Роль микробиома кишечника в норме и при алиментарно-зависимых заболеваниях

Резюме

В последние годы получены новые данные об участии ассоциированной с организмом микробиоты в патогенезе многих неинфекционных заболеваний. Однако большинство этих данных разнонаправленны и требуют осмысления.

Цель - освещение роли микробиома кишечника в организме человека в норме и при некоторых алиментарно-зависимых патологиях с учетом современных научных знаний.

Материал и методы. Проведен поиск отечественной и зарубежной литературы в сфере изучения микробиома кишечника у людей и практических мер его коррекции при наиболее распространенных алиментарно-зависимых заболеваниях с использованием баз данных Scopus, Web of Science, PubMed, Google Scholar, eLibrary, Cyberleninka.

Результаты. Обобщены данные о значении и функции кишечного микробиома для организма человека в норме и при алиментарно-зависимых заболеваниях, с акцентом на публикации, содержащие информацию, отвечающую критериям научной доказательности. Показано, что микробиом кишечника играет биологически значимую роль не только в процессах пищеварения, но и во многих метаболических процессах, а также в адаптационном потенциале организма человека. Описаны роль микробиома в метаболизме липидов, поступающих с пищей, а также его участие в механизмах развития дислипидемий и метаболического синдрома в случае дисбиотических нарушений в кишечнике.

Заключение. Значение кишечного микробиома как неотъемлемого фактора жизнедеятельности организма, определяющего развитие и поддержание иммунной системы, пищеварительных процессов, биохимического равновесия у человека в норме, на сегодняшний день убедительно доказано на всех уровнях многочисленных исследований. Однако изучение влияния дисбиотических изменений микробиоты как непосредственной причины развития неинфекционных заболеваний требует дальнейших исследований при условии обеспечения высокого уровня доказательности.

Ключевые слова:микробиом кишечника, алиментарно-зависимые заболевания, дисбиоз, липидный обмен

Финансирование. Исследование проведено за счет средств субсидий на выполнение государственного задания.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов

Для цитирования: Ким Н.В., Шевелева С.А. Роль микробиома кишечника в норме и при алиментарно-зависимых заболеваниях // Вопросы питания. 2021. Т 90, № 6. С. 31-41. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2021-90-6-31-41

С развитием высокотехнологичной медицины, фундаментальных наук (молекулярной биологии, молекулярной генетики, биоорганической химии, молекулярной микробиологии) и методов корреляционного анализа многофакторных объектов в начале XXI в. появились возможности для досконального изучения микробиома человека и оценки его роли в организме в различные периоды онтогенеза.

На значимость микробиома указывали в своих работах еще Луи Пастер и Илья Ильич Мечников, отмечая невозможность выживания животных без их естественного микробиома в силу коэволюционных связей между микрофлорой и организмом [1]. Ключевые доказательства этой точки зрения появились вместе с гнотобиологической наукой и изучением биологии безмикробных животных, которые обладали значимо меньшей способностью к выживанию, чем животные с естественным микробиомом. Тем не менее такие животные стали удобной экспериментальной моделью для исследования [2-5].

Роль кишечного микробиома в пищеварении

Достаточно долго превалировало мнение о высокой значимости микробиома в пищеварении, например участие в процессах ферментации сложных углеводов пищи в дистальных отделах кишечника и усвоения белка. Считалось, что функции микробиома ограничены пищеварительными процессами, а его нарушения связаны исключительно с нарушениями функционирования желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [6].

Было показано, что рацион питания существенно влияет на состав кишечной микробиоты, а в многочисленных исследованиях показана прямая корреляция ее изменений с различием рациона у здоровых и больных людей [2].

Но эти исследования в большей мере отражали влияние белка и углеводов, тогда как воздействие жиров было изучено в меньшей степени. В частности, исходя из более ранних представлений жиры не принадлежат к необходимым для роста микроорганизмов субстанциям, а высшие жирные кислоты также не атакуются микроорганизмами; их роль недооценивалась либо в основном изучалось их участие в энтерогепатической циркуляции [7].

И только при внедрении новых молекулярных методов стало известно, что от содержания и качества жиров в рационе также зависит состав мирофлоры кишечника. При повышенном содержании жиров в рационе наблюдается увеличение Firmicutes и уменьшение количества Eubacterium Rectale, Bacteroidetes, Bifidobacterium. Firmicutes, аккумулируя энергию из пищевых веществ, способствуют накоплению жира в организме [8-12].

Однако при недостатке и даже отсутствии жира микробиота не реагирует однозначно. Так, установлено участие микробиоты кишечника в обмене жирных кислот и ее влияние на выработку в эпителии кишечника адипоцитарного белка - переносчика жирных кислот, активность которого при голодании снижается. В связи с тем, что этот фактор регулирует выработку липопротеинлипазы, отмечается ее ингибирование в плазме крови, но происходит ее рост в эндотелии сосудов. Это является главной причиной накопления триглицеридов в адипоцитах и клетках печени вследствие захвата жирных кислот [8-12].

В дальнейшем во многих работах было выявлено, что микробиота кишечника принимает участие также в осуществлении важнейших биологических функций, напрямую не связанных с процессами переваривания и усвоения основных нутриентов пищи [13-15], например в эндогенном синтезе витаминов группы B и К [16].

В работе на безмикробных животных отмечено нарушение процессов усвояемости ряда нутриентов, в частности значительно более резкое уменьшение поступления в макроорганизм ряда витаминов (витаминов В12, В15, D, К, в меньшей степени ряда других жирорастворимых витаминов) за счет способности кишечных микробов синтезировать их и участвовать в метаболизме витаминов [17-20].

Именно гнотобиология доказала, что биологически значимый вес микробиома детерминируется далеко не только его нутрициологическим действием, а имеет ключевое значение в формировании иммунного статуса организма. Причем это формирование имеет не опосредованное, а непосредственное взаимодействие по типу "микробиота - иммунные структуры кишечника" [21-24].

