Регуляторная роль и потенциальные антиканцерогенные свойства некоторых активных форм витаминов и витаминоподобных веществ

• Заболотнева Анастасия Александровна
• Шатова Ольга Петровна
• Микин Илья Евгеньевич
• Бриль Денис Валерьевич
• Румянцев Сергей Александрович

Резюме

Витаминами являются низкомолекулярные вещества, получаемые главным образом с пищей и составляющие эссенциальную часть рациона питания человека. После поступления в организм человека витамины или их предшественники могут подвергаться химической модификации и, таким образом, изменять свои биологические свойства и регуляторную активность. На протяжении многих десятилетий витамины рассматривались в основном в качестве предшественников кофакторов ферментов, а гиповитаминозы интерпретировались как возникающий вследствие ферментативной недостаточности дефицит того или иного метаболита. Однако с развитием молекулярной биологии и активными исследованиями регуляции экспрессии генов и работы сигнальных систем клеток, а также изучением заболеваний, связанных с нарушением данных функций, стало очевидно, что существует значительно больше активных форм витаминов, а их функции в организме человека разнообразнее, чем представлялось ранее.

Цель обзора - рассмотрение регуляторной и онкопротекторной роли и потенциала применения в клинической практике для профилактики и лечения злокачественных новообразований некоторых активных форм витаминов, их производных, а также витаминоподобных веществ.

Материал и методы. Настоящий обзор составлен на основе результатов анализа источников литературы, найденных в базах данных Scopus, PubMed, ScienceDirect по ключевым словам "vitamin A AND cancer", "retinoids AND cancer", "vitamin D AND cancer", "vitamins AND cancer", "vitamins AND antitumor". Глубина поиска составила 6лет (2016-2021 гг.). Результаты. Активные формы водо- и жирорастворимых витаминов являются ключевыми участниками процесса ремоделирования хроматина, поддержания геномной стабильности, ковалентной модификации белков, в том числе сигнальных и регуляторных, а также сами выступают в качестве химических мессенджеров. Поэтому дефицит витаминов ассоциирован с аутоиммунными и хроническими заболеваниями, такими как рак, атеросклероз, сахарный диабет и др. В обзоре рассматривается регуляторная роль активных форм витаминов, их производных и витаминоподобных веществ, а также их вовлеченность в процесс канцерогенеза.

Заключение. Исследования последних десятилетий подтверждают высокий терапевтический потенциал витаминов - использование фармакологических доз витаминов и их активных форм помогает предотвратить или бороться с рядом заболеваний, включая онкологические.

Ключевые слова:витамины; витаминоподобные вещества; ретиноиды; кальцитриол; токоферолы; холин; биотин; рак

Витаминами называются низкомолекулярные эссенциальные вещества, являющиеся неотъемлемой частью нормального метаболизма человека. Абсолютное большинство витаминов человек получает вместе с пищей, поскольку их синтез в организме ограничен или невозможен [1]. Функционирование ферментных систем организма человека невозможно представить без витаминов, поскольку их производные являются обязательными кофакторами или косубстратами в каталитических реакциях, реализуемых ферментами. Однако открытия последних лет указывают на важнейшую регуляторную и сигнальную роль витаминов [2, 3]. Активные формы водо- и жирорастворимых витаминов принимают участие в ремоделировании хроматина и регуляции транскрипционной активности генов, ковалентной модификации белков, в том числе сигнальных и регуляторных, тем самым оказывая влияние на передачу сигнала в клетках [4]. Витамины имеют свои мембранные и/или ядерные рецепторы и, таким образом, сами выступают в качестве химических мессенджеров. Витамины - это важнейшие регуляторы дифференцировки, деления, роста клеток и иммунного ответа организма, что подтверждается клиническими проявлениями различных гипо- или гипервитаминозов в виде нарушений эмбрионального развития, функционирования эндокринной, нервной, иммунной и других систем, повышения риска образования и роста злокачественных опухолей [5, 6]. С другой стороны, активные формы витаминов успешно используются или предлагаются к использованию в качестве основных или адъювантных противоопухолевых агентов [6-8].

Цель обзора - рассмотрение регуляторной и онкопротекторной роли и потенциала применения в клинической практике для профилактики и лечения злокачественных новообразований некоторых активных форм витаминов, их производных, а также витаминоподобных веществ.

Материал и методы

Настоящий обзор составлен на основе результатов анализа литературных источников, найденных в базах данных Scopus, PubMed, ScienceDirect по ключевым словам "vitamin A AND cancer", "retinoids AND cancer", "vitamin D AND cancer", "vitamins AND cancer", "vitamins AND antitumor". Глубина поиска составила 6 лет (2016-2021 гг.).

Активные формы витамина А и другие ретиноиды

Понятие "ретиноиды" появилось в 1960-х гг., оно относится к большой группе синтетических соединений, структурно схожих с ретинолом. В настоящее время термин "ретиноиды" относится к витамину А, его производным и их аналогам [8].

Человек получает витамин А из пищи в двух формах - свободных и этерифицированных ретинола или в меньших количествах ретиноевой кислоты (иначе называемых преформой витамина А) и предшественников витамина А - каротиноидов (провитамина А - в основном в виде p-каротина, а также α-каротина, β-криптоксантина и др.) [8, 9].

Ретиноиды и каротиноиды способны ингибировать рост некоторых типов опухолей [10]. Так, хорошо известна роль витамина А и его аналогов (ретиноидов) в предотвращении образования и распространения эпителиальных опухолей. Системный прием высоких доз ретиноидов оказывает профилактическое действие на образование рака кожи и терапевтический эффект на имеющиеся кожные карциномы и папилломы [11]. В экспериментах на животных показано, что природные и синтетические ретиноиды могут ингибировать рост опухолей молочной железы. Противоопухолевые свойства витамина А связывают с его способностью индуцировать апоптоз клеток и усиливать иммунный ответ [12]. Ретиноевая кислота способна подавлять экспрессию таких маркеров пролиферации, как обратная транскриптаза теломеразы человека (hTERT) и циклины D1 и D3, факторы роста [рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) и сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF)], ингибируя, таким образом, рост опухоли, ангиогенез и метастазирование. Ретиноиды также способны модулировать действие таких факторов, как образование активных форм кислорода (прежде всего за счет антиоксидантных свойств каротиноидов), проницаемость митохондриальных мембран, активность ферментов липооксигеназы и циклооксигеназы-2, участвующих в синтезе эйкозаноидов, ядерного фактора В, активность ферментов системы убиквитинилирования, функции белков: фактора некроза опухоли α (ФНОα), мультифункционального транскрипционного фактора, протоонкогена (c-Myc), активирующего белка 1 (Ap-1) и рецепторов клеточной смерти [10, 13]. В настоящее время известно 2 семейства рецепторов к ретиноевой кислоте - RAR (retinoic acid receptor) и RXR (retinoic acid X receptor). Рецепторы типа RAR относятся к ядерным, которые также выступают в роли транскрипционных факторов и активируются как полностью транс-ретиноевой кислотой, так и 9-цис-ретиноевой кислотой. Рецепторы RXR активируются 9-цис-ретиноевой кислотой. В отсутствие лиганда RAR гетеродимеризуется с RXR, и образовавшиеся димеры связываются с областью ДНК RARE (retinoic acid response elements), с которой также ассоциированы корепрессорные белки. Связывание агонистов с рецепторами к ретиноевой кислоте приводит к диссоциации корепрессорных белков и привлечению коактиваторных белков, инициирующих транскрипцию подконтрольных данной промоторной области генов [13].

