Оценка эффективности использования специализированного пищевого продукта в составе диетотерапии пациентов с неалкогольным стеатогепатитом

Резюме

Несмотря на ведущую роль диетотерапии в лечении неалкогольной жировой болезни и, в частности, неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), отмечаемую как в отечественных, так и в зарубежных клинических рекомендациях, специализированные пищевые продукты (СПП) для лечения этих больных до настоящего времени не разработаны.

Цель - оценить эффективность и безопасность включения СПП в диетотерапию пациентов с НАСГ.

Материал и методы. Разработан новый СПП для лечения больных НАСГ, который содержал (% от норм физиологических потребностей): белок - 8%; жир - 7% (включая полиненасыщенные жирные кислоты ω-3 - 40%); растворимые пищевые волокна - 180%; фосфолипиды - 25%; α-липоевую кислоту - 33%; бетаин - 10%; 12 минеральных веществ - 13-44%; 13 витаминов - 24-140%. В исследование (NCT04308980, одобрено Локальным этическим комитетом) включены 20 пациентов с НАСГ, рандомизированных в следующие группы: те, кто получал только изокалорийную диету (ИКД на основе определения энерготрат покоя методом непрямой калориметрии) - группа ИКД (n=8); или ИКД в сочетании с СПП (2 порции в день, 14 дней) (группа ИКД + СПП, n=12). Оценивали клинические и лабораторные данные, биохимические параметры крови и состав тела (биоимпедансным методом) до лечения и на 15-й день исследования.

Результаты. Исходная оценка не выявила различий в группах по возрасту, полу и индексу массы тела (ИМТ). Переносимость СПП была хорошей. В отличие от группы ИКД в группе ИКД + СПП наблюдалось большее снижение массы тела. Если ИМТ у пациентов группы ИКД + СПП статистически значимо снизился с 38,7±5,4 до 36,7±5,1 кг/м2, p=0,003, то в группе ИКД он только имел тенденцию к снижению с 38,9±7,2 до 37,9±7,3 кг/м2, р=0,08. Эти результаты были обусловлены преимущественно уменьшением количества жировой массы (с 50,2±10,7 до 48,5±10,8 кг, р=0,002 в группе ИКД + СПП против снижения с 48,9±11,4 до 47,8±11,6 кг, р=0,07 в группе ИКД). Активность аланин- и аспартатаминотрансферазы, γ-глутамилтранспептидазы и щелочной фосфатазы более выраженно снизилась в группе, получавшей СПП (р≤0,05), в то время как в группе, получавшей только изокалорийную диету, наблюдалась лишь тенденция к снижению этих параметров (р≤0,10).

Заключение. Новый СПП хорошо переносится пациентами с НАСГ. Его использование в сочетании с изокалорийной диетой может повысить эффективность лечения, преимущественно за счет снижения жировой массы тела.

Ключевые слова:неалкогольная жировая болезнь печени; неалкогольный стеатогепатит; специализированный пищевой продукт; диетотерапия; диета

Финансирование. Научно-исследовательская работа проведена за счет средств государственного задания на проведение фундаментальных научных исследований (тема НИР № 0529-2019-0055).

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие конфликта интересов.

Для цитирования: Сасунова А.Н., Морозов С.В., Соболев Р.В., Исаков В.А., Кочеткова А.А., Воробьева И.С. Оценка эффективности использования специализированного пищевого продукта в составе диетотерапии пациентов с неалкогольным стеатогепатитом // Вопросы питания. 2022. Т. 91, № 2. С. 31-42. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2022-91-2-31-42

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) - хроническое заболевание, характеризующееся избыточным накоплением жира в ткани печени, ассоциированное с инсулинорезистентностью, в отсутствие других экзогенных факторов, способствующих развитию стеатоза печени (в том числе употребление алкоголя выше пределов "безопасного уровня потребления"; использование ряда лекарственных средств) [1]. Современные представления о патогенезе и течении данного заболевания предполагают наличие 2 клинико-морфологических форм: неалкогольный жировой гепатоз и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) [2]. Обе формы характеризуются наличием стеатоза более чем в 5% гепатоцитов по результатам гистологического исследования, или при протонной плотности жировой фракции >5,6% по данным магнитно-резонансной спектроскопии, или количественной оценки соотношения жира и воды при магнитно-резонансной томографии, однако в случае НАСГ морфологическая картина характеризуется, помимо стеатоза, наличием баллонной дистрофии гепатоцитов и лобулярным воспалением [1, 3, 4]. Воспалительный процесс может приводить к формированию фиброза и цирроза печени и служить основой формирования аденокарциномы печени [5-7]. Несмотря на значительную распространенность заболевания, составляющую, по разным оценкам, от 6,3 до 33% в разных популяциях, и прогрессирующее течение, эффективные методы патогенетической фармакотерапии к настоящему времени не разработаны, и основу лечения составляют диетотерапия и модификация образа жизни, направленная на увеличение физической активности [5]. Большинство авторов рекомендует стремиться к снижению массы тела на 7-10% от исходной в течение 6-12 мес, или на 500-1000 г/нед. Более экстремальное снижение массы тела на фоне голодания, напротив, приводит к ухудшению морфологической картины печени и к прогрессированию фиброза [8, 9]. При этом диета рассматривается в качестве основы немедикаментозного лечения и подразумевает преимущественно ограничительный принцип, в том числе уменьшение энергетической ценности рациона, ограничение потребления жиров животного происхождения и легкоусвояемых углеводов, в особенности фруктозы [10-12]. Однако отказ от привычных стереотипов питания, а также необходимость следовать постоянным расчетам калорийности и ингредиентного состава рациона могут приводить к снижению приверженности пациентов к диете и в результате к уменьшению эффективности лечения. Сочетание диетотерапии с интенсивными физическими нагрузками ограничено у некоторых групп пациентов, например с сопутствующими заболеваниями опорно-двигательного аппарата и сердечно-сосудистой системы, а они составляют значительное число страдающих НАЖБП, в связи с чем совершенствование диетотерапии имеет у них принципиальное значение. В ряде опубликованных исследований оценена возможность обогащения рациона с включением в него пищевых веществ, способствующих уменьшению стеатоза и воспалительного процесса в ткани печени и уменьшению скорости прогрессирования заболевания, например растворимых пищевых волокон [13, 14], веществ с антиоксидантной активностью [15-17], полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) и др. [18-20]. Представляется целесообразным применение сочетания пищевых веществ в составе специализированного пищевого продукта (СПП) для достижения более выраженного эффекта и удобства в сравнении с использованием отдельных веществ [20]. Однако в доступной литературе нами не выявлено работ, в которых эффективность СПП оценивалась бы у пациентов с НАЖБП. В России не зарегистрировано СПП для использования в лечении больных НАСГ. Поэтому разработка таких продуктов является актуальной.