Роль кишечного микробиома в иммунных функциях организма

В современной научной практике до сих пор актуально использование безмикробных животных, с помощью которых устанавливают связь между генетическим потенциалом клеток и функциями иммунных органов и тканей и микробиомом. Было отмечено, что безмикробные мыши лишены естественных антител, а точнее, установлено нарушение их синтеза В-клетками, в частности продукции иммуноглобулинов классов G, A, E (IgG, IgA, IgE) [19], увеличение размеров слепой кишки за счет выработки специфических антигенов и химических соединений в результате взаимодействия микробиоты с эпителиальными клетками и лимфоидным аппаратом кишечника [25]. У безмикробных животных отмечено также развитие ряда воспалительных процессов в кишечнике, а именно формирование спонтанного язвенного колита, обусловленного нарушением выработки одного из основных противовоспалительных цитокинов II-10 [26, 27] и нарушение работы Т-супрессоров с возникновением спонтанных процессов клеточного воспаления [28, 29].

При этом резистентность к патогенам у безмикробных животных заметно снижена, в том числе за счет уменьшения активности естественных киллеров [30-32].

Иммунная система у безмикробных животных функционирует в отношении элиминирования отмерших или поврежденных клеток собственного организма с большей силой ответа, что в дальнейшем только увеличивает уровень аутоиммунного повреждения тканей и снижает контроль завершения воспаления в ответ на собственные ткани или на представителей чужеродной хозяину микробиоты [20, 33, 34]. В отношении бактериальных и вирусных патогенов иммунная система у безмикробных животных имеет значимо сниженный потенциал, кроме того, у них отмечается значительно меньшая продолжительность жизни.

Очень важны факторы местного иммунитета в кишечнике, которые обеспечивают колонизационную резистентность и образование микроорганизмами барьера (биопленки из мукопротеидов) на поверхности слизистой, которая предотвращает повреждение тканей и транслокацию чужеродных агентов и антигенов во внутреннюю среду организма.

Поддержание таксономического разнообразия и количественного состава популяций полезных бактерий кишечной микробиоты помогает предотвратить рост и развитие патогенных микроорганизмов, конкурируя за питательные вещества и среду колонизации [25].

Развитие дисбиозов способствует нарушению проницаемости слизистой оболочки кишки для пищевых и микробных антигенов. Это может привести к развитию аутоиммунных, а также аллергических заболеваний, таких как аллергическая астма, атопический дерматит [35].

Таким образом, микробиота обеспечивает взаимодействие с клеточными структурами кишечника, благодаря чему возникает иммунный отклик и формирование антител и естественной физической защиты (биопленки).

Роль кишечного микробиома в функционировании центральной нервной системы

Безмикробные животные также позволили лучше разобраться в связи микробиома и состояния функционирования центральной нервной системы (ЦНС) [36-39]. Так, у безмикробных животных отмечается недостаточность нейромедиатора холина, отмечаются нарушения в процессах возбуждения-торможения. Повышается тревожность, ухудшается гибкость нервной системы, снижается общая приспособляемость к внешним условиям, что приводит к нарушению функционирования сердечно-сосудистой системы, в частности увеличиваются хроно- и инотропные эффекты сердца, отмечается тенденции к гипогликемии. Это, в свою очередь, стимулирует выработку глюкагона, а также со стороны гипоталамо-гипофизарной системы - адренокортикотропного гормона - и приводит к активизации надпочечников и секреции кортизола и адреналина. Кортизол стимулирует глюконеогенез за счет активации скорость-лимитирующего фермента фосфоенолпируваткарбоксикиназы, а адреналин активирует фермент фосфорилазу печени, способствующую гликогенолизу, а также глюкозо-6-фосфатазу, которая отщепляет фосфат от глюкозы, делая возможным выделение глюкозы в кровь. При этом отмечается влияние кортизола на иммунную систему - он оказывает иммуносупрессивное действие на макрофаги, которые также провоцируют угнетение функции иммунной системы, в частности фагоцитарной активности [40-43].

Расшифровка механизмов этих процессов позволила понять глубокую внутреннюю взаимосвязь между нейрональными и иммунными реакциями в кишечнике и состоянием кишечной микробиоты.

Следует также отметить биологическую значимость механизмов, реализуемых во взаимосвязанной системе "кишечник-мозг". Из-за снижения тонуса блуждающего нерва отмечается ряд изменений моторно-секреторной функции ЖКТ и гепатобилиарной системы. В частности, наблюдается атония кишечника и повышение частот антиперистальтических волн в кишечнике, при хроническом течении этого процесса структура кишечной стенки изменяется вследствие дистрофических процессов и снижения в межклеточном матриксе соединительных тканей эластиновых и коллагеновых волокон, что существенно сказывается на биомеханических параметрах ЖКТ [41-43].

Микробиота ЖКТ находится в тесной взаимосвязи со сложной нейрональной сетью. Эта сеть только в кишечнике представлена 100 млн нейронов симпатической и парасимпатической нервной системы. Посредством этих нейронов через ось "кишечник-микробиом-мозг" происходит взаимосвязь эмоциональных и когнитивных центров мозга с такими структурами кишечника, которые ответственны за модуляцию иммунных функций, кишечную проницаемость, всасывание микронутриентов и воды. Ось "кишечник-микробиом-мозг" включает эндокринные (кортизол), иммунные (цитокины) и нейрогуморальные пути (n. vagus и нейрональная сеть кишечника). Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковый путь регулирует секрецию кортизола, влияющего на преобразование иммунного ответа и барьерную функцию кишечника путем секреции кортикотропного рилизинг-фактора в гипоталамусе и стимуляции продукции адренокортикотропного гормона в гипофизе. Синтезированные микробиотой короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК) и нейроактивные соединения модулируют ЦНС. Так, эндопрекурсор серотонина триптофан, возникающий в процессе пищеварения с участием микробиоты, всасываясь в кровь, воздействует на блуждающий нерв, опосредуя серотонинергическую нейротрансмиссию сигнала в ЦНС [41-43]. Механизмы активации нейрогуморальных путей, связанные с образованием катаболитов триптофана серотонина и мелатонина, синтезируемых с участием Clostridium sp., Peptostreptococcus russellii, описаны в работах [44-47].