К эндогенным ретиноидам, обладающим биологической активностью, относятся полностью трансретиноевая кислота, 9-цис-ретиноевая кислота, 11-цис-ретинальдегид, 3,4-дегидроретиноевая кислота, а также 14-гидрокси-4,14-ретроретинол, 4-оксоретиноевая кислота и 4-оксоретинол [14]. Витамин А необходим для развития и функционирования практически всех клеток, при этом различные производные витамина А оказывают разные, иногда противоположные эффекты на клетки. Согласно данным клинических исследований, ретиноиды, которые специфично взаимодействуют с RXR (и поэтому их называют рексиноидами), более эффективны в терапии злокачественных опухолей по сравнению с ретиноидами, специфичными к RAR [14]. Так, в настоящее время проводятся клинические исследования по использованию полностью транс-ретиноевой кислоты в лечении лимфомы, лейкемии, меланомы, рака легкого, шейки матки, почки, нейро- и глиобластомы [14-16]. Эпидемиологические исследования показывают, что сниженное потребление витамина А связано с более высоким риском развития злокачественных опухолей, а измененная экспрессия рецепторов к ретиноевой кислоте - со злокачественной трансформацией клеток млекопитающих. Наиболее успешный клинический опыт по использованию ретиноевой кислоты в лечении злокачественных заболеваний связан с терапией острой промиелоцитарной лейкемии - подтипа острой миелогенной лейкемии [17]. В отличие от действия химиотерапевтических препаратов полностью транс-ретиноевая кислота не вызывает гибель трансформированных клеток, а индуцирует терминальную дифференцировку промиелоцитов, после которой такие дифференцированные клетки подвергаются спонтанному апоптозу.

Алитретиноин (9-цис-ретиноевая кислота) показал свою эффективность в предотвращении рака предстательной и молочной железы. Изотретиноин (13-цис-ретиноевая кислота) способен предотвращать развитие рака головы и шеи и щитовидной железы за счет своего иммуномодулирующего и противовоспалительного действия [10, 14]. Ретиноиды способны подавлять рост опухолей молочной железы и модулировать передачу сигналов через HER2 и рецептор к эстрогену ER, которые являются терапевтическими мишенями противоопухолевых средств трастузумаб и тамоксифен, соответственно. При комбинировании таргетных препаратов (трастузумаб, тамоксифен) для терапии рака молочной железы с ретиноидами удается достичь большего антипролиферативного эффекта и индукции апоптоза трансформированных клеток как при ER-положительном, так и ER-отрицательном раке по сравнению с терапией монопрепаратом [18, 19].

Есть свидетельства, что злокачественные опухоли головного мозга - глиобластомы могут возникать вследствие дисбаланса экспрессии ретиноидных рецепторов, инициированного факторами окружающей среды, которые увеличивают эндогенный синтез ретиноевой кислоты в глии. Предполагается, что на уровне рецепторов этот дисбаланс характеризуется чрезмерной экспрессией RAR-α и сниженной экспрессией RAR-β [20]. В связи с этим может быть предложена новая стратегия лечения глиом - сочетание антагонистов RAR-α и агонистов RAR-β, что, с одной стороны, будет ингибировать рост опухоли, а с другой - способствовать регенерации нормальной глии [21].

В литературе встречается и множество других примеров успешного профилактического или терапевтического применения ретиноидов для борьбы с раком желудка, кишки, шейки матки, нейробластом и др., что еще раз подтверждает высокий регуляторный потенциал ретиноевой кислоты и ее производных.

Кальцитриол

Витамином D называется группа жирорастворимых веществ, которые изначально характеризовались в качестве антирахитических компонентов. Для человека наибольшее значение имеют формы витамина D₂ (эргокальциферол) и D₃ (холекальциферол) [22]. Уникальность витамина D заключается в том, что он может быть получен как из пищевых продуктов в качестве витамина D₂ или D₃, так и синтезирован в коже из предшественника 7-дегидрохолестерина под действием ультрафиолетового излучения [3]. Активной формой витамина D является 1,25-дигидроксихолекальциферол (кальцитриол).

Эффекты кальцитриола можно разделить на геномные и негеномные (быстрые), в зависимости от типа рецепторов, с которыми связывается кальцитриол, и от активируемых в результате такого связывания сигнальных путей. При геномном пути регуляции активная форма витамина D связывается с цитозольной изоформой рецепторов витамина D (vitamin D receptor - VDR), после чего происходит фосфорилирование комплекса "кальцитриол-VDR", его гетеродимеризация с RXR и транслокация гетеромерного комплекса в ядро. В ядре происходит узнавание и связывание данного комплекса с чувствительной к витамину D областью ДНК (vitamin D response element - VDRE), расположенной в промоторных участках генов, подконтрольных действию витамина D. В результате такого взаимодействия к данной области привлекаются белки - коактиваторы или корепрессоры транскрипции, регулирующие экспрессию матричной РНК (мРНК) генов-мишеней. Негеномные эффекты витамина D обусловлены его связыванием с мембранной изоформой VDR [или, иначе, 1,25 D-мембранно-связанным стероид-связывающим белком быстрого ответа (1,25D-MARRS)]. Такое взаимодействие способствует быстрым изменениям в метаболизме клетки, включая активацию кальциевой и митоген-активируемой протеинкиназ (MAPK). Чтобы выявить полный спектр биологических функций кальцитриола, необходимо исследовать как геномные, так и негеномные пути [23].

После обнаружения в эпидемиологических и доклинических исследованиях положительных эффектов витамина D в профилактике и терапии злокачественных заболеваний, исследователями были предложены различные механизмы противоопухолевого действия кальцитриола. Данные исследований говорят об участии витамина D во всех этапах канцерогенеза, начиная с его инициации и включая процесс метастазирования и взаимодействия клеток с микроокружением. Витамин D участвует в регуляции пролиферации, дифференцировки, апоптоза, аутофагии и эпителиально-мезенхимального перехода клеток, а также модулирует процессы ангиогенеза, воспаления и взаимодействия клеток с иммунной системой [24]. Механизмы противоопухолевого действия витамина D многочисленны и разнообразны, основные эффекты перечислены в табл. 1.

Таблица 1. Механизмы противоопухолевого действия кальцитриола

Table 1. Mechanisms of calcitriol antitumor effects

VDR широко представлены в большинстве типов клеток, однако во время дедифференцировки и прогрессировании многих типов опухолей их экспрессия значительно снижается. Сравнение уровней экспрессии VDR в нормальных, доброкачественных и злокачественных тканях кожи, молочной железы, яичников и предстательной железы выявили отрицательную корреляцию между экспрессией VDR и степенью злокачественности опухоли [29], при этом высокий уровень экспрессии VDR в значительной степени был связан со сниженным риском прогрессирования и смерти от рака предстательной железы [30], а также с лучшим прогнозом выживаемости больных с раком легкого [31]. Недавнее исследование показало, что снижение экспрессии VDR наблюдается при уротелиальном раке мочевого пузыря и связано с неблагоприятным прогнозом течения заболевания [32]. Эти наблюдения показывают, что измерение уровня экспрессии VDR может быть полезным для ранней диагностики рака в группах высокого риска, предотвращения прогрессирования роста опухолей и коррекции их терапии [24].

