Наноцеллюлозы в пищевой промышленности и медицине: структура, получение и применение

Резюме

Целлюлоза является самым распространенным полимером биосферы и имеет множество технических аппликаций, включая производство пищевой продукции. Развитие технологий производства целлюлозы в XXI в. привело к появлению наноцеллюлозы (НЦ), обладающей варьирующими в широких пределах физико-химическими свойствами и имеющей в связи с этим принципиально новые области применения в биомедицине и пищевой промышленности.

Цель работы - обзор литературы о структуре, источниках, способах получения НЦ, включая способы их химической модификации, текущих и перспективных разработках для практического применения в пищевой промышленности, упаковочных материалах, биомедицине и др.

Материал и методы. Для анализа были отобраны источники преимущественно за период с 2014 по 2022 г., содержащиеся в международных реферативных базах данных PubMed, WoS и Scopus и удовлетворяющие требованиям научной достоверности и полноты.

Результаты. Среди основных видов НЦ можно выделить нановолокнистую целлюлозу, состоящую из волокон длиной более 500 нм и толщиной порядка 10-20 нм, и нанокристаллическую целлюлозу с частицами длиной 100-500 нм и диаметром менее 100 нм. К особой группе материалов относится бактериальная НЦ, продуцируемая микроорганизмами и представляющая собой перепутанные клубки или пласты целлюлозных волокон толщиной менее 100 нм. Значительных изменений физико-химических и функциональных свойств НЦ можно достичь путем ее физико-химической и химической модификации, приводящей к изменению набухаемости, повышению механической прочности и стабильности гидрогелей, совместимости с синтетическими полимерами. Различные формы НЦ предлагаются в качестве пищевых ингредиентов для включения как в продукты массового потребления, так и в специализированную диетическую профилактическую и лечебную пищевую продукцию, а также в так называемые функциональные продукты, для которых изготовителями декларируется способность активно влиять на состояние кишечной микрофлоры и функцию пищеварения. В биомедицинских аппликациях большой интерес представляет биосовместимость НЦ с различными типами клеток в сочетании с биоразлагаемостью, что позволяет создавать новые типы материалов для реконструктивной хирургии, эффективные и безопасные перевязочные средства. При использовании в качестве упаковочных материалов изделия из НЦ успешно конкурируют с синтетическими полимерами, не вызывая долговременного загрязнения окружающей среды. Факторами, сдерживающими внедрение в практику контактирующих с человеком изделий из НЦ, являются недостаточная изученность ее биологического действия в сочетании с рисками, вызываемыми возможными остаточными количествами химикатов и биохимических реагентов, бактериальных токсинов, ферментных препаратов и микроорганизмов-продуцентов в составе НЦ.

Заключение. Необходима разработка системы регуляции НЦ и продукции с ее содержанием в соответствии с нормативными актами и техническими регламентами Таможенного союза и ЕАЭС.

Ключевые слова:бактериальная наноцеллюлоза; нановолокнистая целлюлоза; нанокристаллическая целлюлоза; нановолокна; наноматериалы; пищевая промышленность; упаковочные материалы; биомедицина; химическая модификация; нанокомпозитные гидрогели

Финансирование. Поисково-аналитическая работа проведена за счет средств субсидии на выполнение государственного задания в рамках Программы фундаментальных научных исследований (тема Минобрнауки России № 0410-2022-0003).

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие конфликтов интересов.

Для цитирования: Гмошинский И.В., Шипелин В.А., Хотимченко С.А. Наноцеллюлозы в пищевой промышленности и медицине: структура, получение и применение // Вопросы питания. 2022. Т. 91, № 3. С. 6-20. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2022-91-3-6-20

Целлюлоза является самым распространенным природным биополимером на Земле, ее годовое производство составляет порядка 7,5 млн тонн [1]. Наряду с лигнином целлюлоза составляет основу биомассы древесины и отходов обработки сельскохозяйственных культур (остовы початков кукурузы, рисовая шелуха, солома зерновых культур, кожура цитрусовых и бананов и др.) и даже панцирей животных (асцидий) [2]. Целлюлоза составляет от 40 до 50% от общей биомассы, представленной в биосфере [3].