Получено много достоверных свидетельств и о микробной продукции в кишечнике у-аминомасляной кислоты, являющейся классическим нейротрансмиттером таких представителей микробиоты, как Lactobacillus brevis, Bifidobacterium dentium, Bifidobacterium adolescentis, Bifidobacterium infantis, Flavonifactor sp., Dorea, Parabacteroides, Alistipes, Ruminococcus sp., Bacteroides fragilis [44-47].

Роль кишечной микробиоты в липидном обмене

К наиболее распространенным алиментарно-зависимым заболеваниям относят метаболический синдром, в основе которого лежит нарушение липидного обмена, чему, в свою очередь, предшествует возникновение дислипидемий. В связи с этим в данном обзоре предпринята попытка рассмотреть роль микробиома кишечника в этих процессах.

Микробиота кишечника, находясь в тесной взаимосвязи с пищеварением, участвует в преобразовании компонентов пищи, ведущем к синтезу КЦЖК, витаминов и различных метаболитов, которые оказывают функциональное и регулирующее влияние на организм. КЦЖК, образуемые в результате ферментации пищевых волокон и резистентного крахмала в кишечнике, всасываются в кровь и, в качестве сигнальных молекул соединяясь с рецепторами на основе G-белка, регулируют такие жизненно важные процессы на уровне целого организма, как иммунитет, обмен веществ и энергии в печени, белой и бурой жировой ткани, костном мозге, легких, поджелудочной железе [25]. Например, ацетат индуцирует снижение липолиза в белой жировой ткани и аккумуляцию жира в бурой жировой ткани. Пропионат включается в глюконеогенез и транспорт биологических жидкостей на тканевом уровне в слизистой кишки, поддерживая ее метаболическую активность. Бутират интенсифицирует липолиз в бурой жировой ткани [25, 48].

В многочисленных исследованиях была установлена связь между состоянием микробиоты и обменом веществ, в частности, с метаболизмом липидов, в том числе производных холестерина и лежащего в его основе циклопентанпергидрофенантренового кольца. Это влияние проецируется на обмен липопротеинов плазмы крови, в частности на образование липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) в печени, одним из определяющих факторов которого является поступление с пищей холина - (2-гидроксиэтил)триметил-аммония. Холин встречается в пище преимущественно в виде фосфолипидов, в основном фосфатидилхолинов. Небольшое его количество в некоторых пищевых продуктах содержится также в свободном виде. Наиболее высокое содержание холина обнаруживается в мясных субпродуктах (мозги, печень, почки, сердце, легкое) и в яичном желтке. Меньшие его количества обнаруживаются в мясе, злаках, овощах, фруктах и молочных продуктах. Соответственно, избыточное потребление источников этого вещества приводит к формированию высоких уровней ЛПОНП, которые, в свою очередь, проявляют выраженное атерогенное действие [49].

Кроме того, известно, что кишечная микробиота влияет на обмен холина, что способствует более интенсивной его трансформации в триметиламин (ТМА) - продукт расщепления протеобактериями, анаэробной флорой, гнилостными протеями и морганеллами фосфолипида холина и L-карнитина. Накопление ТМА приводит к повышенной кумуляции окисленного в печени ТМА - N-оксид триметиламина (ТМАО), который обладает атерогенным действием. С одной стороны, действие кишечной микробиоты способствует биохимической трансформации холина в ТМА, что, естественно, снижает уровень холина в организме и в первую очередь в печени. Это приводит к замедлению процесса образования ЛПОНП, так как холин является обязательным компонентом при биосинтезе лецитина - основного фосфолипида ЛПОНП, что, в свою очередь, способствует развитию дислипидемий - нарушению образования ЛПОНП и накоплению холестерина в печени. Последнее сопровождается угнетением ресинтеза рецепторов на аполипопротеинах В (апо-В) и накоплением липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), являющихся атерогенными липопротеинами плазмы крови. Таким образом, образование ТМА и впоследствии ТМАО в печени достоверно линейно коррелирует с развитием сердечно-сосудистых нарушений и атеросклероза, о чем свидетельствуют проведенные исследования [32, 50-52].

В этом процессе, как показано на сегодняшний день, активно участвуют представители протеобактерий - сульфатредуцирующие Desulfovibrio sp., гнилостные протеи и морганеллы (P. mirabilis), но также могут проявлять себя и анаэробные (Ruminococcus sp. и A. muciniphila) при нарушениях субстратных взаимодействий [50, 52].

Таким образом, дисбиотически измененная микробиота может способствовать созданию связи между потреблением продуктов с высоким содержанием жира (путем трансформации пищевых компонентов) и развитием атеросклероза с последующим риском развития сердечно-сосудистых заболеваний [50, 53-59], которые на сегодняшний день являются основной причиной смертности населения [57-59].

Подтверждена роль кишечной микробиоты в секреторной активности гепатобилиарной системы. Так, микробиота подвздошной кишки определяет интенсивность кишечно-печеночной циркуляции желчных кислот. При этом в зависимости от характера всасывания и преобразования холестерина в желчные кислоты происходит его аккумуляция в печени. Вследствие этого возникает, с одной стороны, ингибирование синтеза рецепторов на апо-В, что ведет к накоплению атерогенных липопротеидов - ЛПНП в плазме, с другой - холестерин субстратно ингибирует активность 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктазы, что приводит к снижению синтеза всех изопреноидов в гепатоцитах, в том числе долихолов и убихинона [60, 61].

В свою очередь, учитывая значимость убихинона в клеточном дыхании, его уменьшение приводит к снижению окислительного фосфорилирования в митохондриях, а также увеличению свободнорадикальной активности, большей интенсивности перекисного окисления полиненасыщенных жирных кислот мембран, более динамичному повреждению интегральных белков. Это, в свою очередь, оказывает значимый повреждающий эффект на гепатоциты, а также имеет важный биологический вес в процессах воспаления, поскольку большинство белков острой фазы, в том числе факторов свертывания крови, определяются именно функционированием гепатоцитов. В результате повреждения гепатоцитов существенно усиливаются процессы, ассоциированные с воспалением и развитием атеросклероза, а также с развитием тромбоза за счет интенсификации механизмов свертывания крови по внутреннему пути. Отмечается снижение ферментативной активности поджелудочной железы, холестаз в желчном пузыре с развитием синдромов мальабсорбции и мальадгезии [60, 61].