Несмотря на то что данные рандомизированных клинических испытаний витамина D в качестве терапевтического агента все еще отсутствуют, некоторые эпидемиологические, клинические, доклинические и экспериментальные данные свидетельствуют о возможности использования стратегии активации сигнальных путей витамина D для профилактики, а также для лечения многих типов рака.

Витамин Е

К витамину Е принято относить семейство из 8 природных изоформ токоферолов (обозначаемых α-, β-, γ-, δ-токоферолами) и токотриенолов (аналогично обозначаемых α-, β-, γ-, δ-токотриенолами) [33].

Ранее считалось, что основной функцией витамина Е является защита клеток от свободных радикалов (антиоксидантная функция). Однако исследования последних лет показывают, что витамин Е выступает в качестве важнейшего регулятора активности многих ферментов, сигнальных путей и физиологических процессов.

Взаимосвязь между риском образования злокачественных опухолей и статусом витамина E была изучена в различных эпидемиологических исследованиях. Противоопухолевые свойства витамина Е обусловлены главным образом его антиоксидантным, противовоспалительным, антипролиферативным, антиангиогенным, иммуномодулирующим действием, а также способностью ингибировать активность 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) [33, 34]. Некоторые механизмы противоопухолевого действия изоформ витамина Е представлены в табл. 2.

Таблица 2. Механизмы противоопухолевого действия витамина Е

Table 2. Mechanisms of vitamin E antitumor effects

Несмотря на многие свидетельства противоопухолевого действия витамина Е существуют эпидемиологические исследования, показывающие отсутствие корреляции или отрицательную корреляцию между приемом витамина Е и риском онкопатологии. Например, в клиническом исследовании The ATBC trial изучали влияние α-токоферола и β-каротина на развитие рака легкого у мужчин-курильщиков. Было обнаружено, что прием α-токоферола не влиял на риск развития рака легкого, однако статистически значимо негативно коррелировал с риском развития рака предстательной железы [37]. Вероятно, такие разнообразные эффекты витамина Е связаны с разной биологической активностью и механизмами действия его изоформ, что показано на клеточных культурах и в экспериментах in vivo. Например, в исследовании влияния различных изоформ токоферола на рост клеток линии карциномы легких человека H1299 было обнаружено, что δ- и γ-токоферол подавлял клеточный рост, при этом наибольший ингибирующий потенциал наблюдался у δ-токоферола, в то время как α-токоферол не обладал такой способностью [36].

Ниацин (витамин В₃)

Ниацин (витамин В₃, РР) стал известен благодаря широкому распространению, вплоть до середины XX в., заболевания пеллагры, иначе называемого "болезнью трех Д" ("Д" обозначают самые яркие клинические проявления пеллагры - дерматит, диарею, деменцию) [38]. На протяжении многих лет симптомы дефицита этого витамина не могли быть объяснены, поскольку дефицит других компонентов, участвующих, как и ниацин, в энергетическом обмене, не давал такой клинической картины. Очень часто никотинамид- и флавин-зависимые реакции идут совместно, однако при дефиците рибофлавина наблюдается иная симптоматика. И лишь в 1967 г. были обнаружены реакции поли-АДФ-рибозилирования, необходимые для посттрансляционной модификации ядерных белков. В этих реакциях активная форма витамина В₃ -НАД+ выступает в качестве субстрата, а не в качестве транспортирующего электроны интермедиата [39]. Было показано, что реакции поли-АДФ-рибозилирования необходимы для репарации ДНК и поддержания стабильности генома, а также они объясняют возникающую при пеллагре фоточувствительность. Моно-АДФ-рибозилирование лежит в основе действия многих бактериальных токсинов, а у эукариот является важнейшим регуляторным механизмом в обеспечении передачи сигнала и транспорта молекул [40]. В 1989 г была обнаружена циклическая АДФ-рибоза - еще один метаболит НАД+, необходимый для поддержания кальциевого гомеостаза, играющего ключевую роль в нервной передаче [40].

Моно-АДФ-рибозилирование - это перенос одного остатка АДФ-рибозы с НАД+ на аминокислотный остаток белка-акцептора. Чаще всего АДФ-рибозилированию подвергаются G-белки, ассоциированные с рецепторами. После связывания лиганда с рецептором аи р-субъединицы G-белка, ассоциированного с рецептором, диссоциируют и β-субъединица оказывается свободной. АДФ-рибозилирование β-субъединиц позволяет ингибировать их и тем самым остановить или уменьшить передачу сигнала в клетки [41]. Кроме того, известно, что свободная АДФ-рибоза высвобождается из митохондрий во время окислительного стресса, что приводит к ее связыванию и активации потенциального рецепторного катионного канала, члена 2-го подсемейства М (TRPM2) кальциевых каналов на поверхности клетки. Известно, что многочисленные АДФ-рибозилазы, обнаруживаемые внутри клетки, вовлечены в регуляцию транскрипции, репарацию ДНК, ответ на вирусные инфекции и обеспечение устойчивости клеток к апоптозу [42, 43].

Еще одной группой НАД-зависимых ферментов являются сиртуины, обладающие деацетилазной активностью. Реакции, катализируемые сиртуинами, также относятся к типу АДФ-рибозилирования, поскольку ацетильная группа переносится с белка на АДФ-рибозу с образованием О-ацетил-АДФ-рибозы и никотинамида. Некоторые сиртуины деацетилируют гистоны, что приводит к компактизации хроматина и умолканию генов. Теоретически дефицит НАД+ может приводить к более релаксированной структуре ДНК и более активной экспрессии генов, а значит, к большей чувствительности к повреждениям и транслокациям. Более того, многие негистоновые белки также регулируются за счет деацетилирования сиртуинами, включая опухолевый супрессор р53 и транскрипционные факторы PGC-1α и FOX01. Во многих исследованиях доказана связь между уменьшением калорийности пищи и продлением жизни. Сиртуины в этом процессе играют одну из ведущих ролей за счет регуляции различных клеточных процессов, а их дисфункции связаны с ускорением старения [44].

Реакции поли-АДФ-рибозилирования необходимы для репарации поврежденных участков ДНК, ремоделирования хроматина (и, соответственно, для регуляции процессов транскрипции, репликации), позволяют сформировать участки связывания для других белков и контролировать активность определенных ферментов (например, ДНК-топоизомераз I и II, ДНК-репликаз α и β, ДНК теломеразы и др.) [43].

Очевидно, что дефицит ниацина, помимо возникновения пеллагры, связан с развитием множества других негативных последствий. Учитывая вовлеченность ниацина в поддержание геномной стабильности, логично ожидать повышения риска развития опухолевых заболеваний в условиях его дефицита. Так, экспериментально было показано, что запасы НАД+ быстрее истощаются в быстро пролиферирующих тканях, например в красном костном мозге, в связи с чем при дефиците ниацина наблюдается более высокий риск развития злокачественных трансформаций клеток и более тяжелое агрессивное течение онкологических заболеваний (в частности, онкогематологических заболеваний) [45]. Дефицит ниацина также ассоциирован с более высоким риском образования опухолей желудочно-кишечного тракта и пищевода [45].

