Дисфункция жировой ткани (адипозопатия) как основной механизм метаболического синдрома

• Каде Азамат Халидович
• Чабанец Елена Алексеевна
• Занин Сергей Александрович
• Поляков Павел Павлович

Резюме

Ожирение, в первую очередь накопление висцерального жира, склонного к липолизу и воспалению, считается важнейшим патогенетическим звеном инсулинорезистентности, метаболического синдрома и сахарного диабета 2 типа.

Цель обзора - представить и обобщить актуальную информацию о негативном влиянии дисфункции жировой ткани и роли этого явления в патогенезе метаболического синдрома и сахарного диабета 2 типа.

Материал и методы. Был проведен систематический поиск в базах данных Web of Science, EMBASE, MEDLINE, Google Scholar.

Результаты. Жировая ткань секретирует огромное количество разнообразных биологически активных веществ - неэтерифицированных жирных кислот, адипокинов, медиаторов воспаления. Эти вещества негативно действуют на инсулинзависимые и все прочие ткани, индуцируя неразрывно связанные свободнорадикальное окисление, митохондриальную дисфункцию, гистотоксическую гипоксию, мальадаптивную аутофагию, апоптоз, дисрегуляцию транскрипто-ма и посттрансляционных процессов, перегрузку нежировых тканей липидами (липотоксичность), усиливаемую гиперинсулинемией, и многие другие цитотоксические механизмы. Повреждение органов-мишеней разрывает тонко настроенную сеть обратных связей между мозгом, печенью, кишечником, микробиомом, мышцами, жировой тканью, классическими железами и остальными органами, обеспечиваемую среди прочего миокинами, гепатокинами, батокинами и прочими веществами. Опираясь на обсуждаемые экспериментальные и клинические данные, мы соглашаемся с представлениями об исключительной значимости качественного аспекта - дисфункции адипоцитов - по меньшей мере не менее важного, чем масса клеток. "Больная" жировая ткань имеет ряд отличий от здоровой, среди которых указанные митохондриальная дисфункция, воспаление, нарушения приобретения буроподобного фенотипа (browning), клеточной гибели и удаления устаревших клеток (сенолиза). Этим различием можно с позиций патофизиологии объяснить парадокс ожирения (хотя главное объяснение, вероятно, следует искать во внутренней валидности работ, это явление обнаруживающих).

Заключение. Лечение ожирения и его последствий должно основываться на "исцелении", а не "истреблении" адипоцитов. Реализация данного подхода требует гомеостатического воздействия на нейроиммуноэндокринную регуляцию. Из имеющихся инструментов этому требованию, вероятно, в наибольшей мере соответствуют метформин, инкретиномиметики, ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера и бариатрическая хирургия.

Ключевые слова:ожирение; метаболический синдром; инсулинорезистентность; адипокины; буроподобная жировая ткань

Ключевым механизмом метаболического синдрома (МС) и сахарного диабета 2 типа (СД2) считается инсулинорезистентность (ИР) [1-3]. Предполагается (хотя есть альтернативные гипотезы), что она ведет к гиперинсулинемии и прогрессирующей дисфункции р-клеток. Все 3 названных патогенетических звена влекут за собой негативные последствия. ИР приводит к гипергликемии и гиперлипидемии. Эффекты гипергликемии принято объяснять 4 классическими механизмами глюкотоксичности, "общим знаменателем" которых является усиление "утечки" электронов из дыхательной цепи и свободнорадикального окисления. Гиперлипидемия лежит в основе атерогенеза. Гиперинсулинемия и "инсулинотоксичность" будут обсуждаться ниже.

Эффекты неэтерифицированных жирных кислот

В возникновении ИР важную роль отводят жировой ткани, в частности системным эффектам продуцируемых ею субстанций - неэтерифицированных жирных кислот (НЭЖК), медиаторов воспаления, адипокинов и др. В ходе интенсивного липолиза (особенно активного в висцеральном жире) она выделяет глицерин и НЭЖК. Их метаболиты (диацилглицерин, церамиды и др.) и активные формы кислорода, синтез которых индуцируется НЭЖК, в клетках выполняют роль сигнальных молекул, в частности активируют серин-треониновые киназы, аберрантно фосфорилирующие инсулин-рецепторные субстраты (insulin receptor substrate, IRS). Это препятствует их "правильному" фосфорилированию инсулиновым рецептором и дальнейшей передаче сигнала от инсулина. При этом нарушается передача по "метаболически полезному" каскаду трансдукции [фосфоинозитид-3-киназа (PI3K)/протеинкиназа-B], регулирующему захват нутриентов из крови, а также функция эндотелиальной NO-синтазы [1-3]. Негативные же эффекты, связанные, например, с MAPK- (митоген-активируемые протеинкиназы), mTORI- (мишень рапамицина 1 для млекопитающих), НАДФН-оксидазными путями (NOX-2, -4) трансдукции, не ослабевают. Среди этих эффектов стимуляция симпатического тонуса, реабсорбция натрия и воды, синтез эндотелина-1, ингибитора активатора плазминогена-1, эндотелиальная дисфункция, повышение гладкомышечного тонуса сосудов, нарушение поток-зависимой дилатации сосудов, стимуляция печеночного липогенеза [путем активации транскрипционных регуляторов: стерол-регуляторный элемент, связывающий белок 1с (SREBPI-c), белок, связывающий углеводно-регуляторный элемент (ChREBP), Х-бокс-связывающий белок 1 (XBP1)], мальадаптивная аутофагия, усиление белкового анаболизма, роста и деления клеток (следовательно, канцерогенеза), угнетение зависимых от ядерного фактора, родственного эритро-идному фактору 2 (Nrf2), антиоксидантных и противовоспалительных функций [2, 4]. Действуя на mTOR и синтез ацетил-КоА, гиперинсулинемия модифицирует профиль ацетилирования гистоновых белков [5]. Перегрузка клеток НЭЖК тоже, очевидным образом, увеличивает внутриклеточный уровень ацетил-КоА [6]. Таким образом, можно говорить о частичной ИР [2]. Есть, впрочем, работы, предполагающие некоторые положительные эффекты гиперинсулинемии, например "смягчение" ИР-зависимого прогрессирования артериальной гипертензии [7].