Цель настоящего исследования - оценка эффективности и безопасности СПП, специально разработанного для использования в составе диетотерапии больных НАСГ.

Материал и методы

Материалом исследования стали данные комплексного клинико-инструментального обследования больных НАСГ, полученные в ходе одноцентрового рандомизированного сравнительного проспективного исследования. Дизайн и документы исследования одобрены Этическим комитетом ФГБУН "ФИЦ питания и биотехнологии" и зарегистрированы на общедоступном ресурсе (ClinicalTrials.gov ID: NCT04308980). Все пациенты, включенные в исследование, дали добровольное письменное информированное согласие на участие в нем.

Критерии включения в исследование

Основные критерии включения: желание пациента участвовать в исследовании (подписанная форма добровольного информированного согласия), подтвержденный диагноз НАСГ (согласно рекомендациям EASL): документированное наличие стеатогепатита по результатам морфологического исследования биоптата печени, выполненного в течение 12 мес до включения в исследование [не менее 1 балла по каждому компоненту шкалы активности неалкогольной жировой болезни печени (Non-alcoholic fatty liver disease activity score, NAS), стадия фиброза печени не менее 1, но менее 4]; или ультразвуковые маркеры жировой дегенерации печени в сочетании со стойким повышением активности аланинаминотрансферазы (АЛТ); отсутствие нормальных значений активности АЛТ в течение не менее 1 года; ожирение, определяемое на основании расчета индекса массы тела (ИМТ) ≥30 кг/м2, метаболический синдром (согласно положениям 3-го отчета Национальной образовательной программы по холестерину (NCEP), III группы экспертов по выявлению, оценке и лечению высокого уровня холестерина в крови у взрослых (NCEP ATP III), сахарный диабет 2 типа или индекс резистентности к инсулину (HOMA-IR) >6.

В исследование включали больных обоих полов в возрасте от 18 до 75 лет, для которых лечение с использованием СПП, по мнению исследователей, безопасно и целесообразно. Если пациент получал один из следующих препаратов: витамин Е (>400 МЕ/сут), полиненасыщенные жирные кислоты (>2 г/сут) или урсодезоксихолевую кислоту, то их доза должна была оставаться стабильной по крайней мере в течение 6 мес до включения в исследование; для пациентов с сахарным диабетом 2 типа уровень гликемии должен быть под контролем, при этом, если контроль гликемии достигается на фоне медикаментозного лечения, оно должно соответствовать следующим требованиям: отсутствие качественных изменений в лечении за 6 мес до рандомизации (т.е. до внедрения новой антидиабетической терапии) у пациентов, получавших метформин, глиптины, производные сульфонилмочевины, ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа, агонисты глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) или инсулин. Изменение дозы этих препаратов допускалось за 6 мес до рандомизации, за исключением агонистов GLP-1, они должны были оставаться в стабильной дозе в течение 12 мес до включения в исследование; использование новых противодиабетических препаратов с момента скрининга и до окончания участия в исследовании не допускалось.

Критерии исключения

Нежелание пациента участвовать в исследовании, выраженное в любой форме в любой момент проведения клинического исследования; беременность или кормление грудью; цирроз печени, подтвержденный результатами гистологического исследования биоптата печени или данными ультразвуковой эластографии печени (при значениях ≥14 кПа), или значения соотношения активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) к числу тромбоцитов (APRI) ≥1; или оценка по BARD ≥2; наличие хронической сердечной недостаточности (I-IV степени по классификации Нью-Йоркской ассоциации по изучению болезней сердца); эффективная бариатрическая операция в течение 5 лет до включения в исследование; неконтролируемая артериальная гипертензия в период обследования, несмотря на оптимальную антигипертензивную терапию; сахарный диабет 1 типа; уровень гликированного гемоглобина >9,0%; клинически значимые острые сердечно-сосудистые события в анамнезе в течение 6 мес до скрининга; снижение массы тела более чем на 5% в течение 6 мес до рандомизации; злоупотребление алкоголем в настоящее время или в недавнем прошлом (менее 5 лет до включения в исследование) - для мужчин злоупотребление определялось как потребление >30 г чистого алкоголя в день, а для женщин - >20 г; данные о других острых и хронических заболеваниях печени в соответствии со стандартными диагностическими процедурами; известная повышенная чувствительность к исследуемому продукту или любому его компоненту; участие в исследовании лекарственного препарата в течение 30 дней (или 5 периодов полураспада активного вещества, в зависимости от того, что дольше) до скрининга или участие в исследовании медицинского устройства на момент скрининга или за 30 дней до него; применение сопутствующих лекарственных средств, таких как фибраты, в течение 2 мес до рандомизации, статины, эзетимиб или других нефибратных гиполипидемических средств было допустимо, если дозировка оставалась постоянной в течение не менее 2 мес до скрининга; прием препаратов, которые могут вызывать стеатоз/стеатогепатит, включая, но не ограничиваясь: кортикостероиды (только парентеральное и пероральное хроническое введение), амиодарон, тамоксифен и метотрексат - за 30 дней до скрининга и до окончания участия в исследовании; прием любых лекарственных средств, которые могут повлиять на всасывание, распределение, метаболизм или выведение компонентов исследуемого продукта или могут привести к индукции или ингибированию микросомальных ферментов (например, индометацин) - с момента рандомизации до конца лечения; наличие любых клинически значимых иммунологических, эндокринных (за исключением состояний, упомянутых в критериях включения), гематологических, желудочно-кишечных, неврологических, опухолевых или психиатрических заболеваний.