Ниацин оказывает протективное действие на кожу, поскольку предотвращает повреждения под действием ультрафиолетового облучения. Эфиры жирных кислот и ниацина могут проникать через кожный барьер и пополнять запасы НАД+ в клетках кожи, тем самым улучшая ее барьерные функции. Поэтому использование препаратов НАД+ уменьшает риск развития рака кожи [46]. Кроме того, показано, что прием ниацина уменьшает рост и прогрессию опухолей мочевого пузыря [45].

Витамин В₆ (пиридоксин)

Среди витаминов группы В витамин В₆ занимает особое положение, поскольку именно он вовлечен в метаболизм всех макронутриентов: белков, жиров, углеводов. Используемый в настоящее время термин "витамин В₆" относится к группе природных пиридиновых производных, представленных пиридоксолом, пиридоксалем и пиридоксамином, а также их фосфорилированными метаболитами, оказывающими схожее физиологическое действие [47].

Коферментная форма витамина В₆ - пиридоксальфосфат - неотъемлемый участник реакций метаболизма аминокислот, необходимых в том числе для образования нейромедиаторов в нервной системе. Витамин В₆ определяет нормальное функционирование иммунной и эндокринной системы. Поэтому с дефицитом витамина В₆ связано развитие многих патологических состояний, включая онкологические и аутоиммунные заболевания [48] . Пиридоксальфосфат является коферментом оксидоредуктаз, трансфераз, гидролаз, лиаз и изомераз и принимает участие более чем в 140 реакциях нашего организма. Однако помимо коферментной роли витамина В₆ в последние десятилетия стали известны другие важные функции этого витамина.

Как показано в многочисленных экспериментальных работах, а также в клинических испытаниях, пиридоксамин обладает высокой способностью ингибировать образование конечных продуктов гликирования белков (AGEs) и продуктов перекисного окисления полиненасыщенных жирных кислот (ALEs), токсичных для клеток [49]. AGEs и ALEs образуются в условиях хронической гипергликемии или окислительного стресса, а также при старении и многих патологических состояниях, таких как атеросклероз, болезнь Альцгеймера и другие нейродегенеративные заболевания, амилоидоз, ревматоидный артрит, сахарный диабет и др. AGEs могут напрямую повреждать структуру экстра-целлюлярного матрикса, изменять его метаболические свойства. Рецепторы к AGEs (RAGEs) экспрессируются на поверхности многих клеток, таких как моноциты, макрофаги, мезангиальные клетки, нейроны, эндотелиальные клетки, гладкомышечные клетки и фибробласты. После взаимодействия AGEs с RAGEs активируются сигнальные пути, задействующие p21ras (белки малые ГТФазы, кодируемые протоонкогенами HRAS, KRAS и NRAS), MAP-киназу, NF-kB. Это приводит к стимуляции транскрипции генов, кодирующих цитокины, ростовые факторы (ФНОα, ИЛ-1, тромбоцитарный фактор роста, инсулиноподобный фактор роста 1, интерферон-а), адгезионные молекулы (внутриклеточную адгезионную молекулу 1, сосудистую адгезионную молекулу 1). В результате происходит стимуляция клеточной пролиферации, повышение проницаемости сосудов, индукция миграции макрофагов, стимуляция образования эндотелина-1, повышенный синтез коллагена, фибронектина, протеогликанов и прокоагулянтного тканевого фактора [49] . Пиридоксамин предотвращает химическую модификацию белков и липидов, тем самым препятствуя образованию AGEs/ALEs.

Другой важной функцией активной формы витамина В₆ является ее участие в регуляции генной экспрессии. Пиридоксальфосфат регулирует транскрипционную активность рецепторов к стероидным гормонам за счет связывания с ядерным фактором I (NFI), который взаимодействует с рецепторами к стероидам и влияет на связывание комплекса гормон-рецептор с промоторной областью гена. За счет влияния пиридоксальфосфата происходит терминация действия стероидных гормонов внутри ядра клеток [50].

Эпидемиологические исследования и исследования на животных показали снижение риска развития рака легких, кишечника и простаты в условиях повышенного потребления витамина В₆ [51].

Дефицит витамина В₆ также ассоциирован с развитием иммунодефицитных и аутоиммунных заболеваний. Так, при недостатке витамина В₆ нарушается образование Т- и В-лимфоцитов, усиливается апоптоз Т-клеток. Поэтому добавки витамина В₆ могут быть использованы в качестве иммуномодуляторного средства для лечения аутоиммунных заболеваний, профилактики отторжения трансплантированных органов, лечения ВИЧ-больных, в составе противоопухолевой терапии [52].

Витамин Вд (фолаты) и витамин В₁₂ (кобаламин)

Фолаты представляют собой семейство схожих по строению водорастворимых молекул, но отличающихся: 1) по окислительному состоянию молекулы, 2) числу остатков глутамата и 3) специфичному одноуглеродному фрагменту, присоединенному к молекуле. В основе химической структуры фолатов находится 5,6,7,8-тетраги-дроптероилглутамат (иначе, моноглутамат тетрагидрофолата), который в клетках превращается в активную полиглутаматную форму. Ключевой функцией фолатов является перенос одноуглеродных фрагментов в различных реакциях метаболизма (обмене аминокислот, липидов, нуклеотидов и др.).

Кобаламин представляет собой металлоорганическое соединение (содержит атом кобальта), образующее в организме человека 2 активные формы - метилкобаламин (кофермент метионинсинтазы) и 5'-дезоксиаде-нозилкобаламин (кофермент метилмалонил-кофермент А-мутазы).

Синергизм витаминов В₉ и В₁₂ хорошо изучен: без витамина B₁₂ невозможна регенерация тетрагидрофолиевой кислоты, в результате чего нарушаются процессы деления клеток, регенерации тканей, синтез нейромедиаторов, метилирования ДНК и белков и др. Помимо этого, дефицит витаминов В₉ и В₁₂ ассоциирован со снижением количества глутатиона - важнейшего участника системы антиоксидантной защиты клеток [6].

Ряд исследований in vitro и на животных показал, что дефицит фолатов может промотировать онкогенез, тогда как высокое потребление фолиевой кислоты способствует росту и прогрессированию имеющихся опухолей [53]. Так, показано, что при дефиците фолатов увеличивается число двунитевых разрывов ДНК, изменяется экспрессия генов, вовлеченных в клеточную адгезию, миграцию и инвазию [54]. Эпидемиологические и клинические исследования показали, что потребление фолиевой кислоты и ее уровень в крови обратно коррелируют с риском развития рака прямой кишки [55]. У пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой уровень фолиевой кислоты в сыворотке крови был обратно связан с размером опухоли, числом опухолей и метастазированием [56]. Интересно, что у больных гепатоцеллюлярной карциномой наблюдалось снижение концентрации фолиевой кислоты в сыворотке крови по мере прогрессирования стадии опухоли. С другой стороны, высокий уровень фолиевой кислоты в сыворотке у мужчин с раком предстательной железы был связан с повышенной пролиферацией клеток [57]. Таким же образом потребление фолиевой кислоты было положительно связано с риском рецидива у пациентов с неинвазивным раком мочевого пузыря [58]. Высокое потребление фолиевой кислоты отрицательно коррелировало с риском развития рака яичников [59]. В исследованиях было показано, что в опухолях яичников гиперэкспрессируются рецепторы к фолиевой кислоте а, но снижена экспрессия другого транспортера - восстановленного переносчика фолиевой кислоты, что связано с амплификацией гена рецептора фолиевой кислоты α и гиперметилированием гена восстановленного переносчика фолиевой кислоты. При этом нокдаун рецептора фолиевой кислоты а или избыточная экспрессия восстановленного переносчика фолиевой кислоты приводили к ингибированию пролиферации, миграции и инвазии опухолевых клеток in vitro [59]. Таким образом, дефицит фолиевой кислоты отрицательно коррелирует с риском развития ряда злокачественных новообразований; тем не менее растет обеспокоенность тем, что добавление фолиевой кислоты у лиц с установленным онкозаболеванием может способствовать дальнейшему прогрессированию опухолевого роста [6].