Смежным с проблемой "инсулинотоксичности" является вопрос о влиянии секретагогов и лекарственного инсулина на прогнозы пациентов. Результаты наблюдательных исследований и работ с применением менделевской рандомизации показывают негативное влияние гиперинсулинемии. Это не подтверждают рандомизированные контролируемые испытания (UKPDS, ORIGIN), но медианная доза инсулина в них была невысока (0,4 МЕ/кг в день) [2].

Названные механизмы НЭЖК-ассоциированной ИР дополняются активацией фосфатаз [тирозиновая протеинфосфатаза B (PTP1B), тирозиновая протеинфосфатаза 1 с доменом гомологии Src2 (SHP-1), низкомолекулярная тирозиновая протеинфосфатаза (LMPTP)], регуляторов транскрипции с "контринсулярной" направленностью действия (например, представители FOXO стимулируют глюконеогенез), торможением периферического клиренса инсулина (в то же время НЭЖК подавляют экспрессию и секрецию инсулина, усугубляя дисфункцию β-клеток), изменениями транс-криптома (микроРНК-21, длинных некодирующих РНК -MALAT1 (Metastasis Associated Lung Adenocarcinoma Transcript 1), MEG3 (maternally expressed gene 3), MIAT (myocardial infarction-associated transcript), SRA (steroid receptor RNA activator), HOTAIR (HOX transcript antisense RNA), DREH (downregulated Expression-Related Hexose/Glucose Transport Enhancer) и др. [8-10]. Торможение чрезмерной активности названных фосфатаз в эксперименте препятствует митохондриальной дисфункции, мальадаптивным аутофагии и митофагии, стрессу эндоплазматического ретикулума/механизмам отклика неструктурированных белков (UPR) и липоапоптозу, вызванным избытком НЭЖК [изменения экспрессии белков теплового шока, паркина, гомологичного белка C/EBP (CHOP1), активирующего фактора транскрипции 6 (ATF6), XBP1, инициирующих и эффекторных каспаз, B-клеточной лимфомы 2 (BCL-2), BCL2-атсоциированного протеина X (BAX)] [9, 10].

Еще один важнейший "передаточный механизм" между НЭЖК и дисфункцией клеток-мишеней - нарушение работы сиртуинов [6, 11]. Избыток НЭЖК ведет к перегрузке митохондрии ацетил-КоА и дисфункции органеллы. Измененный уровень ацетил-КоА, являющегося центром "метаболической карты", модифицирует множество процессов, в том числе профиль ацетилирования. Неферментное ацетилирование митохондриальных сиртуинов (Sirt3) усиливает их деградацию. Митохондриальная дисфункция приводит к активации ряда путей трансдукции [N-концевые киназы c-Jun (JNK), p38 MAPK, киназа, регулирующая сигнал к апоптозу, тип 1 (ASK-1)] и среди прочего к гипоэкспрессии ядерных сиртуинов (Sirt6) и нарушению регулируемых ими процессов - антиоксидантной и противовоспалительной защиты (через систему Keap1-Nrf), синтеза других сиртуинов (в том числе Sirt3), инсулиновой трансмиссии (FOXO1 подавляет IRS1). Данный механизм, в частности, может лежать в основе диабетической кардиомиопатии [6]. В клетках печени, напротив, описано усиление экспрессии Sirt3 под действием НЭЖК, что нарушает нормальную аутофагию [супероксиддисмутаза-зависимое торможение АМФ-зависимой киназы (АМФК) и стимуляция mTOR]. Экспериментальное "выключение" Sirt3 в печени препятствует липотоксичности. С другой стороны, митохондриальные сиртуины могут активировать коактиватор 1а рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом (PGC-1α) и АМФК, необходимые для нормальной ауто- и митофагии. Данные Sirt3-зависимые активация АМФК и митофагия защищают нейроны в условиях недостатка кислорода и нутриентов. Аналогичный механизм используется и опухолевыми клетками [11]. Вероятно, НЭЖК и другие "посредники" ожирения, МС и СД2 индуцируют митохондриальную дисфункцию (что, в свою очередь, нарушает утилизацию жирных кислот и усугубляет липотоксичность), однако молекулярный механизм зависит от контекста - типа клетки и профиля ее экспрессии.