Традиционной областью применения целлюлозы, выделенной из растительного сырья, является выработка бумаги и нетканых материалов; микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ) и целлюлоза в порошке используются в качестве пищевых добавок Е460i, E460ii, соответственно, с функциями эмульгатора, агента антислеживающего, носителя; ряд других пищевых добавок, разрешенных в соответствии с Техническим регламентом Таможенного союза ТР ТС 029/2012 "Требования безопасности пищевых добавок, ароматизаторов и технологических вспомогательных средств", представляют собой химически модифицированные или ферментированные целлюлозы (Е461-Е469). Европейское агентство по безопасности продуктов питания (European Food Safety Authority, EFSA) в научном заключении оценивает общую пероральную экспозицию микрокристаллической, порошкообразной и модифицированной целлюлозой на человека в количестве 660-900 мг/кг массы тела в день [4]. Ацетилированная целлюлоза на протяжении многих десятилетий использовалась при производстве искусственного текстильного волокна (вискоза), упаковочных материалов (целлофан), кинопленки. Нитроцеллюлоза является основой производства бездымного пороха. Многовековой опыт использования традиционных целлюлозных материалов в промышленности и быту свидетельствует об их безопасности для здоровья человека [5].

Первые десятилетия XXI в. ознаменовались разработкой технологии производства и применения целлюлозы в наноформе (наноцеллюлоза, НЦ). Согласно действующему определению (ГОСТ ISO/TS 80004-1 "Нанотехнологии. Часть 1. Основные термины и определения"), под нанообъектами подразумеваются дискретные части материалов, линейные размеры которых по одному, двум или трем измерениям находятся в нанодиапазоне, т.е. от 1 до 100 нм. Применительно к НЦ это нановолоконная (нановолокнистая) целлюлоза (НВЦ), состоящая из волокон длиной более 500 нм и толщиной менее 100 нм (типично 10-20 нм), нанокристаллическая целлюлоза (НКЦ) с частицами длиной типично 100-500 и диаметром менее 100 нм [6] и целлюлозные наночастицы, имеющие размер по всем трем измерениям менее 100 нм [7]. Последний вид НЦ, как можно понять из имеющейся литературы, в настоящее время не производится и не находит практического применения, что, тем не менее, не исключает возможности ее использования в будущем. Особую группу материалов представляет собой бактериальная наноцеллюлоза (БНЦ), продуцируемая микроорганизмами и представляющая собой перепутанные клубки или пласты целлюлозных волокон толщиной менее 100 нм [8].

Сообщается о множестве потенциальных областей практического использования НЦ и БНЦ, включая использование в пищевой продукции, упаковочных материалах, фармацевтических препаратах, изделиях медицинского назначения, производстве композиционных материалов и покрытий, в электронике и электротехнической промышленности [6, 9]. Существующие разработки указывают на высокую эффективность НЦ, наличие у нее многих особых полезных свойств при относительно невысокой стоимости [10]. В ряде приложений НЦ может заменять традиционную целлюлозу, другие сферы ее применения являются уникальными.

Цель настоящей работы - обзор литературы о структуре, источниках, способах получения НЦ, включая способы ее химической модификации, текущих и перспективных разработках для практического применения НЦ в пищевой промышленности, в составе нанокомпозитных гидрогелей и упаковочных материалов, в биомедицине и др. Для анализа были отобраны источники преимущественно за 2010-2021 гг., содержащиеся в международных реферативных базах данных PubMed, WoS и Scopus и удовлетворяющие требованиям научной достоверности и полноты.

Структура, источники и способы получения наноцеллюлозы

Целлюлоза представляет собой биополимер, состоящий из остатков глюкозы, соединенных гликозидными β(1→4) связями (рис. 1). Благодаря пространственной ориентации остатков глюкозы в цепях между ними формируются прочные межмолекулярные водородные связи, делающие полимолекулярную структуру целлюлозы жесткой и стабильной.