Дефицит витамина В₁₂, непосредственно влияющий на содержание неметаболизированной фолиевой кислоты, связан со снижением активности натуральных киллерных клеток (NK-клеток) и уменьшением подмножества B-лимфоцитов [60]. Таким образом, особенно важно контролировать баланс между уровнями фолатов и кобаламина для поддержания нормальной иммунной функции организма. Об этом говорят и данные эпидемиологических исследований, в которых было показано, что высокий уровень кобаламина в сыворотке связан с плохой выживаемостью пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой [61]; повышенные уровни витамина В₁₂ и хологаптокоррина (транспортера кобаламина в плазме крови) были положительно связаны с риском развития рака предстательной железы [62]; высокие концентрации витамина B₁₂ в крови были положительно связаны с общим риском рака легких [63].

Биотин (витамин Н)

Биотин выступает в качестве кофермента ферментов, катализирующих реакции переноса диоксида углерода в процессах липогенеза, глюконеогенеза и катаболизма аминокислот с разветвленной боковой цепью [64]. С другой стороны, биотин обладает некоферментными функциями - принимает участие в индукции экспрессии ряда ферментов, а также необходим для ковалентной модификации (биотинилирования) гистоновых белков и регуляции клеточного цикла и умолкания генов (за счет хроматиновых перестроек) [65]. Биотинилирование - это разновидность посттрансляционной ковалентной модификации, реализуемой за счет функционирования синтетазы холокарбоксилазы (биотин-протеин лигазы), присоединяющей биотин к остаткам лизина апобелков с образованием биоцитина (биотинил-лизина). Согласно исследованиям на мышах и клеточных культурах, биотин необходим для нормального функционирования иммунных клеток - выработки антител, иммунологической реактивности, защиты от сепсиса, функционирования макрофагов, дифференцировки Т- и В-клеток, афферентного и цитотоксического иммунного ответа [66].

Дефицит биотина ассоциирован с повышенной выживаемостью клеток, подвергнутых действию доксорубицина и винбластина - химиотерапевтических препаратов, используемых для лечения лимфомы. Таким образом, дефицит биотина может усиливать резистентность опухолевых клеток к антинеопластическим агентам [67].

Холин

Холин является микронутриентом, часто относимым к витаминам группы В. Производные холина играют центральную роль во многих биологических процессах, включая передачу нервного импульса и сигнала в клетки, метаболизм одноуглеродных фрагментов и липидов [68]. Холин представляет собой триметилированную положительно заряженную азотсодержащую молекулу (CH₃)₃N⁺CH₂CH₂OH, имеющую много производных: фосфохолин, ацетилхолин, фосфатидилхолин, сфингомиелин и др.

Метаболиты холина участвуют в метаболизме липидов, клеточном сигналинге и нервной передаче, а также метаболизме одноуглеродных молекул [69, 70].

Фосфатидилхолин - важнейший компонент биологических мембран. Фосфатидилхолин и сфингомиелин преимущественно локализуются во внешнем слое мембраны и обеспечивают асимметричность клеточных мембран. Эти холинсодержащие фосфолипиды подвергаются динамическим транс- и интермембранным перемещениям, что облегчает мембранный перенос веществ. При дефиците холина повышается проницаемость мембраны и происходит утечка ферментов. В митохондриях повышенная мембранная проницаемость может приводить к утечке реактивных форм кислорода, вследствие чего происходит перекисное окисление липидов и окислительное повреждение ДНК [70].

Фосфатидилхолин и сфингомиелин, содержащиеся в клеточных мембранах, являются основным источником холиновых вторичных мессенджеров - лизофосфатидилхолина, лизосфингомиелина, арахидоновой кислоты, диацилглицерина, фосфатидной кислоты, церамида и сфингозина. Эти вторичные мессенджеры участвуют в сигнальных путях, регулирующих процессы воспаления, роста, дифференцировки, синтеза эйкозаноидов, а также остановку клеточного цикла и апоптоз. Один из основных сигнальных путей включает активацию связанного с мембраной липидоспецифичного G-белка и протеинкиназы С. Активация G-белка приводит к образованию диацилглицерола, который активирует протеинкиназу С и промитогенный каскад. Производные сфингомиелина церамид и сфингозин, напротив, ингибируют протеинкиназу С и клеточный рост [71].

Прием холина может модулировать метилирование ДНК и гистонов, поскольку, с одной стороны, холин - донор метильных групп, а с другой - модулятор экспрессии белков-регуляторов (например, метилтрансфераз и метилсвязывающих белков) [72] (см. рисунок).

Участие холина в метаболизме одноуглеродных фрагментов и метилировании ДНК и гистонов

Метильные группы холина используются для метилирования многих метаболитов, включая ДНК и гистоны. Метилирование ДНК происходит по цитозиновым нуклеотидам в областях CpG-островков и катализируется белками семейства ДНК-метилтрансфераз (DNM и T). Метилирование гистонов по концевым остаткам аминокислот катализируется гистонметилтрансферазами (HMT). Гетерохроматиновый белок 1 (HP1) и метилсвязывающие белки (MBD) облегчают привлечение метилтрансфераз к ДНК и гистонам для переноса метильных групп. SAM - S-аденозилметионин; SAH - S-аденозилгомоцистеин.

Participation of choline in the metabolism of one-carbon fragments and methylation of DNA and histones

Choline methyl groups are used to methylate many metabolites, including DNA and histones. DNA methylation occurs at cytosine nucleotides in regions of CpG islands and is catalyzed by DNA methyltransferase (DNMT) family. Histone methylation at terminal amino acid residues is catalyzed by histone methyltransferases (HMTs). Heterochromatin protein 1 (HP1) and methyl binding proteins (MBD) facilitate the recruitment of methyltransferases to DNA and histones for methyl group transfer. SAM - S-adenosylmethionine; SAH -S-adenosylhomocysteine.

Холин может также участвовать в фетальном программировании у человека, поскольку прием холина матерью (930 против 480 мг/сут) в течение III триместра беременности изменяло метилирование ДНК и паттерны экспрессии генов (в частности, экспрессию кортизол-регулирующих генов) в плацентарной и пуповинной крови [72].