Эти и другие механизмы обусловливают негативное действие НЭЖК не только в отношении инсулинзависимых тканей, но едва ли не всех прочих мишеней в организме. Усиление свободнорадикального окисления, митохондриальная дисфункция, посттранскрипционные модификации и снижение синтеза сократительных белков вносят вклад в саркопению и миостеатоз [12]. Данные изменения негативно сказываются на регуляторных функциях скелетных мышц, в частности на секреции миокинов, β-аминоизобутирата и др. Это отражается на регуляции функционирования самих мышц [миостатин, интерлейкины (ИЛ) -4, -6, -7, -15, ингибирующий лейкемию фактор, факторы роста], мозга [мозговой нейротрофический фактор (BDNF), иризин, катепсин B, ИЛ-6, фактор роста фибробластов 21 (FGF-21)], иммунитета (ИЛ-6), стресс-реализующих систем (ИЛ-6), минерально-костного обмена [декорин, миостатин, ИЛ-6, FGF-2, инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1)], ангиогенеза и функции сформированных сосудов [фоллистатин-подобный белок 1 (FSTL1)], контроле атипичных клеток (онкостатин М, иризин) и т.д. Миокины регулируют аппетит, функцию β-клеток, синтез инкретинов, приобретение буроподобного фенотипа (browning) жировой тканью, активность АМФК и другие патогенетические звенья ожирения/МС/СД2 [13].

НЭЖК воздействуют и на центры мозга, что дополнительно усиливается повышением экспрессии транспортеров жирных кислот 1/кластера дифференцировки 36 (CD36/FATP1). Повышенный уровень церамидов и индуцируемый ими стресс эндоплазматического ретикулума в нейронах гипоталамуса характеризуют животные модели ожирения и ИР [1]. Снижение синтеза церамидов в этих клетках подавляет ИР. Тот же эффект оказывает подавление церамидсинтазы-1 в скелетных миоцитах [14].

НЭЖК усиливают реакцию стресса и негативные эффекты его гормонов, например потенцируют эффекты стимуляции а-адренорецепторов [1]. Однако есть работы, показывающие в большей степени тормозящий (или стабилизирующий), нежели стимулирующий эффект ожирения, индуцированного диетой, у грызунов на центральные (синтез кортиколиберина, экспрессия глюкокортикоидных рецепторов в мозге) и периферические (плазменный кортизол, активность 11-β-стероиддегидрогеназ-1 и -2) стресс-ассоциированные процессы [15]. Вероятно, следует принимать во внимание все многообразие регуляторных возможностей жировой ткани, которая в известной степени остается органом поддержания гомеостаза даже в условиях патологии.

Высокая концентрация продуктов липолиза в крови способствует накоплению липидов в нежировых тканях (эктопическое отложение) [16]. Этому дополнительно способствует описанная выше стимуляция липогенеза избытком инсулина [2]. Среди важнейших примеров - метаболически ассоциированная болезнь печени. Этот механизм, разумеется, не единственный в патогенезе неалкогольной жировой болезни печени, являющейся болезнью "множественных ударов". Любопытно, что рецепторный дефект инсулинотрансмиссии (редкие моногенные формы сахарного диабета) усиливает печеночный глюконеогенез, но не липогенез. Пострецепторный дефект (обсуждаемый в этой статье) стимулирует оба процесса [17].

Описанная выше последовательность (много липидов в крови - перегрузка клеток) отражает механистический взгляд на проблему липотоксичности. Альтернативные гипотезы предполагают, что перегрузка клеток липидами (а, возможно, и ИР) может следовать из митохондриальной дисфункции и других внутриклеточных метаболических аномалий. Таким образом, недостаточная утилизация (окисление) может играть важную, если не ведущую роль в механизме липотоксичности [16].

Ранние исследования обнаруживали связь высокого уровня НЭЖК и риска развития ожирения/МС/СД2. Однако после коррекции с учетом ряда дополнительных переменных данная зависимость не выявлялась. В проспективном Квебекском исследовании выявлена связь между высоким уровнем НЭЖК и риском сердечно-сосудистых заболеваний. Этот вывод не поддерживает (за исключением артериальной гипертензии) Парижское проспективное исследование, которое, однако, обнаруживает связь уровня НЭЖК с рисками внезапной смерти и смерти от онкологических заболеваний [16].

Дисфункция жировой ткани. Виды жировой ткани. Роль воспаления

Не вполне понятна и связь между самим ожирением и прогнозами пациентов. Данная проблема, как известно, получила название "парадокса ожирения". Она не будет рассмотрена здесь подробно, укажем лишь на недостаточную валидность ряда исследований, обнаруживающих подобное явление. С точки зрения патофизиологии данный парадокс можно объяснить несколькими способами. При всей значимости количественного аспекта - общей массы адипоцитов (роль которого подчеркивает теория лимита экспансии) исключительно важно "качество" жировой ткани [1]. Уже на гистологическом уровне обнаруживаются различные паттерны накопления жира. Гипертрофия адипоцитов наблюдается во всех случаях ожирения, в то время как гиперплазия является маркером его тяжести [18]. Хорошо известны отличия белой, бурой и бежевой жировой ткани. То же самое относится к белому подкожному и висцеральному жиру. Последний отличается интенсивностью липолиза и воспаления, возможно, объясняемой анатомической и функциональной близостью к структурам иммунной системы (обилие лимфоузлов и млечных пятен сальника) [18]. Воспаление и его непременный спутник гипоксия являются важнейшими универсальными патогенетическими процессами.