Рис. 1. Химическое строение целлюлозы [6]

Fig. 1. Chemical structure of cellulose (from [6])

Кристаллическая структура целлюлозы I представляет собой смесь двух различных кристаллических форм: целлюлозы (триклинной) и (моноклинной), где моноклинный алломорф является наиболее термодинамически стабильной формой. Установлено, что состав алломорфа видоспецифичен. Хотя основным источником целлюлозы является растительная клетчатка, целлюлозу в больших количествах способны производить бактерии, водоросли, простейшие и даже животные (асцидии). Целлюлоза, полученная из стеблей сельскохозяйственных растений, древесины и асцидий, состоит из алломорфа [11]. Целлюлоза преобладает в примитивных организмах, таких как водоросли и бактерии. Длина цепей целлюлозы, а следовательно, ее механические характеристики, зависят от источника получения. Наиболее прочная целлюлоза получается из древесины. Активным продуцентом БНЦ является бактерия Komagataeibacter xylinus, выделяющая микрофибриллы целлюлозы в среду культивации, из которой они могут быть извлечены, причем качество получаемого продукта не уступает растительной целлюлозе [8].

НЦ, согласно общепринятой терминологии в области нанотехнологий, определяется как целлюлозный материал, у которого по крайней мере один из размеров (длина, ширина или диаметр) находится в пределах 1-100 нм. Она подразделяется на НВЦ, НКЦ и БНЦ [12]. Каждая из них, в зависимости от источника получения и условий обработки, имеет различные специфические свойства, включая кристалличность, термостабильность и морфологию [13]. Так, НВЦ из растительных источников, таких как древесная биомасса (древесина), демонстрируют тонкие и длинные волокна с высокой кристаллической упорядоченностью (рис. 2А). Их обычно получают путем дефибрилляции или гомогенизации [6].

Рис. 2. Типичные электронные микрофотографии нановолоконной целлюлозы (А), нанокристаллической целлюлозы (Б) и бактериальной наноцеллюлозы (В) из [14]

Fig. 2. Typical electronic micrographs of the nanofiber cellulose (A), nanocrystalline cellulose (B) and bacterial nanocellulose (C) from [14]

НКЦ извлекают из клетчатки в результате многостадийных процессов, включающих щелочную обработку, отбеливание и кислотный гидролиз [6]. Перечисленные процессы выделения НЦ относятся к числу так называемых нисходящих, т.е. таких, в которых нанообъекты (нановолокна и нанокристаллы) возникают путем дробления более крупных структур, не находящихся в нанодиапазоне.

В отличие от НВЦ, частицы НКЦ (рис. 2Б) имеют гораздо меньшее аспектное соотношение (т.е. соотношение длины к диаметру), в силу чего имеют ограниченную гибкость, что сказывается на механических свойствах продукта [6]. Разложение целлюлозной массы до НКЦ обычно достигается гидролизом некристаллических доменов минеральными кислотами, такими как соляная, серная или фосфорная кислота [15]. В случае двух последних кислот часто наблюдаемой побочной реакцией является образование сульфатных или фосфатных сложноэфирных групп с поверхностными гидроксильными группами НЦ.

Бактериальная наноцеллюлоза

БНЦ, в отличие от растительной НЦ, образуется по так называемой восходящей схеме, т.е. путем синтеза готовых наноструктур из отдельных растворимых молекул (в данном случае глюкозы, содержащейся в питательной среде для культивирования бактерий) [16]. Структура БНЦ формируется на границе раздела с воздухом в виде стабильной гидрогелевой сетки. Она состоит из перепутанных ветвящихся нановолокон диаметром от 20 до 100 нм, содержащих большое количество сорбированной воды [6, 16] (рис. 2В). В отличие от НВЦ и НКЦ, нативная БНЦ обычно не содержит остаточных количеств химикатов и поэтому позиционируется как "экологически чистая". Вместе с тем степень кристаллической упорядоченности БНЦ обычно ниже, чем у других форм НЦ растительного происхождения.