При помощи рандомизационных таблиц участники были распределены в одну из двух групп: ИКД (получавшие изокалорийную диету) и "ИКД + СПП" (в которой пациенты получали изокалорийную диету и 2 порции СПП в день на протяжении 14 дней; при этом энергетическая ценность изокалорийной диеты была скорректирована с учетом калорийности СПП).

Процедуры исследования

Всем пациентам проводили оценку фактического питания методом частотного анализа потребления (ПО "Оценка фактического питания", ГУ НИИ питания, РФ), при этом адекватность указанных размеров порций контролировали при собеседовании с сертифицированным диетологом с привлечением альбома фотографий пищевых продуктов различных порций.

Оценку состава тела проводили биоимпедансным методом на аппарате InBody 770 (Biospace Co., Ltd., Корея). Измерения были проведены всем пациентам до начала лечения и на 15-й день исследования (после 14 дней диетотерапии).

Оценку уровня основного обмена методом непрямой калориметрии проводили на аппарате Quark RMR (Cosmed, Италия). Исследование проводили в период скрининга для подбора диетотерапии.

Биохимические исследования крови проводили по стандартной методике с использованием биохимических анализаторов "Konelab 80i" (Thermo Scientific, Финляндия), "Beckman Coulter AU 680" (Beckman Coulter, Inc., США) и системы автоматизированного капиллярного электрофореза "MiniCap" (SEBIA, Франция) и стандартных реактивов. Определяли активность АЛТ и АСТ, щелочной фосфатазы (ЩФ), γ-глутамилтранспептидазы (ГГТ), концентрацию холестерина, глюкозы, инсулина с расчетом индекса инсулинорезистентности (ИИР, HOMA-IR) по формуле:

Лабораторные исследования проведены до начала лечения и на 15-й день исследования (после 14 дней диетотерапии).

Вмешательства. Всем пациентам подбирали изокалорийный рацион. Долженствующая энергетическая ценность рациона была рассчитана на основании полученных данных измерения уровня энерготрат покоя. При этом пользовались стандартным методом, описанным в Методических рекомендациях MP 2.3.1.2432-08 "Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации": долженствующая калорийность рациона складывается из энерготрат основного обмена с поправками на фактор активности, фактор стресса, температурный фактор, а также пищевой термогенез. Для пациентов в удовлетворительном состоянии, без повышения температуры тела, которым не проводилось оперативное вмешательство в течение 3 мес, коэффициент фактора стресса и температурного фактора будет составлять 1,0 (фактически не учитывается). При составлении рациона ориентировались на следующие диапазоны физиологических потребностей в белке для взрослого населения: от 65 до 117 г/сут для мужчин и от 58 до 87 г/сут для женщин. Для взрослых рекомендуемая доля белков животного происхождения от общего их количества - 50%. Физиологическая потребность в жирах - от 70 до 154 г/сут для мужчин и от 60 до 102 г/сут для женщин. Физиологическая потребность в усвояемых углеводах для взрослого человека составляет 50-60% от энергетической суточной потребности (от 257 до 586 г/сут).

Пациентам, рандомизированным в группу, получавшую изокалорийный рацион в сочетании с СПП, энергетическая ценность рациона рассчитывалась аналогичным образом, однако долженствующая калорийность рациона была уменьшена на калорийность самого продукта (234 ккал).

СПП, предназначенный для использования в лечении пациентов с НАСГ, был разработан на основе медико-биологического обоснования и требований к составу по ранее опубликованной технологии [20]. Состав СПП представлен в табл. 1.

Таблица 1. Пищевая ценность специализированного пищевого продукта и степень удовлетворения суточной потребности за счет 1 порции (30 г)

Table 1. Nutritional value of the new food for special dietary uses and rate of fulfillment of recommended daily allowances per 1 portion (30 g)

П р и м е ч а н и е. * - ТР ТС 022/2011 "Пищевая продукция в части ее маркировки"; ** - "Единые санитарно-эпидемиологические и гигиенические требования к товарам, подлежащим санитарно-эпидемиологическому надзору (контролю)"; *** - МР 2.3.1.0253-21 "Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации" [21].

N o t e. * - Technical Regulations of the Customs Union 022/2011 "Food products in terms of their labeling"; ** - "Uniformed sanitary-epidemiological and hygienic requirements for goods subject to sanitary-epidemiological supervision (control)"; *** - Methodological recommendations 2.3.1.0253-21 "Recommended daily allowances in energy and nutrients for different groups of the population of Russian Federation" [21].

СПП представляет собой сухую смесь в виде порошка, расфасованную в порционную упаковку по 30 г, энергетическая ценность 1 порции - 117 ккал. Экспериментальная партия СПП была наработана на базе лаборатории биотехнологии и специализированных пищевых продуктов ФГБУН "ФИЦ питания и биотехнологии" и прошла комплексную проверку безопасности в соответствии с современными требованиями.