Процесс митохондриального разобщения и другие способы "менее эффективного" получения макроэргов (например, пероксисомное окисление) являются универсальным механизмом клеточной адаптации [19]. Многочисленные модифицирующие его факторы [холод, полиненасыщенные жирные кислоты, короткоцепочечные жирные кислоты кишечного микробиома, лактат, β-гидроксибутират, β-аминоизобутират, аденозин, ИЛ-4, иризин, фактор роста фибробластов 21 (FGF21), представители костных морфогенетических белков (BMP), глюкагоноподобный пептид-1, натрийуретические пептиды, мелатонин и др.] подавляют тем самым ИР, накопление нейтрального жира, воспаление [синтез ИЛ-1β, фактора некроза опухолей альфа (ФНОα), моноцитарного хемотаксического белка 1 (MCP-1), интерферона-γ], свободнорадикальное окисление [20]. Например, гиперэкспрессия разобщающего белка 2 (UCP-2) защищает нейроны в условиях реперфузионного повреждения, травмы или нейродегенеративного процесса [21]. Стимуляция разобщения и приобретения буроподобного фенотипа (browning), таким образом, является одним из плейотропных эффектов ингибиторов неприлизина, инкретиномиметиков и ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера (стимулирующих кетогенез), метформина и бариатрической хирургии [22, 23]. Бурая жировая ткань активно регулирует собственный метаболизм и функционирование органов-мишеней посредством батокинов - FGF21 (и других представителей семейства), простагпандин-02 синтазы, костных морфогенетических белков, нейрегулина-4, сосудисто-эндотелиальных факторов роста, фактора роста нервов, фоллистатина, хемокинового лиганда 14 (CXCL14), кининогена-2 и других [24, 25]. Эндотелин-1, растворимый рецептор липопротеинов низкой плотности с 11 лиганд-связывающими повторностями (sLR11), миостатин, ангиопоэтин-подобный белок 3 (ANGPTL8) замыкают петлю отрицательной обратной связи, тормозя приобретение буроподобного фенотипа (browning) [25]. Их уровни в плазме крови изучаются в качестве маркеров заболеваний сердечно-сосудистого континуума [26-28].

На внутриклеточном уровне можно также выделить много детерминант, обусловливающих различия "больной" и "здоровой" ткани. Среди них тесно связанные митохондриальная дисфункция (нарушение митогенеза, митофагии), гистотоксическая гипоксия, нарушения пуринергического сигналинга, аномалии аминокислотного (дисфункция глутаминазы-1) и фосфолипидного метаболизма, окислительный стресс, дисрегуляция клеточной гибели, дефекты нормального сенолиза (удаления "старых" клеток) [29-31].

Дисфункция жировой ткани среди прочего проявляется в секреции цитокинов, повышенный уровень в плазме которых обнаруживается у пациентов с ожирением/МС/СД2. Эффекты ФНОа, ИЛ, хемокинов (MCP-1), индуцибельной NO-синтазы (iNOS) во многом аналогичны влиянию НЭЖК [1, 3]. Цитокины активируют множество каскадов трансдукции - JNK-, Janus-киназы/преобразователя сигнала и активатора транскрипции (JAK-STAT), IkB киназы/ядерного фактора κВ (IKK/NF-κB) и др., чем нарушают фосфорилирование IRS и передачу сигнала от инсулинового рецептора, а в β-клетке ухудшают секрецию инсулина. С воспалением неразрывно связана продукция активных форм кислорода и азота (например, iNOS синтезирует NO, который превращается в пероксинитрит). Свободные радикалы способствуют посттрансляционным модификациям (S-нитрозилирование, нитрование тирозина и др.) белков, в том числе IRS, PI3K, протеинкиназы B и повреждению клеточных структур [3]. ИЛ-1β, ИЛ-6, свободные радикалы тормозят (ИЛ-18, напротив, стимулирует) митохондриальное разобщение, приобретение буроподобного фенотипа (browning) и положительные последствия [21]. Воздействие цитокинов и системное воспаление не ограничивается жировой тканью, мышцами, печенью и поджелудочной железой. В мозге цитокины индуцируют дисфункцию центров, регулирующих энергетический баланс (опосредованную, например, активацией NF-κВ в проопиомеланокортин-экспрессирующих нейронах), получение удовольствия, стресс-реакцию, вегетативную нервную систему, сон и бодрствование и пр. [1]. Стимуляция апоптоза клеток-мишеней является важнейшим механизмом прогрессирования болезней сердечно-сосудистого континуума. Влияние асептического воспаления на органы иммунной системы замыкает положительные обратные связи, например селезенка становится источником провоспалительных агентов для всего организма [32, 33]. Впрочем, существуют сообщения как о негативной роли селезенки в патогенезе ИР (например, о положительных последствиях спленэктомии у модельных мышей), так и о защитной роли органа, что неудивительно, учитывая его многообразные регуляторные функции [33]. Вероятно, значение имеет вид жировой ткани. Так, удаление селезенки негативно влияет на функцию периваскулярной жировой ткани (иногда относимой к особому, четвертому виду жировой ткани), способствуя воспалительной инфильтрации и синтезу цитокинов [33].

Воздействие цитокинов на печень стимулирует синтез гепсидина, что нарушает функционирование ферро-портинов, всасывание и транспорт железа, приводит к анемии и усугубляет гипоксию органов-мишеней. Абдоминальное ожирение ассоциировано с повышением уровня сывороточного гепсидина, общей железосвязывающей способности сыворотки, со снижением насыщения трансферрина и соотношения сывороточное железо/сывороточный гепсидин [34]. Системные окислительный стресс и воспаление также истощают регенеративные возможности организма, индуцируя дисфункцию эндотелиальных и гемопоэтических клеток-предшественников [35]. Лечебные вмешательства, оказывающие гомеостатическое антиоксидантное и противовоспалительное действие - ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера, метформин, инкретиномиметики, бариатрическая хирургия, корректируют данный дефицит и другие негативные последствия системного воспаления [22, 23, 35, 36].