Данные изменения напрямую касаются вопросов развития дислипидемий - наблюдается увеличение концентрации ЛПНП. Повреждение эндотелия вследствие эндогенного воспаления обусловливает окисление ЛПНП, а окисленные ЛПНП способствуют активации эндотелиальных клеток. При этом образуются молекулы клеточной адгезии и хемокины. Молекулы адгезии моноцитов проникают во внутреннюю стенку оболочки капилляров и вызывают воспаление в сосудистой стенке. Макрофаги по мере захвата окисленных липидов в субинтимальном пространстве накапливаются во внутренней сосудистой стенке, превращаясь в пенистые клетки [62, 63]. В результате апоптоза пенистых клеток увеличивается количество липидов и, следовательно, повышаются уровни холестерина и триглицеридов в плазме, а также происходит увеличение частоты активации механизма свертываемости крови по эндогенному пути, что повышает риск развития тромбозов и атеросклероза [57-59].

Актуально обоснованным моментом, с учетом описанных механизмов, является то, что в основе этих патологических процессов могут лежать дисбиотические нарушения микробиоты дистальных отделов кишечника и синдром избыточного бактериального роста (СИБР) [55].

Проведены исследования, которые продемонстрировали механизмы влияния микробиоты кишечника на обмен липидов и липидный состав организма через потребляемую пищу [64-68].

Об этом свидетельствуют в том числе экспериментальные работы на мышах, получавших пробиотики. В исследовании [64] мышей держали на рационе с высоким содержанием жиров и холестерина. На фоне введения в рацион пробиотиков штаммов лактобацилл (Lactobacillus curvatus HY7601 и Lactobacillus plantarum KY1032) уменьшался уровень триглицеридов в печени, при этом снижался уровень холестерина в плазме и печени [64]. У крыс с ожирением, рацион которых был представлен диетой с высоким содержанием жиров, бифидобактерии (Bifidobacterium spp.; B. pseudocatenulatum SPM 1204, B. longum SPM 1205 и B. longum SPM 1207) приводили к снижению уровня триглицеридов и ЛПНП и повышению уровня ЛПВП [65]

В клиническом исследовании было обнаружено, что снижение общего генного микробного разнообразия было связано с повышением общего холестерина и триглицеридов в крови у лиц с ожирением [66]. В другой работе показано, что у лиц с низким разнообразием микробных генов повышался уровень триглицеридов и снижался уровень ЛПВП по сравнению с людьми с высоким генным микробным разнообразием [67]. В недавнем исследовании у пациентов с уменьшенным генным микробным разнообразием на фоне стеатоза изменились некоторые функциональные возможности печени, включая метаболизм пищевых липидов [68].

При рассмотрении связи микробиоты с метаболизмом липидов за счет интенсивности кишечно-печеночной циркуляции желчных кислот установлено важнейшее влияние холестерина и его производных и на гормональный статус организма. В частности, на синтез половых гормонов, минерало- и глюкокортикоидов (кортизола), витамина D, в молекулах которых образуется структурный элемент циклопентанпергидрофенантренового кольца [69, 70].

Отмечено, что все эти эффекты, когда они отмечаются на начальном этапе онтогенеза в неонатальный и постнеонатальный периоды, в случае устранения дисбиотических сдвигов в микробиоме полностью обратимы во взрослом организме. Наряду с этим появились доказательства того, что если дисбиотический сдвиг в микробиоме до определенного возрастного периода не будет купирован, то процессы, связанные с микро-биомом, даже при его восстановлении, не приводят к должному эффекту и сформировавшийся фенотип сохраняется [71, 72].

На данный момент ведущей причиной значимого затруднения полного восстановления микробиома признается высокая резистентность патогенной и условнопатогенной микрофлоры в криптах Либеркюна. Это подтверждается, в частности, в морфологических экспериментах, когда влияние пробиотиков на восстановление микробиома кишечника было малозначимым [73].

Заключение

Таким образом, микробиом играет важнейшую роль в метаболизме липидов, процессе пищеварения, синтезе биологически активных веществ, витаминов, аминокислот и других регуляторов метаболизма, таких как КЦЖК, обладает важной функцией формирования и правильного функционирования иммунной системы, а также оказывает опосредованное действие на различные физиолого-биохимические процессы в организме, связанные с функционированием сердечно-сосудистой системы, ЦНС и, соответственно, на гомеостаз, развитие и функционирование организма в целом [74, 75]. Следует отметить, что с развитием методов молекулярной генетики, на основе которых получены все эти новые, по сути революционные, знания о составе микробиома кишечника, путях взаимодействия представителей микробиома между собой, в том числе их трофических функциях, которые обусловливают тот или иной фенотип макроорганизма, а также с макроорганизмом, вопросы значения и роли микробиома для здоровья человека еще не исчерпаны и их исследования интенсивно, продолжаются [76-83].

Литература

1. Лазебник Л.Б., Конев Ю.В. Микробиота толстой кишки и составляющие метаболического синдрома // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. Электронное издание. 2014. № 5 (105). С. 33-39.

2. Куваева И.Б. Обмен веществ организма и кишечная микрофлора. Москва : Медицина. 1976. C. 228-248.