Нарушения в метаболизме содержащих холин фосфолипидов связаны с развитием многих онкопатологий, включая рак молочной железы, рак предстательной железы и злокачественные новообразования мозга. Измененный метаболизм фосфатидилхолинов может быть обнаружен с помощью магнитно-резонансной спектроскопии и, таким образом, быть использован в качестве метода обнаружения опухолей, а ферменты, участвующие в метаболизме холина (например, холинкиназа, фосфолипаза D), являются потенциальными мишенями для действия терапевтических агентов [73]. Пищевой дефицит холина ассоциирован с повышенной частотой образования спонтанного рака печени и повышенной чувствительностью к канцерогенам в экспериментах на крысах. Возможными механизмами канцерогенеза в этом случае являются повреждение печени (жировой гепатоз), снижение метилирования и репарации ДНК, увеличение окислительного стресса, активация протеинкиназы С [74]. Клинических исследований влияния приема холина и бетаина на риск развития опухолей проведено мало, поскольку данные об их содержании в пище стали доступны не так давно. В большом популяционном исследовании, проводимом среди женщин, было обнаружено, что прием холина снижал риск развития рака молочной железы на 24% [75]. В то же время в исследовании Nurses' Health Study не обнаружено связи между приемом холина и бетаина и раком молочной железы, однако риск развития колоректальной аденомы дистальных отделов кишечника был положительно ассоциирован с приемом холина. Причем положительная связь была выражена сильнее у женщин с низким потреблением фолатов и высоким потреблением алкоголя, что подтверждает вовлеченность метаболизма одноуглеродных фрагментов в процесс канцерогенеза. Вероятно, холин стимулирует рост имеющихся аденом, а дефицит фолатов промотирует канцерогенез [75].

В норвежском исследовании (Northern Sweden Health and Disease Cohort) было обнаружено, что увеличение уровня холина в плазме в 2 раза ассоциировано с повышением риска рака предстательной железы на 46%, что указывает на возможную роль метаболизма одноуглеродных фрагментов в увеличении роста опухолей предстательной железы [69].

Заключение

Анализируя результаты исследований последних десятилетий, можно заявить, что область знаний о функциях витаминов и витаминоподобных веществ значительно расширилась. Современные методы молекулярной биологии и интенсивное изучение генома, происходившее в последние десятилетия, позволили обнаружить новые биологически активные формы витаминов и по-новому взглянуть на механизмы их действия. Стало очевидным, что многие производные витаминов не только оказывают прямое антиоксидантное или кофакторное действие, но и выступают в качестве регуляторов работы сигнальных систем клетки, экспрессии генов и метаболизма клеток в целом. Многие исследования подтверждают высокий терапевтический потенциал витаминов: использование витаминов или их производных в фармакологических дозах помогает в лечении и профилактике инфекционных и хронических заболеваний, в том числе злокачественных новообразований.

Литература/References

1. Chawla J., Kvarnberg D. Hydrosoluble vitamins. Handb Clin Neurol. 2014; 120: 891-914. DOI: https://doi.org/10.1016/B978-0-7020-4087-0.00059-0

2. Zingg J.M. Vitamin E: regulatory role on signal transduction. IUBMB Life. 2019; 71 (4): 456-78. DOI: https://doi.org/10.1002/iub.1986

3. Christakos S., Dhawan P., Verstuyf A., Verlinden L., Carmeliet G. Vitamin D: metabolism, molecular mechanism of action, and pleiotropic effects. Physiol Rev. 2016; 96 (1): 365-408. DOI: https://doi.org/10.1152/physrev.00014.2015

4. Nasir A., Bullo M.M.H., Ahmed Z., Imtiaz A., Yaqoob E., Jadoon M., et al. Nutrigenomics: epigenetics and cancer prevention: a comprehensive review. Crit Rev Food Sci Nutr. 2020; 60 (8): 1375-87. DOI: https://doi.org/10.1080/10408398.2019.1571480

5. El-Sharkawy A., Malki A. Vitamin D signaling in inflammation and cancer: molecular mechanisms and therapeutic implications. Molecules. 2020; 25 (14): 3219. DOI: https://doi.org/10.3390/molecules25143219

6. Peterson C.T., Rodionov D.A., Osterman A.L., Peterson Scott N.B. Vitamins and their role in immune regulation and cancer. Nutrients. 2020; 12 (11): 3380. DOI: https://doi.org/10.3390/nu12113380

7. Jain A., Tiwari A., Verma A., Jain S.K. Vitamins for cancer prevention and treatment: an insight. Curr Mol Med. 2018; 17 (5): 321-40. DOI: https://doi.org/10.2174/1566524018666171205113329

8. Tang X.H., Gudas L.J. Retinoids, retinoic acid receptors, and cancer. Annu Rev Pathol. 2011; 6: 345-64. DOI: https://doi.org/10.1146/annurev-pathol-011110-130303

9. Milani A., Basirnejad M., Shahbazi S., Bolhassani A. Carotenoids: biochemistry, pharmacology and treatment. Br J Pharmacol. 2017; 174 11): 1290-324. DOI: https://doi.org/10.1111/bph.13625

10. Alizadeh F., Bolhassani A., Khavari A., Bathaie S. Z., Naji T., Bidgoli S.A. Retinoids and their biological effects against cancer. Int Immunopharmacol. 2014; 18 (1): 43-9. DOI: https://doi.org/10.1016/j.intimp.2013.10.027

11. Szymański Ł., Skopek R., Palusińska M., Schenk T., Stengel S., Lewicki S., et al. Retinoic acid and its derivatives in skin. Cells. 2020; 9 (12): 2660. DOI: https://doi.org/10.3390/cells9122660

12. Garattini E., Bolis M., Garattini S.K., Fratelli M., Centritto F., Paroni G., et al. Retinoids and breast cancer: From basic studies to the clinic and back again. Cancer Treat Rev. 2014; 40 (6): 739-49. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ctrv.2014.01.001

13. Ghyselinck N.B., Duester G. Retinoic acid signaling pathways. Development. 2019; 146 (13): dev167502. DOI: https://doi.org/10.1242/dev.167502

14. Uray I.P., Dmitrovsky E., Brown P.H. Retinoids and rexinoids in cancer prevention: from laboratory to clinic. Semin Oncol. 2016; 43 (1): 49-64. DOI: https://doi.org/10.1053/j.seminoncol.2015.09.002

15. Ni X., Hu G., Cai X. The success and the challenge of all-trans retinoic acid in the treatment of cancer. Crit Rev Food Sci Nutr. 2019; 59 (sup1): S71-80. DOI: https://doi.org/10.1080/10408398.2018.1509201

16. Haque A., Banik N.L., Ray S.K. Emerging role of combination of all-trans retinoic acid and interferon-gamma as chemoimmunotherapy in the management of human glioblastoma. Neurochem Res. 2007; 32 (12): 2203-9. DOI: https://doi.org/10.1007/s11064-007-9420-z

17. Stahl M., Tallman M.S. Differentiation syndrome in acute promyelocytic leukaemia. Br J Haematol. 2019; 187 (2): 157-62. DOI: https://doi.org/10.1111/bjh.16151

18. Shilkaitis A., Green A., Christov K. Retinoids induce cellular senescence in breast cancer cells by RAR-β dependent and independent pathways: potential clinical implications (Review). Int J Oncol. 2015; 47 (1): 35-42. DOI: https://doi.org/10.3892/ijo.2015.3013