Сложность вопроса о цитокиновом дисбалансе при ожирении показывают результаты недавнего исследования E. Rodriguez-Castro и соавт. (2019), обнаружившего (как и другие работы) ассоциацию ожирения и высокого уровня ИЛ-6. Однако его уровень понижался в 1-ю неделю после ишемического инсульта, а концентрация противовоспалительного ИЛ-10, напротив, возрастала у пациентов с ожирением (в группе без ожирения - не менялась) [37]. Эти и другие приведенные выше данные,

Экзогенные факторы (избыток нутриентов, стресс, гиподинамия, алкоголь, курение и др.), нервная система, печень, скелетные мышцы, иммунная система, "классические" железы, желудочно-кишечный тракт, сердце, микробиом, жировая ткань (паракринная, аутокринная, интракринная регуляция) и др. возможно, подчеркивают, что жировая ткань остается регулятором гомеостаза, даже будучи поврежденной (гипоксией, воспалением и другими негативными процессами).

Цитокины, выделяемые жировой тканью, входят в группу адипокинов, среди которых также адипонектин, лептин, резистин, висфатин, васпин, оментин-1, ретинол-связывающий белок-4, липокалин-2, FSTL1, представители CTRP (dq/ФНО-ассоциированный протеин), не-сфатин-1, апелин, аспросин и др. [38]. Множественность их действия (дистантного, пара-, ауто- и интракринного) связана с разнообразием как органов мишеней, так и внутриклеточных путей передачи сигнала. Например, от лептина сигнал передается при помощи JAK2-STAT3-, PI3K-, IRS-1-, АМФК- и прочих путей трансдукции. В некотором смысле к "адипокинам" можно отнести экзосомальные микроРНК, выделяемые жировой тканью, например микроРНК-99b (подавляющая экспрессию FGF21 в печени), микроРНК-130Ь (ингибирующая работу PGC-1a в мышцах) [25]. Разделить адипокины на "полезные" и "вредные" довольно трудно. Например, орексигенная субстанция аспросин стимулирует печеночную секрецию глюкозы (вероятно, независимую от действия глюкокортикостероидов, катехоламинов и глюкагона), дисфункцию β-клеток (усиливая воспаление посредством TLR4/JNK-сигнального пути, мальадаптивную аутофагию посредством подавления АМФК, беклина-1, MAP1LC3-II/LC3-I), ИР (активируя протеинкиназу-С8 и стресс эндоплазматического ретикулума), перегрузку клеток-мишеней кальцием [гипофункция кальциевой АТФазы саркоплазматического ретикулума (SERCA2) и стресс эндоплазматического ретикулума]. В это "безупречное" резюме, однако, плохо вписываются данные о возможном кардиопротективном действии адипокина, который облегчает миграцию мезенхимальных стволовых клеток (следовательно, смягчает постинфарктное ремоделирование) и защищает их от свободных радикалов и апоптоза [стимулируя extracellular signal-regulated kinase (ERK1) и супероксид-дисмутазу] [39].

Изменения транскриптома также являются одним из ключевых механизмов дисфункции жировой ткани, ИР, воспаления, свободнорадикального окисления, нарушений метаболизма. Дисфункция микроРНК способствует ИР, воздействуя на захват глюкозы при помощи глюкозного транспортера-4 (микроРНК-29), нарушая передачу сигнала при помощи PI3K (микроРНК-320) и активность фосфатаз (микроРНК-21) [40, 41]. Многочисленные микроРНК контролируют адипогенез и влияют на функцию основных регуляторов этого процесса -TGF/BMP/SMAD-сигнального пути (микроРНК-21), PPARα (микроРНК-519d), PPARγ (микроРНК-27Ь, -375, -143, -130a), CCAAT/энхансер-связывающего протеина С/EBP (микроРНК-375), Rb2/p130 (микроРНК-17, -18a, -19a, -19b-1, -20a, -92a) и др. [41, 42]. МикроРНК регулируют процесс приобретения фенотипических свойств бурой жировой ткани (β₃-адренергическая сенситизация, экспрессия UCP-1, PGC-1α, PGC-1β, PPARγ, секреция FGF21 и прочих батокинов), усиливая (микроРНК-26, -30, -32, -196a, 455) или ослабляя этот процесс (микроРНК-27b, -34a, -125-5p, -133, -155, -378) [43, 44]. С этим процессом связана регуляция митохондриального биогенеза и метаболизма, например модификация эффектов АМФК (микроРНК-425) и сиртуинов (микроРНК-146b, -34a-5p, -22-3p, -181a-3p). МикроРНК поддерживают баланс между липогенезом и липолизом, воздействуя на липазы (микроРНК-18a, -143, -128), ферменты цикла Кребса, β-окисления (микроРНК-207, -181a). Нарушения профиля экспрессии являются ключевым звеном патогенеза воспаления, характерного для "больной" жировой ткани. МикроРНК усиливают (микроРНК-132, -145) или ослабляют (микроРНК-126, -26a, let-7d) синтез цитокинов, модулируют внутриклеточную передачу сигнала по JAK-STAT-, Notch/Dll4-, ASK1-каскадам трансдукции (микроРНК-17, -30a), регулируют поляризацию макрофагов (микроРНК-27a, -30, -130b) и т.д. [41]. МикроРНК участвуют в синтезе и модулируют функции адипонектина (микроРНК-378, -144), его рецептора (микроРНК-218, -221), лептина (микроРНК-143), оментина (микроРНК-27a), висфатина (микроРНК-34a , -181a), резистина (микроРНК-155) и прочих адипокинов [41].