3. Fiebiger U., Bereswill S., Heimesaat M.M. Dissecting the interplay between intestinal microbiota and host immunity in health and disease: lessons learned from germfree and gnotobiotic animal models // Eur. J. Microbiol. Immunol. 2016. Vol. 6, N 4. P. 253-271. DOI: https://doi.org/10.1556/1886.2016.00036

4. Li X., Liu Ya., Martin J.W., Cui J.Yu., Lehmler H.-J. Nontarget reveals gut microbiome-dependent differences in the fecal PCB metabolite profiles of germ-free and conventional mice // Environ. Pollut. 2021. Vol. 268, N A. Article ID 115726. DOI: https://doi.org/10.1016/j.envpol.2020.115726

5. Manca C., Boubertakh B., Leblanc N., Deschênes Th., Lacroix S., Martin C. et al. Germ-free mice exhibit profound gut microbiota-dependent alterations of intestinal endocannabinoidome signaling // J. Lipid Res. 2020. Vol. 61, N 1. P. 70-85. DOI: https://doi.org/10.1194/jlr.RA119000424

6. Blaut M. Composition and function of the gut microbiome // The Gut Microbiome in Health and Disease. Cham : Springer, 2018. Р. 5-30. DOI: https://doi.org/10.1007/978-3-319-90545-7_2

7. Маркова Ю.М., Шевелева С. А., Коденцова В.М., Вржесинская О.А. Лактофлора толстой кишки крыс при алиментарном полигиповитаминозе и измененном жировом составе рациона // Вопросы питания. 2013. Т. 82, № 2. С. 66-69.

8. Вахрушев Я.М., Сучкова Е.В., Лукашевич А.П. Неалкогольная жировая болезнь печени и энтеральная недостаточность: коморбидность их развития. // Терапевтический архив. 2019. Т. 91, № 12. С. 84-89. DOI: https://doi.org/10.26442/00403660.2019.12.000134

9. Leeming E.R., Johnson A.J., Spector T.D., Le Roy C.I. Effect of diet on the gut microbiota: rethinking intervention duration // Nutrients. 2019. Vol. 11, N 12. P. 2862. DOI: https://doi.org/10.3390/nu11122862

10. Singh R.K., Chang H.-W., Yan D, Lee K.M., Ucmak D., Wong K. et al. Influence of diet on the gut microbiome and implications for human health // J. Transl. Med. 2017. Vol. 15, N 1. P. 1-17. DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-017-1175-y

11. Mansour S.R., Moustafa M.A.A., Saad B.M., Hamed R., Moustafa A.-R.A. Impact of diet on human gut microbiome and disease risk // New Microbes New Infect. 2021. Vol. 41. Article ID 100845. DOI: https://doi.org/10.1016/j.nmni.2021.100845

12. Valdes A.M., Walter J., Segal E., Spector T.D. Role of the gut microbiota in nutrition and health // BMJ. 2018. Vol. 361. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.k2179

13. Stewart Ch.J., Ajami N.J., O’Brien J.L., Hutchinson D.S., Smith D.P., Wong M.C. et al. Temporal development of the gut microbiome in early childhood from the TEDDY study // Nature. 2018. Vol. 562. P. 583-588. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0617-x

14. Cheng J.J. Ringel-Kulka T., Heikamp-de Jong I., Ringel Ye., Carroll I., de Vos W.M. et al. Discordant temporal development of bacterial phyla and the emergence of core in the fecal microbiota of young children // ISME J. 2016. Vol. 10. P. 1002-1014. DOI: https://doi.org/10.1038/ismej.2015.177

15. Hollister E. B., Riehle K., Luna R. A., Weidler E. M., Rubio-Gonzales M., Mistretta T.-A. et al. Structure and function of the healthy pre-adolescent pediatric gut microbiome // Microbiome. 2015. Vol. 3. P. 36. DOI: https://doi.org/10.1186/s40168-015-0101-x

16. Морозов А.М., Минакова Ю.Е., Протченко И.Г. Влияние микрофлоры на синтез витаминов // Вестник новых медицинских технологий. Электронное издание. 2019. № 6. DOI: https://doi.org/10.24411/2075-4094-2019-16575

17. Hansen A.K., Hansen C.H.F., Krych L., Nielsen D.S. Impact of the gut microbiota on rodent models of human disease // World J. Gastroenterol. 2014. Vol. 20. P. 17 727-17 736. DOI: https://doi.org/10.3748/wjg.v20.i47.17727

18. Olszak T., An D., Zeissig S., Vera M.P., Richter J., Franke A. et al. Microbial exposure during early life has persistent effects on natural killer T cell function // Science. 2012. Vol. 336. P. 489-493. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1219328

19. Ley R.E., Turnbaugh P.J., Klein S., Gordon J.I. Human gut microbes associated with obesity // Nature. 2006. Vol. 444. P. 1022-1023. DOI: https://doi.org/10.1038/4441022a

20. Turnbaugh P.J., Ridaura V.K., Faith J.J., Rey F.E., Knight R., Gordon J.I. The effect of diet on the human gut microbiome: a metagenomic analysis in humanized gnotobiotic mice // Sci. Transl. Med. 2009. Vol. 1, N 6. P. 6ra14. DOI: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.3000322

21. Fujimura K.E., Sitarik A.R., Havstad S., Lin D.L., Levan S., Fadrosh D. et al. Neonatal gut microbiota associates with childhood multisensitized atopy and T cell differentiation // Nat. Med. 2016. Vol. 22. P. 1187-1191. DOI: https://doi.org/10.1038/nm.4176

22. Le Chatelier E., Nielsen T., Qin J., Prifti E., Hildebrand F., Falony G. et al. Richness of human gut microbiome correlates with metabolic markers // Nature. 2013. Vol. 500. P. 541-546. DOI: https://doi.org/10.1038/nature12506

23. Qin J., Li Yi., Cai Zh., Li Sh., Zhu J., Zhang F. et al. A metagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes // Nature. 2012. Vol. 490. P. 55-60. DOI: https://doi.org/10.1038/nature11450

24. Cryan J.XF., O’Riordan K.J., Sandhu K., Peterson V., Dinan T.G. The gut microbiome in neurological disorders // Lancet Neurol. 2020. Vol. 19. P. 179-194. DOI: https://doi.org/10.1016/S1474-4422(19)30356-4

25. Шевелева С.А. Куваева И.Б., Ефимочкина Н.Р., Маркова Ю.М., Просянников М.Ю. Микробиом кишечника: от эталона нормы к патологии // Вопросы питания. 2020. Т. 89, № 4. C. 35-51. DOI: https://doi.org/10.24411/0042-8833-2020-10040