БНЦ впервые была обнаружена в кожуре ананаса в 1819 г. [8]. Позднее были предложены многочисленные методы ее получения с использованием микробной ферментации. БНЦ, производимая бактериями рода Komagataeibacter, характеризуется термической стабильностью, механической прочностью и набухаемостью в воде, обладает свойствами биосовместимости и биоразлагаемости [17, 18]. БНЦ, полученная ферментацией, оптически полупрозрачна из-за нанометрового диаметра волокон, которые составляют матрицу и придают ей прочность, несмотря на наличие до 90% или больше пустот в надмолекулярной структуре [19, 20].

Углеводы, присутствующие в жидких отходах, получаемых при переработке лигноцеллюлозной биомассы, а также в гидролизатах клетчатки сельхозкультур, потенциально могут использоваться в качестве питательных сред для производства бактериальной целлюлозы [21-23]. Эффективность данных технологических процессов ограничена ингибирующим действием полифенольных соединений лигнина на рост бактерий. Данная проблема может быть преодолена как путем экстракции лигнина из ферментируемых биомасс, так и выведения высокоустойчивых к его действию микроорганизмов-продуцентов [8].

Традиционные методы производства БНЦ используют биореакторы с вращающимся диском и барботажные колонны [24]. Методы выращивания оказывают значительное влияние на морфологию продукта. Такие параметры, как pH, содержание кислорода и температура, требуют поддержания для получения стандартной продукции и оказывают значительное влияние на качество БНЦ [25]. Большое значение имеет и состав питательной среды, используемой при культивации [26, 27]. БНЦ, полученная путем ферментации, может содержать примеси, не допускающие ее применения, например, в медицине [28].

В последние несколько лет были проведены исследования по разработке инновационных методов синтеза БНЦ, включая метод синтеза с использованием столкновения водяных струй [29]. Наноцеллюлозное волокно, полученное после встречного столкновения в воде, демонстрирует кристаллическую структуру, т.е. целлюлозу Iβ и целлюлозу Iα. БНЦ, полученная водным встречным столкновением, имеет волокна типичной длины 4 мкм, диаметром 35 нм и удельную поверхность 55 м2/г, обладает высокой адсорбционной способностью и стойкостью к ферментативной и химической деградации [6].

Главная сложность, возникающая при получении коммерческих продуктов всех форм НЦ, особенно БНЦ, состоит в том, что при сушке водных суспензий, пульп и паст НЦ наблюдается эффект ороговения, делающий крайне затруднительным повторное диспергирование продукта [30]. Если же выпускать НЦ в виде смоченных водой или суспендированных продуктов, возникают проблемы, связанные с ограниченным сроком хранения из-за бактериального загрязнения. Компромиссом при разрешении этих проблем может быть сублимационная сушка с получением пористых криогелей с оптимальными характеристиками удержания воды и набухания [31]. Однако появление кристаллов льда во время лиофилизации может повлиять на структурные характеристики криогеля. Чтобы преодолеть влияние этого эффекта, при лиофилизации используют криозащитные средства, такие как сахароза, или проводят моментальное замораживание в жидком азоте [6]. Редиспергируемость также может быть достигнута химической модификацией целлюлозы, путем ферментативной обработки, карбоксиметилирования или окисления стабильным радикалом 2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксил (tetramethylpiperidin-1-oxyl, TEMPO).

Химическая модификация наноцеллюлозы

НЦ является гидрофильным материалом, однако благодаря физико-химической модификации она приобретает совместимость с широким спектром неполярных матриц; при этом кристаллическая структура НВЦ и НКЦ не затрагивается. Для этого используются разнообразные методы, такие как плазменные разряды, привитая сополимеризация, физическая адсорбция, ацетилирование и модификация силанами [32]. Обработка НВЦ плазменным разрядом приводит к снижению содержания карбоксильных, карбонильных групп и атомов кислорода на поверхности фибрилл [33]. С другой стороны, сочетание таких методов, как ультразвуковое облучение и плазменный разряд, улучшает смачивание покрытий из НВЦ [34]. НВЦ с измененными характеристиками можно получить путем прививки боковых полимерных цепей. Однако такая обработка имеет недостаток, связанный с необходимостью использования больших количеств органических растворителей [35]. Ультрафиолетовое (УФ) облучение позволило получить в процессе прививки радикальные группы в составе молекул НЦ без необходимости использования внешнего инициатора [36].