Описанные выше механизмы негативного влияния "больной" жировой ткани на организм (см. рисунок) дополняются многими другими, среди которых присутствуют эндотелиальная дисфункция, гиперактивация локальной ренин-ангиотензиновой системы (а возможно, и вненадпочечниковая продукция альдостерона), дисфункция контррегуляторной ренин-ангиотензиновой системы [ангиотензин-превращающего фермента 2-го типа, ангиотензинового рецептора 2-го типа, ангиотензина 1-7, ангиотензина 1-9, аламандина, Mas-рецептора, Mas-ассоциированного сопряженного с G-протеином рецептора семейства D (MRGD)] [45-47].

Дисфункция жировой ткани

Adipose tissue dysfunction

Заключение

Патогенез ожирения и МС представляет собой многомерную сеть нарушений интра-, ауто-, паракринной, нервной, эндокринной, иммунной регуляции, изобилующую петлями положительной обратной связи. При этом дисфункция адипоцитов играет не менее важную роль, чем их масса. Важными звеньями патогенеза дисфункции жировой ткани являются воспаление, гипоксия, окислительный стресс, истощение регенеративного пула, мальадаптивные формы клеточной гибели, нарушения сенолиза и др. Жировая ткань, даже будучи поврежденной, частично сохраняет функции регуляторного органа. Из данного предположения следуют определенные тактические выводы. Лечение ожирения и МС должно быть направлено не на "истребление" или "истощение" адипоцита, а на его "исцеление". Таким образом, методы коррекции данных метаболических расстройств должны иметь гомеостатическую направленность. Этому требованию отвечают метформин, инкретиномиметики, ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера и бариатрическая хирургия.

Литература

1. Dragano N.R., Fernø J., Diéguez C., López M., Milbank E. Recent updates on obesity treatments: available drugs and future directions // Neuroscience. 2020. Vol. 437. P. 215-239. DOI: https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2020.04.034

2. Kolb H., Kempf K., Röhling M., Martin S. Insulin: too much of a good thing is bad // BMC Med. 2020. Vol. 18, N 224. P. 1-12. DOI: https://doi.org/10.1186/s12916-020-01688-6

3. Mukherjee B., Hossain C. M., Mondal L., Paul P., Ghosh M.K. Obesity and insulin resistance: An abridged molecular correlation // Lipid insights. 2013. Vol. 6. P. 1-11. DOI: https://doi.org/10.4137/LPI.S10805

4. Mahmoud A.M., Ali M.M., Miranda E.R., Mey J.T., Blackburn B.K., Haus J.M. et al. Nox2 contributes to hyperinsulinemia-induced redox imbalance and impaired vascular function // Redox biol. 2017. Vol. 13. P. 288-300. DOI: https://doi.org/10.1016/j.redox.2017.06.001

5. Senapati P., Kato H., Lee M., Leung A., Thai C., Sanchez A. et al. Hyperinsulinemia promotes aberrant histone acetylation in triple-negative breast cancer // Epigenetics chromatin. 2019. Vol. 12, N 1. P. 1-15. DOI: https://doi.org/10.1186/s13072-019-0290-9

6. Kanwal A., Pillai V.B., Samant S., Gupta M., Gupta M.P. The nuclear and mitochondrial sirtuins, Sirt6 and Sirt3, regulate each other's activity and protect the heart from developing obesity‐mediated diabetic cardiomyopathy // The FASEB J. 2019. Vol. 33, N 10. P. 10872-10888. DOI: https://doi.org/10.1096/fj.201900767R

7. Fan J., Liu L.Y., Liu X.Z. Hyperinsulinemia negatively affects the association between insulin resistance and blood pressure // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2021. Vol. 31, N 7. P. 3359-3366. DOI: https://doi.org/10.1016/j.numecd.2021.08.029

8. Tello-Flores V.A., Beltrán-Anaya F.O., Ramírez-Vargas M.A., Esteban-Casales B.E., Navarro-Tito N., Alarcón-Romero L.D.C. et al. Role of long non-coding rnas and the molecular mechanisms involved in insulin resistance // Int. J. Mol. Sci. 2021. Vol. 22, N 14. P. 7256. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms22147256

9. Bourebaba L., Łyczko J., Alicka M., Bourebaba N., Szumny A., Fal A.M. et al. Inhibition of protein-tyrosine phosphatase PTP1B and LMPTP promotes palmitate/oleate-challenged HepG2 cell survival by reducing lipoapoptosis, improving mitochondrial dynamics and mitigating oxidative and endoplasmic reticulum stress // J. Clin. Med. 2020. Vol. 9, N 5. P. 1294. DOI: https://doi.org/10.3390/jcm9051294

10. Alicka M., Kornicka-Garbowska K., Roecken M., Marycz K. Inhibition of the Low Molecular Weight Protein Tyrosine Phosphatase (LMPTP) as a Potential Therapeutic Strategy for Hepatic Progenitor Cells Lipotoxicity // Int. J. Mol. Sci. 2019. Vol. 20, N 23. P. 5873. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms20235873

11. Lee I.H. Mechanisms and disease implications of sirtuin-mediated autophagic regulation // Exp. Mol. Med. 2019. Vol. 51. N 9. P. 1-11. DOI: https://doi.org/10.1038/s12276-019-0302-7

12. Li A.A., Kim D., Ahmed A. Association of sarcopenia and nafld: an overview // Clin. Liver Dis. 2020. Vol. 16, N 2. P. 73. DOI: https://doi.org/10.1002/cld.900