26. Turnbaugh P.J., Bäckhed F., Fulton L., Gordon J.I. Diet-induced obesity is linked to marked but reversible alterations in the mouse distal gut microbiome // Cell Host Microbe. 2008. Vol. 3. P. 213-223. DOI: https://doi.org/10.1016/j.chom.2008.02.015

27. Sharon G., Cruz N.J., Kang D.-W., Gandal M.J., Wang B., Kim Y.-M. et al. Human gut microbiota from autism spectrum disorder promote behavioral symptoms in mice // Cell. 2019. Vol. 177, N 6. P. 1600-1618.e17. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.05.004

28. Scharschmidt T.C., Vasquez K.S., Truong H.-A., Gearty S.V., Pauli M.L., Nosbaum A. et al. A wave of regulatory T cells into neonatal skin mediates tolerance to commensal microbes // Immunity. 2015. Vol. 43, N 5. P. 1011-1021. DOI: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2015.10/016

29. Bäckhed F., Ding H., Wang T., Hooper L.V., Koh G.Y., Nagy A. et al. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2004. Vol. 101. P. 15 718-15 723. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.0407076101

30. Uchimura Y. Fuhrer T., Li H., Lawson M.A., Zimmermann M., Yilmaz B. et al. Antibodies set boundaries limiting microbial metabolite penetration and the resultant mammalian host response // Immunity. 2018. Vol. 49, N 3. P. 545-559.e5. DOI: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2018.08.004

31. Wang Z., Klipfell E., Bennett B.J., Koeth R., Levison B.S., DuGar B. et al. Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease // Nature. 2011. Vol. 472. P. 57-63. DOI: https://doi.org/10.1038/nature09922

32. Tang W.H.W., Wang Z., Levison B.S., Koeth R.A., Britt E.B., Fu X. et al. Intestinal microbial metabolism of phosphatidylcholine and cardiovascular risk // N. Engl. J. Med. 2013. Vol. 368. P. 1575-1584. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1109400

33. Gilbert J.A., Lynch S.V. Community ecology as a framework for human microbiome research // Nat. Med. 2019. Vol. 25. P. 884-889. DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-019-0464-9

34. Eggesbo M., Moen B., Peddada S.H., Baird D., Rugtveit J., Midtvedt T. et al. Development of gut microbiota in infants not exposed to medical interventions // APMIS. 2011. Vol. 119, N 1. P. 17-35. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1600-0463.2010.02688.x

35. Sonnenburg J.L., Xu J., Leip D.D., CHen C.H.-H., Westover B.P., Weatherford J. et al. Glycan foraging in vivo by an intestine-adapted bacterial symbiont // Science. 2005. Vol. 307, N 5717. P. 1955-1959. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1109051

36. Stras S.F., Werner L., Toothaker J.M., Olaloye O.O., Oldham A.L., McCourt C.C. et al. Maturation of the human intestinal immune system occurs early in fetal development // Dev. Cell. 2019. Vol. 51. P. 357-373.e5. DOI: https://doi.org/10.1016/j.devcel.2019.09.008

37. Halkias J., Rackaityte E., Hillman S.L., Aran D., Mendoza V.F., Marshall L.R. et al. CD161 contributes to prenatal immune suppression of IFNγ-producing PLZF+ T cells // J. Clin. Invest. 2019. Vol. 129, N 9. P. 3562-3577. DOI: https://doi.org/10.1172/JCI125957

38. Schreurs R.R.C.E., Baumdick M.E., Sagebiel A.F., Kaufmann M., Mokry M., Klarenbeek P.L. et al. Human fetal TNF-α-cytokine-producing CD4+ effector memory T cells promote intestinal development and mediate inflammation early in life // Immunity. 2019. Vol. 50, N 2. P. 462-476.e8. DOI: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2018.12.010

39. Li N., van Unen V., Abdelaal T., Guo N., Kasatskaya S.A., Ladell K. et al. Memory CD4+ T cells are generated in the human fetal intestine // Nat. Immunol. 2019. Vol. 20. P. 301-312. DOI: https://doi.org/10.1038/s41590-018-0294-9

40. Куваева И.Б., Ладодо К.С. Микроэкологические и иммунные нарушения у детей: диетическая коррекция. Москва : Медицина, 1991. 240 с.

41. Ситкин С.И., Ткаченко Е.И., Вахитов Т.Я. Филометаболическое ядро микробиоты кишечника // Альманах клинической медицины. 2015. № 40. С. 12-34. DOI: https://elibrary.ru/item.asp?id=24210498

42. Шендеров Б.А. Метабиотики - новая технология профилактики заболеваний, связанных с микроэкологическим дисбалансом человека // Вестник восстановительной медицины и реабилитации. 2017. № 4 (80). С. 40-49.

43. Mills S., Stanton C., Lane J.A., Smith G.J., Ross R.P. Precision nutrition and the microbiome. Part I: current state of the science // Nutrients. 2019. Vol. 11, N 4. P. 923. DOI: https://doi.org/10.3390/nu11040923

44. Leclercq S., Matamoros S., Cani P.D., Neyrinck A.M., Jamar F., Stärkel P. et al. Intestinal permeability, gut-bacterial dysbiosis, and behavioral markers of alcohol-dependence severity // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2014. Vol. 111, N 42. P. E4485-E4493. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1415174111

45. Forsythe P., Bienenstock J., Kunze W.A. Vagal pathways for microbiome-brain-gut axis communication // Adv. Exp. Med. Biol. 2014. Vol. 817. P. 115-133. DOI: https://doi.org/10.1007/978-1-4939-0897-4_5

46. Cryan J.F., Dinan T.G. Mind-altering microorganisms: the impact of the gut microbiota on brain and behaviour // Nat. Rev. Neurosci. 2012. Vol. 13. P. 701-712. DOI: https://doi.org/10.1038/nrn3346

47. Naseribafrouei A., Hestad K., Avershina E., Sekelja M., Linlokken A., Wilson R. et al. Correlation between the human fecal microbiota and depression // Neurogastroenterol. Motil. 2014. Vol. 26, N 8. P. 1155-1162. DOI: https://doi.org/10.1111/nmo.12378

