро-Азиатская конференция по офтальмохирургии.

28-29 апреля 2022 г. в Екатеринбурге состоится IX Евро-Азиатская конференция по офтальмохирургии (ЕАКО). Свое название конференция получила неслучайно, ведь именно в городе, расположенном на границе Европы и Азии, раз в два года встречаются офтальмологи из разных регионов...

Актуальные вопросы нейроофтальмологии,

Уважаемые коллеги! 28 января 2022 года состоится XXI научно-практическая нейроофтальмологическая конференция " Актуальные вопросы нейроофтальмологии. Поражение зрительного нерва: взгляд офтальмолога, невролога, вирусолога-ифекциониста, нейрохирурга " Конференция посвящается...

Конгресс, посвященный Всемирному дню борьбы с ожирением.

В Москве пройдет Конгресс, посвященный Всемирному дню борьбы с ожирением, с международным участием С 28 февраля по 2 марта 2022 года пройдет научно-образовательное мероприятие для врачей - Конгресс, посвященный Всемирному дню борьбы с ожирением. Ожирение представляет одну из...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»