13. Severinsen M.C.K., Pedersen B.K. Muscle-organ crosstalk: the emerging roles of myokines // Endocr. Rev. 2020. Vol. 41, N 4. P. 594-609. DOI: https://doi.org/10.1210/endrev/bnaa016

14. Turpin-Nolan S.M., Hammerschmidt P., Chen W., Jais A., Timper K., Awazawa M. et al. CerS1-derived C18:0 ceramide in skeletal muscle promotes obesity-induced insulin resistance // Cell Rep. 2019. Vol. 26, N 1. P. 1-10.e7. DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2018.12.031

15. Auvinen H.E., Romijn J.A., Biermasz N.R., Pijl H., Havekes L.M., Smit J.W. et al. The effects of high fat diet on the basal activity of the hypothalamus pituitary adrenal axis in mice // J. Endocrinol. 2012. Vol. 214, N 2. P. 191. DOI: https://doi.org/10.1530/JOE-12-0056

16. Karpe F., Dickmann J.R., Frayn K.N. Fatty acids, obesity, and insulin resistance: time for a reevaluation. Diabetes. 2011. Vol. 60, N 10. P. 2441-2449. DOI: https://doi.org/10.2337/db11-0425

17. Sekizkardes H., Chung S.T., Chacko S., Haymond M.W., Startzell M., Walter M. et al. Free fatty acid processing diverges in human pathologic insulin resistance conditions // J. Clin. Invest. 2020. Vol. 130, N 7. P. 3592-3602. DOI: https://doi.org/10.1172/JCI135431

18. Xiao Y., Liu D., Cline M.A., Gilbert E.R. Chronic stress, epigenetics, and adipose tissue metabolism in the obese state // Nutr. Metab. 2020. Vol. 17, N 1. P. 1-16. DOI: https://doi.org/10.1186/s12986-020-00513-4

19. Worsch S., Heikenwalder M., Hauner H., Bader B.L. Dietary n-3 long-chain polyunsaturated fatty acids upregulate energy dissipating metabolic pathways conveying anti-obesogenic effects in mice // Nutr. Metab. 2018. Vol. 15. N 1. P. 1-16. DOI: https://doi.org/10.1186/s12986-018-0291-x

20. Kaisanlahti A., Glumoff T. Browning of white fat: agents and implications for beige adipose tissue to type 2 diabetes // J. Physiol. Biochem. 2019. Vol. 75, N 1. P. 1-10. DOI: https://doi.org/10.1007/s13105-018-0658-5

21. Demine S., Renard P., Arnould T. Mitochondrial uncoupling: a key controller of biological processes in physiology and diseases // Cells. 2019. Vol. 8, N 8. P. 795. DOI: https://doi.org/10.3390/cells8080795

22. Bakbak E., Terenzi D.C., Trac J.Z., Teoh H., Quan A., Glazer S.A. Lessons from bariatric surgery: Can increased GLP-1 enhance vascular repair during cardiometabolic-based chronic disease? // Rev. Endocr. Metab. Disor. 2021. DOI: https://doi.org/10.1007/s11154-021-09669-7

23. Marton A., Kaneko T., Kovalik J.P., Yasui A., Nishiyama A., Kitada K. et al. Organ protection by SGLT2 inhibitors: role of metabolic energy and water conservation // Nat. Rev. Nephrol. 2021. Vol. 17, N 1. P. 65-77. DOI: https://doi.org/10.1038/s41581-020-00350-x

24. Mestres-Arenas A., Villarroya J., Giralt M., Villarroya F., Peyrou M. A differential pattern of batokine expression in perivascular adipose tissue depots from mice // Front. Physiol. 2021. Vol. 12. P. 1232. DOI: https://doi.org/10.3389/fphys.2021.714530

25. Lee M.W., Lee M., Oh K.J. Adipose tissue-derived signatures for obesity and type 2 diabetes: adipokines, batokines and microRNAs // J. Clin. Med. 2019. Vol. 8, N 6. P. 854. DOI: https://doi.org/10.3390/jcm8060854

26. Meloux A., Rochette L., Maza M., Bichat F., Tribouillard L., Cottin Y. et al. Growth differentiation factor-8 (GDF8)/myostatin is a predictor of troponin I peak and a marker of clinical severity after acute myocardial infarction // J. Clin. Med. 2020. Vol. 9, N 1. P. 116. DOI: https://doi.org/10.3390/jcm9010116

27. Berk K.A., Vongpromek R., Jiang M., Schneider W.J., Timman R., Verhoeven A.J. Levels of the soluble LDL receptor-relative LR11 decrease in overweight individuals with type 2 diabetes upon diet-induced weight loss // Atherosclerosis. 2016. Vol. 254. P. 67-72. DOI: https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2016.09.066

28. Morinaga J., Zhao J., Endo M., Kadomatsu T., Miyata K., Sugizaki. T. et al. Association of circulating ANGPTL 3, 4, and 8 levels with medical status in a population undergoing routine medical checkups: a cross-sectional study // PLoS One. 2018. Vol. 13, N 3. P. e0193731. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0193731

29. Johmura Y., Yamanaka T., Omori S., Wang T.W., Sugiura Y., Matsumoto M. et al. Senolysis by glutaminolysis inhibition ameliorates various age-associated disorders // Science. 2021. Vol. 371. N 6526. P. 265-270. DOI: https://doi.org/10.1126/science.abb5916