19. He J., Gu Y., Zhang S. Vitamin A and breast cancer survival: a systematic review and meta-analysis. Clin Breast Cancer. 2018; 18 (6): e1389-400. DOI: https://doi.org/10.1016/j.clbc.2018.07.025

20. Doldo E., Costanza G., Agostinelli S., Tarquini C., Ferlosio A., Arcuri G., et al. Vitamin A, cancer treatment and prevention: the new role of cellular retinol binding proteins. Biomed Res Int. 2015; 2015: 1-14. DOI: https://doi.org/10.1155/2015/624627

21. Hara A., Koyama-Nasu R., Takami M., Toyoda T., Aoki T., Ihara F., et al. CD1d expression in glioblastoma is a promising target for NKT cell-based cancer immunotherapy. Cancer Immunol Immunother. 2021; 70 (5): 1239-54. DOI: https://doi.org/10.1007/s00262-020-02742-1

22. Chang S.W., Lee H.C. Vitamin D and health - the missing vitamin in humans. Pediatr Neonatol. 2019; 60 (3): 237-44. DOI: https://doi.org/10.1016/j.pedneo.2019.04.007

23. Saponaro F., Saba A., Zucchi R. An update on vitamin D metabolism. Int J Mol Sci. 2020; 21 (18): 6573. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms21186573

24. Jeon S.M., Shin E.A. Exploring vitamin D metabolism and function in cancer. Exp Mol Med. 2018; 50 (4): 1-14. DOI: https://doi.org/10.1038/s12276-018-0038-9

25. Wimalawansa S.J. Vitamin D deficiency: effects on oxidative stress, epigenetics, gene regulation, and aging. Biology. 2019; 8 (2): 30. DOI: https://doi.org/10.3390/biology8020030

26. Nair-Shalliker V., Armstrong B.K., Fenech M. Does vitamin D protect against DNA damage? Mutat Res. 2012; 733 (1-2): 50-7. DOI: https://doi.org/10.1016/j.mrfmmm.2012.02.005

27. Gil Á., Plaza-Diaz J., Mesa M.D. Vitamin D: classic and novel actions. Ann Nutr Metab. 2018; 72 (2): 87-95. DOI: https://doi.org/10.1159/000486536

28. González-Sancho J.M., Larriba M.J., Muñoz A. Wnt and vitamin D at the crossroads in solid cancer. Cancers. 2020; 12 (11): 3434. DOI: https://doi.org/10.3390/cancers12113434

29. Gnagnarella P., Raimondi S., Aristarco V., Johansson H.A., Bellerba F., Corso F., Gandini S. Vitamin D receptor polymorphisms and cancer. Adv Exp Med Biol. 2020; 1268: 53-114. DOI: https://doi.org/10.1007/978-3-030-46227-7_4

30. Ahn J., Park S., Zuniga B., Bera A., Song C.S., Chatterjee B. Vitamin D in prostate cancer. Vitam Horm. 2016; 100: 321-55. DOI: https://doi.org/10.1016/bs.vh.2015.10.012

31. Srinivasan M., Parwani A.V., Hershberger P.A., Lenzner D.E., Weissfeld J.L. Nuclear vitamin D receptor expression is associated with improved survival in non-small cell lung cancer. J Steroid Biochem Mol Biol. 2011; 123 (1-2): 30-6. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2010.10.002

32. Jóźwicki W., Brożyna A., Siekiera J., Slominski A. Expression of vitamin D receptor (VDR) positively correlates with survival of urothelial bladder cancer patients. Int J Mol Sci. 2015; 16 (10): 24369-86. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms161024369

33. Abraham A., Kattoor A.J., Saldeen T., Mehta J.L. Vitamin E and its anticancer effects. Crit Rev Food Sci Nutr. 2019; 59 (17): 2831-8. DOI: https://doi.org/10.1080/10408398.2018.1474169

34. Jiang Q. Natural forms of vitamin E as effective agents for cancer prevention and therapy. Adv Nutr. 2017; 8 (6): 850-67. DOI: https://doi.org/10.3945/an.117.016329

35. Yang C.S., Luo P., Zeng Z., Wang H., Malafa M., Suh N. Vitamin E and cancer prevention: studies with different forms of tocopherols and tocotrienols. Mol Carcinog. 2020; 59 (4): 365-89. DOI: https://doi.org/10.1002/mc.23160

36. Jiang Q. Natural forms of vitamin E and metabolites-regulation of cancer cell death and underlying mechanisms. IUBMB Life. 2019; 71 (4): 495-506. DOI: https://doi.org/10.1002/iub.1978

37. Hemilä H. Vitamin E and mortality in male smokers of the ATBC Study: implications for nutritional recommendations. Front Nutr. 2020; 7: 36. DOI: https://doi.org/10.3389/fnut.2020.00036

38. Redzic S., Gupta V. Niacin deficiency; 2021. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan. PMID: 32491660.

39. Eisemann T., Pascal J.M. Poly(ADP-ribose) polymerase enzymes and the maintenance of genome integrity. Cell Mol Life Sci. 2020; 77 (1): 19-33. DOI: https://doi.org/10.1007/s00018-019-03366-0

40. Xie N., Zhang L., Gao W., Huang C., Huber P.E., Zhou X., et al. NAD+ metabolism: pathophysiologic mechanisms and therapeutic potential. Signal Transduct Target Ther. 2020; 5 (1): 227. DOI: https://doi.org/10.1038/s41392-020-00311-7

41. Dani N., Mayo E., Stilla A., Marchegiani A., Di Paola S., Corda D., Di Girolamo M. Mono-ADP-ribosylation of the G protein betagamma dimer is modulated by hormones and inhibited by Arf6. J Biol Chem. 2011; 286 (8): 5995-6005. DOI: https://doi.org/10.1074/jbc.M110.112466

42. Kirkland J.B. Niacin status and genomic instability in bone marrow cells; mechanisms favoring the progression of leukemogenesis. Subcell Biochem. 2012; 56: 21-36. DOI: https://doi.org/10.1007/978-94-007-2199-9_2

43. Oei S.L., Keil C., Ziegler M. Poly(ADP-ribosylation) and genomic stability. Biochem Cell Biol. 2005; 83 (3): 263-9. DOI: https://doi.org/10.1139/o05-039

44. Wang T., Wang Y., Liu L., Jiang Z., Li X., Tong R., et al. Research progress on sirtuins family members and cell senescence. Eur J Med Chem. 2020; 193: 112207. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2020.112207

45. Nikas I.P., Paschou S.A., Ryu H.S. The role of nicotinamide in cancer chemoprevention and therapy. Biomolecules. 2020; 10 (3): 477. DOI: https://doi.org/10.3390/biom10030477

46. Wohlrab J., Kreft D. Niacinamide - mechanisms of action and its topical use in dermatology. Skin Pharmacol Physiol. 2014; 27 (6): 311-5. DOI: https://doi.org/10.1159/000359974

47. Mascolo E., Vernì F. Vitamin B6 and diabetes: relationship and molecular mechanisms. Int J Mol Sci. 2020; 21 (10): 3669. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms21103669

48. Bird R.P. The emerging role of vitamin B6 in inflammation and carcinogenesis. Adv Food Nutr Res. 2018; 83: 151-94. DOI: https://doi.org/10.1016/bs.afnr.2017.11.004

49. Moldogazieva N.T., Mokhosoev I.M., Mel’nikova T.I., Porozov Yu.B., Terentiev A.A. Oxidative stress and advanced lipoxidation and glycation end products (ALEs and AGEs) in aging and age-related diseases. Oxid Med Cell Longev. 2019; 2019: 3085756. DOI: https://doi.org/10.1155/2019/3085756

50. Tully D.B., Allgood V.E., Cidlowski J.A. Modulation of steroid receptor-mediated gene expression by vitamin B6. FASEB J. 1994; 8(3): 343-9. PMID: 8143940.