Органолептические свойства СПП оценивали на основании дегустационных таблиц в 1-й день его приема. Таблицы включали стандартные вопросы по внешнему виду, цвету, запаху и аромату, консистенции, вкусу, наличию посторонних включений. Каждый указанный параметр оценивали в баллах от 1 до 5, где 1 балл соответствовал наиболее низким характеристикам (неудовлетворительно), а 5 - максимальной оценке (полностью удовлетворен). На основании предоставленных ответов рассчитывали общее количество баллов. В конце исследования был проведен формальный опрос участников исследования, рандомизированных в группу, получавшую СПП, по удовлетворенности органолептическими свойствами продукта по шкале от 1 до 5, где 1 балл соответствовал ответу "полностью не удовлетворен", а 5 - "полностью удовлетворен".

Прием СПП осуществлялся 2 раза в сутки по 1 порции за 1 раз в дополнение к завтраку и ужину; для приготовления одной порции содержимое пакета 30 г разводили в 100 мл воды температурой 70 °С, перемешивая до получения однородной смеси. Пример суточного изокалорийного рациона с включением СПП представлен в табл. 2.

Оценка безопасности диетотерапии с использованием СПП. Всем пациентам было рекомендовано фиксировать изменения самочувствия, происходящие с ними во время лечения, в дневнике самоконтроля. В конечной точке исследования оценивались данные общеклинического и биохимического анализа крови.

Оценка комплаентности. Участники исследования должны были отмечать в дневнике самоконтроля соответствие фактического рациона рекомендованному (при наличии отклонений в дневнике фиксировались фактические данные о рационе с указанием состава блюд и размере порции). В случае наличия отклонений от рекомендованного рациона на контрольном визите оценивали данные фактического питания. При наличии отклонений более чем на 15% от рекомендованной калорийности данные этих пациентов не включали в конечный анализ.

Таблица 2. Примерный однодневный рацион с включенным в состав специализированного пищевого продукта (СПП) для больного неалкогольным стеатогепатитом

Table 2. Example of one-day iso-calorie ration with the new food for special dietary use for a patient with non-alcoholic steatohepatitis

Контроль использования СПП осуществляли методом формального опроса и на основании подсчета использованных пакетов по окончании исследования.

На время участия в исследовании всем пациентам было рекомендовано придерживаться привычной физической активности, оценку которой проводили на основании формального опроса.

Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета программ Statistica 10 и SPSS Statistics 21.0 (IBM Statistics, США). Результаты представлены в виде средних величин и стандартного отклонения (M±σ). Полученные результаты анализировали при помощи модуля непараметрической статистики (критерий Вилкоксона для повторных измерений внутри одной группы, U-критерий Манна-Уитни для сравнения выраженности различий между группами). Достоверными считали различия при р<0,05. Дизайн исследования представлен на рисунке.

Дизайн исследования

Study design

Результаты

В исследование включены 20 больных НАСГ (12 в группе ИКД + СПП и 8 в группе ИКД). Группы не различались по возрасту участников (M±σ): 43,9±12,8 года в группе ИКД + СПП и 47,8±21,3 года в группе ИКД (p=0,50). Различий по половому составу участников также не наблюдалось: в группу ИКД + СПП1 были включены 8 женщин и 4 мужчины (доля женщин 66,7%), а в группу ИКД - 6 женщин и 2 мужчины (доля женщин 75%) (р=0,67). Аналогично не было зарегистрировано отличий по ИМТ (табл. 3). Жировая масса тела и биохимические параметры также статистически значимо не различались между группами.

Таблица 3. Влияние изокалорийной диеты (ИКД) и изокалорийной диеты в сочетании со специализированным пищевым продуктом (СПП) на параметры состава тела и биохимические показатели пациентов с неалкогольным стеатогепатитом (M±σ)

Table 3. Effect of isocaloric diet (ICD) in combination with the new food for special dietary uses (FSDU) and isocaloric diet alone on body composition and blood chemistry in patients with non-alcoholic steatohepatitis (M±σ)

П р и м е ч а н и е. HOMA-IR - индекс инсулинорезистентности; АЛТ - аланинаминотрансфераза; АСТ - аспартатаминотрансфераза; ЩФ - щелочная фосфатаза; ГГТ - γ-глутамилтранспептидаза; ИМТ - индекс массы тела.

N o t e. HOMA-IR - insulin resistance index; ALT - alanine aminotransferase; AST - aspartate aminotransferase; GGT - γ-glutamil transpeptidase; AP - alkaline phosphatase; BMI - body mass index.

Приверженность разработанному рациону составила 87% в группе ИКД и 93% в группе ИКД + СПП (p=0,65). Необходимости исключения данных участников исследования из конечного анализа не было. Комплаентность приему СПП составила 100%. Данные физической оценки соответствовали привычным уровням у всех участников исследования.

Оценка органолептических свойств разработанного СПП свидетельствовала о его удовлетворительных свойствах. Так, в 1-й день приема СПП на основании анализа дегустационных таблиц были получены следующие средние значения по баллам: внешний вид - 3,7, цвет - 4,0, запах и аромат - 3,5, консистенция - 3,7, вкус - 3,9, наличие посторонних включений - 4,5 балла, общий балл соответствовал 3,9. В конце лечения всеми пациентами, вошедшими в группу ИКД + СПП, отмечены благоприятные органолептические свойства продукта: средние значения удовлетворенности органолептическими свойствами продукта составили 4,3 балла.

Применение СПП характеризовалось хорошей переносимостью. За время исследования серьезных нежелательных явлений зарегистрировано не было. Необходимости отмены приема СПП в результате развития нежелательных явлений и/или плохой переносимости отмечено не было.