30. Burnstock G., Gentile D. The involvement of purinergic signalling in obesity // Purinergic Signal. 2018. Vol. 14, N 2. P. 97-108. DOI: https://doi.org/10.1007/s11302-018-9605-8

31. Simon J., Nuñez-García M., Fernández-Tussy P., Barbier-Torres L., Fernández-Ramos D., Gómez-Santos B. et al. Targeting hepatic glutaminase 1 ameliorates non-alcoholic steatohepatitis by restoring very-low-density lipoprotein triglyceride assembly // Cell Metab. 2020. Vol. 31, N 3. P. 605-622. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.01.013

32. Murphy S.P., Kakkar R., McCarthy C.P., Januzzi Jr J.L. Inflammation in heart failure: JACC state-of-the-art review // J. Am. Coll. Cardiol. 2020. Vol. 75, N 11. P. 1324-1340. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2020.01.014

33. da Silva R.D.N.O., Santos-Eichler R.A., Dias C., Rodrigues S.F., Skiba D.S., Landgraf R.G. et al. Immune spleen cells attenuate the inflammatory profile of the mesenteric perivascular adipose tissue in obese mice // Sci. Rep. 2021. Vol. 11, N 1. P. 1-11. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-021-90600-0

34. Stoffel N.U., El-Mallah C., Herter-Aeberli I., Bissani N., Wehbe N., Obeid O. et al. The effect of central obesity on inflammation, hepcidin, and iron metabolism in young women // Int. J. Obes. 2020. Vol. 44. N 6. P. 1291-1300. DOI: https://doi.org/10.1038/s41366-020-0522-x

35. Hess D.A., Trac J.Z., Glazer S.A., Terenzi D.C., Quan A., Teoh H. et al. Vascular risk reduction in obesity through reduced granulocyte burden and improved angiogenic monocyte content following bariatric surgery // Cell Rep. Med. 2020. Vol. 1, N 2. P. 100018. DOI: https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2020.100018

36. Bharath L.P., Agrawal M., McCambridge G., Nicholas D.A., Hasturk H., Liu J. et al. Metformin enhances autophagy and normalizes mitochondrial function to alleviate aging-associated inflammation // Cell Metab. 2020. Vol. 32, N 1. P. 44-55. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.04.015

37. Rodríguez-Castro E., Rodríguez-Yáñez M., Arias-Rivas S., Santamaría-Cadavid M., López-Dequidt I., Hervella P. et al. Obesity paradox in ischemic stroke: clinical and molecular insights // Transl. Stroke Res. 2019. Vol. 10, N 6. P. 639-649. DOI: https://doi.org/10.1007/s12975-019-00695-x

38. Recinella L., Orlando G., Ferrante C., Chiavaroli A., Brunetti L., Leone S. Adipokines: New potential therapeutic target for obesity and metabolic, rheumatic, and cardiovascular diseases // Front. Physiol. 2020. Vol. 11. P. 578966. DOI: https://doi.org/10.3389/fphys.2020.578966

39. Yuan M., Li W., Zhu Y., Yu B., Wu J. Asprosin: a novel player in metabolic diseases // Front. Endocrinol. (Lausanne). 2020. Vol. 11. P. 64. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2020.00064

40. Kaur P., Kotru S., Singh S., Behera B.S., Munshi A. Role of miRNAs in the pathogenesis of T2DM, insulin secretion, insulin resistance, and β cell dysfunction: the story so far // J. Physiol. Biochem. 2020. Vol. 76, N 4. P. 485-502. DOI: https://doi.org/10.1007/s13105-020-00760-2

41. Kurylowicz A. microRNAs in human adipose tissue physiology and dysfunction // Cells. 2021. Vol. 10, N 12. P. 3342. DOI: https://doi.org/10.3390/cells10123342

42. Landrier J.F., Derghal A., Mounien L. MicroRNAs in obesity and related metabolic disorders // Cells. 2019. Vol. 8, N 8. P. 859. DOI: https://doi.org/10.3390/cells8080859

43. Lorente-Cebrián S., Herrera K., I Milagro F., Sánchez J., de la Garza A.L., Castro H. miRNAs and novel food compounds related to the browning process // Int. J. Mol. Sci. 2019. Vol. 20, N 23. P. 5998. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms20235998

44. Heyn G.S., Corrêa L.H., Magalhães K.G. The impact of adipose tissue-derived miRNAs in metabolic syndrome, obesity, and cancer // Front. Endocrinol. (Lausanne). 2020. Vol. 11. P. 563816. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2020.563816

45. Uchiyama T., Okajima F., Mogi C., Tobo A., Tomono S., Sato K. Alamandine reduces leptin expression through the c-Src/p38 MAP kinase pathway in adipose tissue // PLoS One. 2017. Vol. 12, N 6. P. e0178769. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0178769

46. Cat A.N.D., Friederich-Persson M., White A., Touyz R.M. Adipocytes, aldosterone and obesity-related hypertension // J. Mol. Endocrinol. 2016. Vol. 57, N 1. P. F7-F21. DOI: https://doi.org/10.1530/JME-16-0025

47. Битарова З.В., Ремизов О.В., Астахова З.Т. Влияние терапии ингибитором ангиотензинпревращающего фермента и антагонистом рецепторов 1-го типа ангиотензина II на гемодинамику и морфофункциональные параметры сердца у больных ХСН на фоне ИБС в сочетании с сахарным диабетом 2 типа // Кубанский научный медицинский вестник. 2017. № 3. С. 11-16. DOI: https://doi.org/10.25207/1608-6228-2017-24-3-11-16

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)