48. Schoeler M., Caesar R. Dietary lipids, gut microbiota and lipid metabolism // Rev. Endocr. Metab. Dis. 2019. Vol. 20. P. 461-472. DOI: https://doi.org/10.1007/s11154-019-09512-0

49. Zeisel S.H., Mar M.H., Howe J.C., Holden J.M. Concentrations of choline-containing compounds and betain in common foods // J. Nutr. 2003. Vol. 133, N 5. P. 1302-1307. DOI: https://doi.org/10.1093/jn/133.5.1302

50. Koeth R.A., Wang Z., Levison B.S., Buffa J.A., Org E., Sheehy B.T. et al. Intestinal microbiota metabolism of L-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis // Nat. Med. 2013. Vol. 19. P. 576-585. DOI: https://doi.org/10.1038/nm.3145

51. Wang Z., Tang W.H., Buffa J.A., Fu X., Britt E.B., Koeth R.A. et al. Prognostic value of choline and betaine depends on intestinal microbiota-generated metabolite trimethylamine-N-oxide // Eur. Heart J. 2014. Vol. 35, N 14. P. 904-910. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehu002

52. Wilson A.S., Koller K.R., Ramaboli M.C., Nesengani L.T., Ocvirk S., Chen C. et al. Diet and the human gut microbiome: an international review // Dig. Dis. Sci. 2020. Vol. 65. P. 723-740. DOI: https://doi.org/10.1007/s10620-020-06112-w

53. Lv Zh., Shan X., Tu Q., Wang J., Chen J., Yang Yu. Ginkgolide B treatment regulated intestinal flora to improve high-fat diet induced atherosclerosis in ApoE−/− mice // Biomed. Pharmacother. 2021. Vol. 134. Article ID 111100. DOI: https://doi.org/10.1016/j.biopha.2020.111100

54. Sanz Yo., Olivares M., Moya-Pérez Á., Agostoni C. Understanding the role of gut microbiome in metabolic disease risk // Pediatr. Res. 2015. Vol. 77. P. 236-244. DOI: https://doi.org/10.1038/pr.2014.170

55. Carding S., Verbeke K., Vipond D.T., Corfe B.M., Owen L.J. Dysbiosis of the gut microbiota in disease // Microb. Ecol. Health Dis. 2015. Vol. 26, N s2. Article ID 26191. DOI: http://doi.org/10.3402/mehd.v26.26191

56. Núñez-Sánchez M. A., Herisson F.M., Cluzel G.L., Caplice N.M. Metabolic syndrome and synbiotic targeting of the gut microbiome // Curr. Opin. Food Sci. 2021. Vol. 41. P. 60-69. DOI: http://doi.org/10.1016/j.cofs.2021.02.014

57. Маталыгина О.А. Питание - кишечная микробиота - сердечно-сосудистые заболевания. Новое измерение // Медицина: теория и практика. 2019. Т. 4, № 1. С. 271-276. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/pitanie-kishechnaya-mikrobiota-serdechno-sosudistye-zabolevaniya-novoe-izmerenie

58. Ляпина М.В., Бойченко М.С., Жилина А.С., Жмурова В.А. Значение микробиоты кишечника в развитии атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний // Университетская медицина Урала. 2019. Т. 5, № 2 (17). С. 99-100.

59. Афинеевская А.Ю., Мальков О.А., Говорухина А.А. Роль кишечной микробиоты в патогенезе атеросклероза и перспективные меры профилактики (обзор) // Журнал медико-биологических исследований. 2020. Т. 8, № 2. С. 184-193. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/rol-kishechnoy-mikrobioty-v-patogeneze-ateroskleroza-i-perspektivnye-mery-profilaktiki-obzor

60. Philips C.A., Augustine Ph., Yerol P.K., Ramesh G.N., Ahamed R., Rajesh S. et al. Modulating the intestinal microbiota: therapeutic opportunities in liver disease // J. Clin. Transl. Hepatol. 2020. Vol. 8, N 1. P. 87-99. DOI: http://doi.org/10.14218/JCTH.2019.00035

61. Molina-Molina E., Baccetto R.L., Wang D.Q.-H., de Bari O., Krawczyk M., Portincasa P. Exercising the hepatobiliary-gut axis. The impact of physical activity performance // Eur. J. Clin. Invest. 2018. Vol. 48, N 8. Article ID e12958. DOI: http://doi.org/10/1111/eci.12958

62. Falk E. Pathogenesis of atherosclerosis // J. Am. Coll. Cardiol. 2006. Vol. 47, N 8. Suppl. P. C7-C12. DOI: http://doi.org/10.1016/j.jacc.2005.09.068

63. Кухарчук В.В., Tитов В.Н. Руководство по кардиологии. В 4 т. Т. 3. Атеросклероз и дислипидемии / под ред. Е.И. Чазова. Москва : Практика, 2014. C. 15-58.

64. Yoo S.R., Kim Y.J., Park D.-Y., Jung U.-J., Jeon S.-M., Ahn Y.-T. et al. Probiotics L. plantarum and L. curvatus in combination alter hepatic lipid metabolism and suppress diet-induced obesity // Obesity. 2013. Vol. 21, N 12. P. 2571-2578. DOI: https://doi.org/10.1002/oby.20428

65. An H.M., Park S.Y., Lee D.K., Kim J.R., Cha M.K., Lee S.W. et al. Antiobesity and lipid-lowering effects of Bifidobacterium spp. in high fat diet-induced obese rats // Lipids Health Dis. 2011. Vol. 10. P. 116. DOI: https://doi.org/10.1186/1476-511x-10-116

66. Cotillard A., Kennedy S.P., Kong L.C., Prifti E., Pons N., Chatelier E.L. et al. Dietary intervention impact on gut microbial gene richness // Nature. 2013. Vol. 500. P. 585-588. DOI: https://doi.org/10.1038/nature12480

67. Chatelier E.L., Nielsen T., Qin J., Prifti E., Hildebrand F., Falony G. et al. Richness of human gut microbiome correlates with metabolic markers // Nature. 2013. Vol. 500. P. 541-546. DOI: https://doi.org/10.1038/nature12506