При анализе в конце исследования нами не было выявлено повышения значений маркеров цитолиза и холестаза ни у пациентов группы, получавшей только изокалорийную диету, ни в группе, получавшей ИКД + СПП. Значимых отклонений общеклинического анализа крови также не зарегистрировано.

В отличие от группы, получавшей только изокалорийную диету, у больных, получавших ИКД + СПП, было достигнуто большее снижение массы тела и жировой массы, а также более выраженное снижение маркеров цитолиза (активности АЛТ, АСТ) и холестаза (активности ЩФ, ГГТ) (см. табл. 3): изменения достигали уровня статистической значимости (р≤0,05), в то время как в группе сравнения наблюдалась лишь тенденция к снижению этих параметров (р≤0,10).

Обсуждение

Проведено пилотное исследование эффективности специализированного многокомпонентного пищевого продукта в комплексной диетотерапии НАСГ, поскольку ранее чаще всего в клинике изучали эффект приема отдельных биологически активных веществ в фармакологических дозах, существенно превышающих рекомендованные уровни их потребления. Нами был использован совершенно иной подход, суть которого заключается в повышении эффективности изокалорийного рациона за счет коррекции уровня потребления пациентами биологически активных веществ, эффект которых был продемонстрирован ранее либо в исследованиях на биологических моделях, либо с применением фармакологических доз. Основной задачей использования СПП было увеличение приверженности пациентов с НАСГ к изокалорийному рациону, а также расчет на то, что оптимизация потребления нескольких биологически активных веществ, входящих в специализированный пищевой продукт, может усилить эффект диетотерапии на отдельные клинико-лабораторные показатели, характерные для НАСГ.

Ранее проведенные исследования свидетельствуют о том, что использование рационов, составленных с учетом индивидуальных показателей энерготрат покоя (изокалорийная диета), обладает большей безопасностью и переносимостью пациентами с НАЖБП в сравнении с теми случаями, когда потребление энергии резко ограничивается [22, 23]. В связи с этим в настоящей работе персонализированный рацион был выбран в качестве основы лечения. В то же время включение в состав диеты разработанного СПП позволяет добиться более выраженного снижения массы тела, преимущественно за счет уменьшения жировой массы, и значимого уменьшения маркеров цитолиза и холестаза, даже за относительно короткий период наблюдения, который был предусмотрен настоящим исследованием. В отсутствие исходных различий между группами, получавшими изокалорийную диету и изокалорийную диету в сочетании с СПП, а также учитывая то, что в ходе исследования были практически исключены другие факторы, которые могли повлиять на результаты (как, например, физическая активность), можно сделать вывод, что выявленные изменения, вероятно, обусловлены действием самого СПП и, соответственно, комплексом биологически активных веществ, включенных в его состав.

Так, ранее было показано, что ежедневный прием в течение 10 нед не менее 600 мг α-липоевой кислоты пациентами с высоким ИМТ приводил к его снижению даже при отсутствии ограничения калорийности рациона [24]. Прием больными НАЖБП капсул на основе рыбьего жира, включавшей куркумин (35 мг), α-токоферол (10 мг), холин (битартрат - 35 мг), силимарин (75 мг) и фосфатидилхолин (150 мг концентрата), в течение 12 нед приводил к значимому снижению активности АСТ [25]. Обогащение рациона витаминами-антиоксидантами (С, Е, β-каротин), микроэлементами (селен, цинк), а также другими антиоксидантами снижает интенсивность свободнорадикальных процессов и способствует повышению антиокислительного потенциала диеты при ряде заболеваний, в том числе при НАСГ. В некоторых исследованиях было показано, что прием α-токоферола (витамина Е), сочетания лецитина, витамина С и низких доз витамина Е, β-каротина, селена, витаминов группы В несколько улучшает показатели функции печени [26]. В исследовании PIVEN продемонстрирована возможность достижения уменьшения выраженности стеатоза печени и баллонной дегенерации гепатоцитов при НАЖБП при приеме витамина Е в высоких дозах (800 МЕ/сут) [27]. Эти эффекты достигнуты у 36% больных НАЖБП в основной группе против 21% в группе, получавшей плацебо. Однако применение токоферола в столь высоких дозах для длительного лечения неприемлемо, учитывая риски повышения общей смертности, геморрагического инсульта и развития рака предстательной железы у мужчин старше 50 лет [28-30]. В составе разработанного СПП доза витамина Е находится на безопасном уровне, что может позволить добиться благоприятного действия без ущерба для безопасности пациентов (см. табл. 1).

Особая роль в уменьшении воспалительного процесса в ткани печени может принадлежать растворимым пищевым волокнам за счет их пребиотического действия, модуляции системного воспаления, регуляции иммунного ответа, регуляции аппетита, снижения поступления энергии и, соответственно, уменьшения выраженности стеатоза [20]. Пищевые волокна ферментируются кишечной микрофлорой до короткоцепочечных жирных кислот, которые участвуют в питании энтероцитов и, действуя как сигнальные молекулы, связываются с рецепторами свободных жирных кислот (GPR) GPR41 и GPR43 на поверхности эпителиальных и иммунных клеток кишечника, регулируя секрецию цитокинов и обеспечивая уменьшение системного воспаления [31]. За счет пребиотического действия пищевые волокна могут способствовать утилизации избыточно потребленных макронутриентов и способствовать уменьшению количества жировой ткани [31]. Кроме того, показана возможность пищевых волокон увеличивать барьерную функцию кишечника и уменьшать поступление триметиламина и липополисахаридов, которые играют важную роль в патогенезе НАСГ [19, 32-36].