51. Merigliano C., Mascolo E., Burla R., Saggio I., Vernì F. The relationship between vitamin B6, diabetes and cancer. Front Genet. 2018; 9: 388. DOI: https://doi.org/10.3389/fgene.2018.00388

52. Ueland P.M., McCann A., Midttun Ø., Ulvik A. Inflammation, vitamin B6 and related pathways. Mol Aspects Med. 2017; 53: 10-27. DOI: https://doi.org/10.1016/j.mam.2016.08.001

53. Hansen M.F., Jensen S.Ø., Füchtbauer E.M., Martensen P.M. High folic acid diet enhances tumour growth in PyMT-induced breast cancer. Br J Cancer. 2017; 116 (6): 752-61. DOI: https://doi.org/10.1038/bjc.2017.11

54. Crott J.W., Liu Z., Keyes M.K., Choi S.W., Jang H., Moyer M.P., Mason J.B. Moderate folate depletion modulates the expression of selected genes involved in cell cycle, intracellular signaling and folate uptake in human colonic epithelial cell lines. J Nutr Biochem. 2008; 19 (5): 328-35. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jnutbio.2007.05.003

55. Kim Y.-In. Folate, colorectal carcinogenesis, and DNA methylation: Lessons from animal studies. Environ Mol Mutagen. 2004; 44 (1): 10-25. DOI: https://doi.org/10.1002/em.20025

56. Kuo C.S., Lin C.Y., Wu M.Y., Lu C.L., Huang R.F. Relationship between folate status and tumour progression in patients with hepatocellular carcinoma. Br J Nutr. 2008; 100 (03): 596-602. DOI: https://doi.org/10.1017/S0007114508911557

57. Tomaszewski J.J., Cummings J.L., Parwani A.V., Dhir R., Mason J.B., Nelson J.B., et al. Increased cancer cell proliferation in prostate cancer patients with high levels of serum folate. Prostate. 2011; 71 (12): 1287-93. DOI: https://doi.org/10.1002/pros.21346

58. Tu H., Dinney C.P., Ye Y., Grossman H.B., Lerner S.P., Wu X. Is folic acid safe for non-muscle-invasive bladder cancer patients? An evidence-based cohort study. Am J Clin Nutr. 2018; 107 (2): 208-16. DOI: https://doi.org/10.1093/ajcn/nqx019

59. Larsson S.C., Giovannucci E., Wolk A. Dietary folate intake and incidence of ovarian cancer: the Swedish Mammography Cohort. J Natl Cancer Inst. 2004; 96 (5): 396-402. DOI: https://doi.org/10.1093/jnci/djh061

60. Partearroyo T., Úbeda N., Montero A., Achón M., Varela-M.G. Vitamin B12 and folic acid imbalance modifies NK cytotoxicity, lymphocytes B and lymphoprolipheration in aged rats. Nutrients. 2013; 5 (12): 4836-48. DOI: https://doi.org/10.3390/nu5124836

61. Lin C.Y., Kuo C.S., Lu C.L., Wu M.Y., Huang R.F.S. Elevated serum vitamin B12 levels in association with tumor markers as the prognostic factors predictive for poor survival in patients with hepatocellular carcinoma. Nutr Cancer. 2010; 62 (2): 190-7. DOI: https://doi.org/10.1080/01635580903305334

62. Collin S.M., Metcalfe C., Refsum H., Lewis S.J., Zuccolo L., Smith G.D., et al. Circulating folate, vitamin B12, homocysteine, vitamin B12 transport proteins, and risk of prostate cancer: a case-control study, systematic review, and meta-analysis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2010; 19 (6): 1632-42. DOI: https://doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-10-0180

63. Fanidi A., Carreras-Torres R., Larose T.L., Yuan J.M., Stevens V.L., Weinstein S.J., et al. Is high vitamin B12 status a cause of lung cancer? Int J Cancer. 2019; 145 (6): 1499-503. DOI: https://doi.org/10.1002/ijc.32033

64. Said H.M. Biotin: biochemical, physiological and clinical aspects. Subcell Biochem. 2012; 56: 1-19. DOI: https://doi.org/10.1007/978-94-007-2199-9_1

65. McMahon R.J. Biotin in metabolism and molecular biology. Ann Rev Nutr. 2002; 22: 221-39. DOI: https://doi.org/10.1146/annurev.nutr.22.121101.112819

66. Sternicki L.M., Wegener K.L., Bruning J.B., Booker G.W., Polyak S.W. Mechanisms governing precise protein biotinylation. Trends Biochem Sci. 2017; 42 (5): 383-94. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tibs.2017.02.001

67. Griffin J.B., Zempleni J. Biotin deficiency stimulates survival pathways in human lymphoma cells exposed to antineoplastic drugs. J Nutr Biochem. 2005; 16 (2): 96-103. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jnutbio.2004.10.004

68. Hollenbeck C.B. An introduction to the nutrition and metabolism of choline. Cent Nerv Syst Agents Med Chem. 2012; 12 (2): 100-13. DOI: https://doi.org/10.2174/187152412800792689

69. Ueland P.M. Choline and betaine in health and disease. J Inherit Metab Dis. 2011; 34 (1): 3-15. DOI: https://doi.org/10.1007/s10545-010-9088-4

70. Zeisel S.H. Choline phospholipids: signal transduction and carcinogenesis. FASEB J. 1993; 7 (6): 551-7. DOI: https://doi.org/10.1096/fasebj.7.6.8472893

71. Ohanian J., Ohanian V. Sphingolipids in mammalian cell signalling. Cell Mol Life Sci. 2001; 58 (14): 2053-68. DOI: https://doi.org/10.1007/PL00000836

72. Zeisel S. Choline, other methyl-donors and epigenetics. Nutrients. 2017; 9 (5): 445. DOI: https://doi.org/10.3390/nu9050445

73. Glunde K., Penet M.F., Jiang L., Jacobs M.A., Bhujwalla Z.M. Choline metabolism-based molecular diagnosis of cancer: an update. Expert Rev Mol Diagn. 2015; 15 (6): 735-47. DOI: https://doi.org/10.1586/14737159.2015.1039515

74. Corbin K.D., Zeisel S.H. Choline metabolism provides novel insights into nonalcoholic fatty liver disease and its progression. Curr Opin Gastroenterol. 2012; 28 (2): 159-65. DOI: https://doi.org/10.1097/MOG.0b013e32834e7b4b

75. Cho E., Holmes M.D., Hankinson S.E., Willett W.C. Choline and betaine intake and risk of breast cancer among post-menopausal women. Br J Cancer. 2010; 102 (3): 489-94. DOI: https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6605510

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)