68. Hoyles L., Fernández-Real J.-M., Federici M., Serino M., Abbott J., Charpentier J. et al. Molecular phenomics and metagenomics of hepatic steatosis in non-diabetic obese women // Nat. Med. 2018. Vol. 24. P. 1070-1080. DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-018-0061-3

69. Hsiao E.Y., McBride S.W., Hsien S., Sharon G., Hyde E.R., McCue T. et al. Microbiota modulate behavioral and physiological abnormalities associated with neurodevelopmental disorders // Cell. 2013. Vol. 155, N 7. P. 1451-1463. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2013.11.024

70. Nejman D., Livyatan I., Fuks G., Gavert N., Zwang Y.A., Geller L.T. et al. The human tumor microbiome is composed of tumor type-specific intracellular bacteria // Science. 2020. Vol. 368, N 6494. P. 973-980. DOI: https://doi.org/10.1126/science.aay9189

71. Romaní-Pérez M., Agusti A., Sanz Y. Innovation in microbiome-based strategies for promoting metabolic health // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 2017. Vol. 20, N 6. P. 484-491. DOI: https://doi.org/10.1097/MCO.0000000000000419.

72. Sonnenburg J.L., Bäckhed F. Diet-microbiota interactions as moderators of human metabolism // Nature. 2016. Vol. 535. P. 56-64. DOI: https://doi.org/10.1038/nature18846

73. Ouwehand A.C., ten Bruggencate S.J.M., Schonewille A.J., Alhoniemi E., Forssten S.D., Bovee-Oudenhoven I.M.J. Lactobacillus acidophilus supplementation in human subjects and their resistance to enterotoxigenic Escherichia coli infection // Br. J. Nutr. 2014. Vol. 111, N 3. P. 465-473. DOI: https://doi.org/10.1017/S0007114513002547

74. Lynch M.D.J., Neufeld J.D. Ecology and exploration of the rare biosphere // Nat. Rev. Microbiol. 2015. Vol. 13. P. 217-229. DOI: https://doi.org/10.1038/nmicro3400

75. Suez J., Zmora N., Zilberman-Schapira G., Mor U., Dori-Bachash M., Bashiardes S. et al. Post-antibiotic gut mucosal microbiome reconstitution is impaired by probiotics and improved by autologous FMT // Cell. 2018. Vol. 174. P. 1406-1423.e16. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.08.047

76. Zmora N., Zilberman-Schapira G., Suez J., Mor U., Dori-Bachash M., Bashiardes S. et al. Personalized gut mucosal colonization resistance to empiric probiotics is associated with unique host and microbiome features // Cell. 2018. Vol. 174. P. 1388-1405.e21. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.08.041

77. Rosshart S.P., Vassallo B.G., Angeletti D., Hutchinson D.S., Morgan A.P., Takeda K. et al. Wild mouse gut microbiota promotes host fitness and improves disease resistance // Cell. 2017. Vol. 171, N 5. P. 1015-1021.e13. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.09.016

78. Rosshart S.P., Herz J., Vassallo B.G., Hunter A., Wall M.K., Badger J.H. et al. Laboratory mice born to wild mice have natural microbiota and model human immune responses // Science. 2019. Vol. 365, N 6452. Article ID eaaw4361. DOI: https://doi.org/10.1126/science.aaw4361

79. Beura L.K. Hamilton S.E., Bi K., Schenkel J.M., Odumade O.A., Casey K.A. et al. Normalizing the environment recapitulates adult human immune traits in laboratory mice // Nature. 2016. Vol. 532. P. 512-516. DOI: https://doi.org/10.1038/nature17655

80. Stein M.M., Hrusch C.L., Gozdz J., Igartua C., Pivniouk V., Murray S.E. et al. Innate immunity and asthma risk in amish and hutterite farm children // N. Engl. J. Med. 2016. Vol. 375. P. 411-421. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1508749

81. Dhakal S., Wang L., Antony L., Rank J., Bernardo P., Ghimire Sh. et al. Amish (rural) vs non-amish (urban) infant fecal microbiotas are highly diverse and their transplantation lead to differences in mucosal immune maturation in a humanized germfree piglet model // Front. Immunol. 2019. Vol. 10. P. 1509. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.01509

82. Smits S.A. Leach J., Sonnenburg E.D., Gonzalez C.G., Lichtman J.S., Reid G. et al. Seasonal cycling in the gut microbiome of the Hadza huntergatherers of Tanzania // Science. 2017. Vol. 357. P. 802-806. DOI: https://doi.org/10.1126/science.aan4834

83. Keohane D.M., Ghosh T.Sh., Jeffery I.B., Molloy M.G., O’Toole P.W., Shanahan F. Microbiome and health implications for ethnic minorities after enforced lifestyle changes // Nat. Med. 2020. Vol. 26. P. 1089-1095. DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-020-0963-8

SCImago Journal & Country Rank
Scopus CiteScore
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Тутельян Виктор Александрович
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, научный руководитель ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии»
РОСМЕДОБР 2021
Вскрытие
Медицина сегодня
Евро-Азиатская конференция по офтальмохирургии.

28-29 апреля 2022 г. в Екатеринбурге состоится IX Евро-Азиатская конференция по офтальмохирургии (ЕАКО). Свое название конференция получила неслучайно, ведь именно в городе, расположенном на границе Европы и Азии, раз в два года встречаются офтальмологи из разных регионов...

Актуальные вопросы нейроофтальмологии,

Уважаемые коллеги! 28 января 2022 года состоится XXI научно-практическая нейроофтальмологическая конференция " Актуальные вопросы нейроофтальмологии. Поражение зрительного нерва: взгляд офтальмолога, невролога, вирусолога-ифекциониста, нейрохирурга " Конференция посвящается...

Конгресс, посвященный Всемирному дню борьбы с ожирением.

В Москве пройдет Конгресс, посвященный Всемирному дню борьбы с ожирением, с международным участием С 28 февраля по 2 марта 2022 года пройдет научно-образовательное мероприятие для врачей - Конгресс, посвященный Всемирному дню борьбы с ожирением. Ожирение представляет одну из...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»