Таким образом, включение в состав многокомпонентного СПП указанных биологически активных веществ было неслучайным и опиралось на проведенные ранее исследования с отдельными пищевыми веществами, при этом при разработке медико-биологического обоснования химического состава СПП авторы не рассчитывали на механистический эффект отдельных компонентов или его дозозависимость. Суть разработки данного специализированного многокомпонентного пищевого продукта состояла в том, чтобы с его помощью на фоне изокалорийной диеты оптимизировать потребление наиболее широкого спектра биологически активных веществ с хорошо изученным механизмом влияния на обмен жиров в печени.

В настоящем исследовании был продемонстрирован клинический эффект применения специализированного многокомпонентного пищевого продукта на показатели цитолиза (АЛТ, АСТ) и холестаза (ГГТ, ЩФ), основные лабораторные признаки, отличающие НАСГ от стеатоза печени, - их динамика достоверно отличалось от таковой в контрольной группе. Таким образом, результаты текущего исследования позволяют говорить об эффективности подхода с включением в персонализированные изокалорийные диеты СПП, модифицированных по химическому составу и энергетической ценности, содержащих ингредиенты - источники эссенциальных макро- и микронутриентов, минорных биологически активных веществ, обладающих доказанным физиологическим действием при НАСГ.

Нами показана достаточно высокая приверженность диетотерапии, в том числе с использованием СПП. Форма инстантного напитка, выбранная в ходе разработки продукта, представлялась достаточно удобной с точки зрения возможности обеспечения долгосрочной стабильности и безопасности. Необходимость растворения продукта перед использованием не вызывала сложностей для пациентов и, по нашему мнению, представляет лучшую альтернативу по сравнению с использованием биологически активных добавок к пище.

Безусловно, пилотный характер настоящего исследования сопряжен с рядом ограничений на трактовку его результатов. В частности, общий размер выборки и небольшое количество участников контрольной группы, получавшей только изокалорийный рацион, могли обусловить отсутствие статистически значимых отличий, например по динамике АСТ, несмотря на наблюдаемый тренд в уменьшении значений этого параметра. Небольшая численность групп повлияла на возможность стратифицированной оценки влияния исходной выраженности стадии фиброза печени на эффективность и безопасность лечения. В то же время в исследование не включались пациенты с тяжелыми стадиями фиброза печени, что позволило в определенной степени унифицировать группы по этому параметру. Нами не учитывался состав сопутствующей терапии, принимаемой пациентами, однако условиями включения/исключения был значительно ограничен перечень лекарственных средств, которые могли повлиять на результаты исследования. Возможная неоднородность по генетическому составу участников в группах также могла сказаться на полученных результатах. Известно, что генетический полиморфизм влияет на уровень рисков развития НАЖБП, скорость прогрессирования фиброза при НАСГ и скорость метаболизма, в том числе активных ингредиентов СПП [37, 38]. Еще одним ограничением является небольшая длительность исследования, которая не позволила оценить долгосрочные эффекты от лечения, однако предыдущий опыт свидетельствует о том, что неблагоприятный профиль переносимости пищевых ингредиентов в виде нежелательных явлений обычно проявляется в первые дни приема.

Продолжение исследований с использованием СПП с участием большего количества участников в специально спланированных исследованиях может позволить получить более полные данные об эффективности модификации диеты с использованием продуктов заданного химического состава при лечении НАСГ. Отсутствие как на отечественном, так и на зарубежном рынке СПП, предназначенных для лечения НАСГ, обусловливает актуальность и перспективность исследований, направленных на создание новых пищевых продуктов, отвечающих современным требованиям безопасности и клинической эффективности.

Заключение

Включение в состав изокалорийного рациона СПП в форме инстантного напитка, содержащего витамины, макро- и микроэлементы, ПНЖК, фосфолипиды, α-липоевую кислоту, бетаин и растворимые пищевые волокна, характеризуется хорошей переносимостью и позволяет добиться более значимого снижения массы тела, жировой массы тела с выраженным уменьшением биохимических маркеров цитолиза и холестаза у больных НАСГ.

Литература

1. European Association for the Study of the Liver (EASL); European Association for the Study of Diabetes (EASD); European Association for the Study of Obesity (EASO). EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease // J. Hepatol. 2016. Vol. 64. P. 1388-1402. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2015.11.004

2. Carr R., Oranu A., Khungar V. Non-alcoholic fatty liver disease: pathophysiology and management // Gastroenterol. Clin. North Am. 2016. Vol. 45, N 4. P. 639-652. DOI: https://doi.org/10.1016/j.gtc.2016.07.003 ; PMID: 27837778; PMCID: PMC5127277.

3. Kleiner D.E., Brunt E.M. Nonalcoholic fatty liver disease: pathologic patterns and biopsy evaluation in clinical research // Semin. Liver Dis. 2012. Vol. 32. P. 3-13. DOI: https://doi.org/10.1055/s-0032-1306421 ; PMID: 22418883.

4. Bedossa P.; FLIP Pathology Consortium. Utility and appropriateness of the fatty liver inhibition of progression (FLIP) algorithm and steatosis, activity, and fibrosis (SAF) score in the evaluation of biopsies of nonalcoholic fatty liver disease // Hepatology. 2014. Vol. 60. P. 565-575. DOI: https://doi.org/10.1002/hep.27173 ; PMID: 24753132

5. Лазебник Л.Б., Голованова Е.В., Туркина С.В., Райхельсон К.Л., Оковитый С.В., Драпкина О.М. и др. Неалкогольная жировая болезнь печени у взрослых: клиника, диагностика, лечение. Рекомендации для терапевтов, третья версия // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2021. Т. 185, № 1. С. 4-52. DOI: https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-185-1-4-52

6. McPherson S., Hardy T., Henderson E., Burt A.D., Day C.P., Anstee Q.M. Evidence of NAFLD progression from steatosis to fibrosing-steatohepatitis using paired biopsies: implications for prognosis and clinical management // J. Hepatol. 2015. Vol. 62. P. 1148-1155. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2014.11.034

7. Pais R., Charlotte F., Fedchuk L., Bedossa P., Lebray P., Poynard T. et al. A systematic review of follow-up biopsies reveals disease progression in patients with non-alcoholic fatty liver // J. Hepatol. 2013. Vol. 59. P. 550-556. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2013.04.027

8. Vilar-Gomez E., Martinez-Perez Y., Calzadilla-Bertot L., Torres-Gonzalez A., Gra-Oramas B., Gonzalez-Fabian L. et al. Weight loss via lifestyle modification significantly reduces features of nonalcoholic steatohepatitis // Gastroenterology. 2015. Vol. 149. P. 367-378.e5. DOI: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2015.04.005

9. Promrat K., Kleiner D.E., Niemeier H.M., Jackvony E., Kearns M., Wands J.R. et al. Randomized controlled trial testing the effects of weight loss on nonalcoholic steatohepatitis // Hepatology. 2010. Vol. 51. P. 121-129. DOI: https://doi.org/10.1002/hep.23276

10. Chiu S., Sievenpiper J.L., De Souza R.J., Cozma A.I., Mirrahimi A., Carleton A.J. et al. Effect of fructose on markers of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): a systematic review and meta-analysis of controlled feeding trials // Eur. J. Clin. Nutr. 2014. Vol. 68. P. 416-423. DOI: https://doi.org/10.1038/ejcn.2014.8

11. Barrera F., George J. The role of diet and nutritional intervention for the management of patients with NAFLD // Clin. Liver Dis. 2014. Vol. 18, N 1. P. 91-112. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cld.2013.09.009

12. Gerber L., Otgonsuren M., Mishra A., Escheik C., Birerdinc A., Stepanova M. et al. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is associated with low level of physical activity: a population-based study // Aliment. Pharmacol. Ther. 2012. Vol. 36. P. 772-781. DOI: https://doi.org/10.1111/apt.12038

13. Eslamparast T., Tandon P., Raman M. Dietary composition independent of weight loss in the management of non-alcoholic fatty liver disease // Nutrients. 2017. Vol. 26, N 9 (8). Р. 800. DOI: https://doi.org/10.3390/nu9080800

14. Zhao H., Yang A., Mao L., Quan Y., Cui J., Sun Y. Association between dietary fiber intake and non-alcoholic fatty liver disease in adults // Front. Nutr. 2020. Vol. 19, N 7. Article ID 593735. DOI: https://doi.org/10.3389/fnut.2020.593735

15. Rahmanabadi A., Mahboob S., Amirkhizi F., Hosseinpour-Arjmand S., Ebrahimi-Mameghani M. Oral α-lipoic acid supplementation in patients with non-alcoholic fatty liver disease: effects on adipokines and liver histology features // Food Funct. 2019. Vol. 10, N 8. P. 4941-4952. DOI: https://doi.org/10.1039/c9fo00449a

16. Hosseinpour-Arjmand S., Amirkhizi F., Ebrahimi-Mameghani M. The effect of alpha-lipoic acid on inflammatory markers and body composition in obese patients with non-alcoholic fatty liver disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial // J. Clin. Pharm. Ther. 2019. Vol. 44, N 2. P. 258-267. DOI: https://doi.org/10.1111/jcpt.12784

17. Cerletti C., Colucci M., Storto M., Semeraro F., Ammollo C.T., Incampo F. et al. Randomised trial of chronic supplementation with a nutraceutical mixture in subjects with non-alcoholic fatty liver disease // Br. J. Nutr. 2020. Vol. 123, N 2. P. 190-197. DOI: https://doi.org/10.1017/S0007114519002484

18. Saleh D.O., Ahmed R.F., Amin M.M. Modulatory role of Co-enzyme Q10 on methionine and choline deficient diet-induced non-alcoholic steatohepatitis (NASH) in albino rats // Appl. Physiol. Nutr. Metab. 2017. Vol. 42, N 3. P. 243-249. DOI: https://doi.org/10.1139/apnm-2016-0320

19. Chen K., Chen X., Xue H., Zhang P., Fang W., Chen X. et al. Coenzyme Q10 attenuates high-fat diet-induced non-alcoholic fatty liver disease through activation of the AMPK pathway // Food Funct. 2019. Vol. 10, N 2. P. 814-823. DOI: https://doi.org/10.1039/c8fo01236a

20. Воробьева В.М., Воробьева И.С., Морозов С.В., Сасунова А.Н., Кочеткова А.А., Исаков В.А. Специализированные пищевые продукты для диетической коррекции рациона больных с неалкогольным стеатогепатитом // Вопросы питания. 2021. Т. 90, № 2. С. 100-109. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2021-90-2-100-109

21. Попова А.Ю., Тутельян В.А., Никитюк Д.Б. О новых (2021) Нормах физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации // Вопросы питания. 2021. Т. 90, № 4. С. 6-19. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2021-90-4-6-19

22. Селезнева К.С., Исаков В.А, Сенцова Т.Б., Кириллова О.О. Анализ эффективности диетотерапии неалкогольного стеатогепатита у больных ожирением с использованием низкокалорийного или изокалорийного рационов // Вопросы питания. 2014. Т. 83, № 5. С. 72-78.

23. Топильская Н.В., Селезнева К.С., Нефедова Е.А., Исаков В.А. Диетотерапия неакогольной жировой болезни печени с включением низкожирового продукта // Русский медицинский журнал. Гастроэнтерология. 2012. № 35. С. 1702-1704.

24. Namazi N., Larijani B., Azadbakht L. Alpha-lipoic acid supplement in obesity treatment: a systematic review and meta-analysis of clinical trials // Clin. Nutr. 2018. Vol. 37, N 2. P. 419-428. DOI: https://doi.org/10.1016/j.clnu.2017.06.002

25. Cerletti C., Colucci M., Storto M., Semeraro F., Ammollo C.T., Incampo F. et al. Randomised trial of chronic supplementation with a nutraceutical mixture in subjects with non-alcoholic fatty liver disease // Br. J. Nutr. 2020. Vol. 123, N 2. P. 190-197. DOI: https://doi.org/10.1017/S0007114519002484

26. Машарова А.А., Данилевская Н.Н. Неалкогольный стеатогепатит: от патогенеза к терапии // Русский медицинский журнал. Гастроэнтерология. 2013. № 31. С. 1642-1645.

27. Sanyal A.J., Chalasani N., Kowdley K.V., McCullough A., Diehl A.M., Bass N.M. et al. Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis // N. Engl. J. Med. 2010. Vol. 362. P. 1675-1685. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa0907929

28. Bjelakovic G., Nikolova D., Gluud L.L., Simonetti R.G., Gluud C. Mortality in randomized trials of antioxidant supplements for primary and secondary prevention: systematic review and meta-analysis // JAMA 2007. Vol. 297. P. 842-857. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.297.8.842

29. Schürks M., Glynn R.J., Rist P.M., Tzourio C., Kurth T. Effects of vitamin E on stroke subtypes: meta-analysis of randomised controlled trials // BMJ. 2010. Vol. 341. P. c5702. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.c5702

30. Klein E.A., Thompson I.M. Jr, Tangen C.M., Crowley J.J., Lucia M.S., Goodman P.J. et al. Vitamin E and the risk of prostate cancer: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT) // JAMA. 2011. Vol. 306. P. 1549-1556. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.2011.1437

31. Koopman N., Molinaro A., Nieuwdorp M., Holleboom A.G. Review article: can bugs be drugs? The potential of probiotics and prebiotics as treatment for non-alcoholic fatty liver disease // Aliment. Pharmacol. Ther. 2019. Vol. 50, N 6. P. 628-639. DOI: https://doi.org/10.1111/apt.15416

32. Safari Z., Gérard P. The links between the gut microbiome and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) // Cell. Mol. Life Sci. 2019. Vol. 76, N 8. P. 1541-1558. DOI: https://doi.org/10.1007/s00018-019-03011-w

33. Philips C.A., Augustine P., Yerol P.K., Ramesh G.N., Ahamed R., Rajesh S. et al. Modulating the intestinal microbiota: therapeutic opportunities in liver disease // J. Clin. Transl. Hepatol. 2020. Vol. 8, N 1. P. 87-99. DOI: https://doi.org/10.14218/JCTH.2019.00035

34. Wijarnpreecha K., Lou S., Watthanasuntorn K., Kroner P.T., Cheungpasitporn W., Lukens F.J. et al. Small intestinal bacterial overgrowth and nonalcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2020. Vol. 32, N 5. P. 601-608. DOI: https://doi.org/10.1097/MEG.0000000000001541

35. Sanders M.E., Merenstein D.J., Reid G., Gibson G.R., Rastall R.A. Probiotics and prebiotics in intestinal health and disease: from biology to the clinic // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2019. Vol. 16. P. 605-616. DOI: https://doi.org/10.1038/s41575-019-0173-3

36. Loman B.R., Hernández-Saavedra D., An R., Rector R.S. Prebiotic and probiotic treatment of nonalcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis // Nutr. Rev. 2018. Vol. 76. P. 822-839. DOI: https://doi.org/10.1093/nutrit/nuy031

37. Pang J., Xu W., Zhang X., Wong G.L., Chan A.W., Chan H.Y. et al. Significant positive association of endotoxemia with histological severity in 237 patients with non-alcoholic fatty liver disease // Aliment. Pharmacol. Ther. 2017. Vol. 46. P. 175-182. DOI: https://doi.org/10.1111/apt.14119

38. Куртанов Х.А., Сыдыкова Л.А., Павлова Н.И., Филиппова Н.П., Додохов В.В., Апсолихова Г.А. и др. Полиморфизм гена адипонутрина (PNPLA3) у коренных жителей Республики Саха (Якутия), страдающих сахарным диабетом 2-го типа. // Альманах клинической медицины. 2018. Т. 46, № 3. С. 258-263. DOI: https://doi.org/10.18786/2072-0505-018-46-3-258-263

SCImago Journal & Country Rank
Scopus CiteScore
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Тутельян Виктор Александрович
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, научный руководитель ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии»
Индустрия и медицина 2022
Оргздрав-2022. Эффективное управление в здравоохранении
РОСМЕДОБР 2021
Вскрытие
Медицина сегодня
Летний конгресс по пластической хирургии.

Уважаемые коллеги, запланируйте свою поездку в Санкт-Петербург на Летний конгресс - 2022 с 1 по 3 июня Бронируйте размещение и планируйте поездку к началу Летнего конгресса - 2022. Площадка мероприятия - Таврический дворец (Шпалерная ул., 47) - Начало регистрации на...

X Юбилейный международный междисциплинарный конгресс по заболеваниям органов головы и шеи.

25-28 мая 2022 года состоится X Юбилейный международный междисциплинарный конгресс по заболеваниям органов головы и шеи. Мероприятие пройдет в очном формате . Участников Конгресса ожидает насыщенная программа: 60 секций, посвященных диагностике и лечению различных...

VIII Научно-практическая онлайн-конференция педиатров "Трудный диагноз: разбор клинических случаев"

VII I Научно-практическая онлайн-конференция педиатров "Трудный диагноз: разбор клинических случаев" Приглашаем педиатров, детских эндокринологов, реаниматологов, гинекологов, неонатологов, кардиологов, хирургов, урологов, психологов, специалистов по лучевой диагностике,...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»