Наиболее простой метод модификации НВЦ - это физическая адсорбция полиэлектролитов или неионных соединений [37]. При этом незаряженные полимеры могут связываться с целлюлозой посредством взаимодействий Ван-дер-Ваальса, а заряженные - путем электростатического взаимодействия с полярными OH-группами. С целью усиления адгезии между полимерной матрицей эпоксидной смолы и микрофибриллами НЦ были предложены титанит, 3-глицидоксипропилтриметоксисилан, 3-аминопропилтриэтоксисилан и форамино-пропилтриэтоксисилан [6].

Предложены 3 подхода к модификации НВЦ с использованием гетерогенных реакций в органических растворителях и воде. Во-первых, это эпоксидирование поверхности НВЦ путем окисления церием (IV) с последующей прививкой глицидилметакрилатом. Реактивные эпоксидные группы действуют как инициаторы для дальнейшей функционализации НЦ лигандами, которые не реагируют с естественными гидроксилами, присутствующими в составе целлюлозных молекул. Во-вторых, это прививка гексаметилендиизоцианата с последующим взаимодействием с аминами, что способствует большей гидрофобности НВЦ [6]. В-третьих, на поверхность НВЦ могут наноситься ксантановая камедь и карбоксиметилцеллюлоза в виде монослоя, чем достигается увеличение стабильности дисперсии и повышение совместимости с полимерами [38].

Одним из значимых результатов модификации является улучшение механических свойств НЦ, что важно при использовании в составе упаковочных и композиционных материалов. Карбоксилирование под действием TEMPO, карбоксиметилирование, ферментативная обработка различных НЦ значительно повышали их прочность на разрыв. В частности, в карбоксиметилированной НВЦ достигнуты модуль упругости 53 ГПа и прочность на разрыв 830 МПа, что довольно близко к теоретической прочности нанофибрилл в 1 ГПа [39, 40].

Важнейшим свойством, связанным с пригодностью БНЦ для использования в хирургии и тканевой инженерии, является биосовместимость и биоразлагаемость. Несмотря на то что БНЦ считается биосовместимой, она не проявляет в достаточной степени свойства клеточной адгезии. Чтобы решить эту проблему, на поверхность БНЦ наносили пептиды аргинил-глицил-аспарагиновой кислоты (RGD) или модифицировали гидрогель БНЦ с использованием ксилоглюкана, конъюгированного с трипептидом RGD (Arg-Gly-Asp). Модификация БНЦ этим пептидом и рекомбинантным углевод-связывающим белком CBM3 из целлюлосомы Clostridium thermocellum, а также гибридным белком RGD-CBM позволила создать биосовместимые, хорошо приживающиеся сосудистые трансплантаты на основе БНЦ. К аналогичным результатам привела конъюгация БНЦ с гепарином. Путем периодатного окисления БНЦ было получено ее диальдегидное производное, которое сохраняло исходную молекулярную конформацию, но обладало способностью к разложению в биологических жидкостях. Окисленная периодатом БНЦ способствовала минерализации при дефиците кальция в костях [6].

Большой интерес с точки зрения использования различных растительных биомасс представляет технология получения НЦ с использованием ферментов. В числе мультиферментных систем, наиболее часто применяемых при технологической обработке НЦ, выделяют гликозил-гидролазы, подразделяющиеся на 4 группы: а) мультиферментные комплексные (целлюлосомные) системы; б) некомплексные целлюлазные системы; в) гемицеллюлазные; г) лигниназные системы. Целлюлосомная система обнаруживается только у анаэробных микробов. Некомплексные гликозилгидролазы обнаруживаются у большинства микроорганизмов, включая обладающих целлюлосомными системами. Одним из основных факторов, влияющих на скорость гидролиза целлюлозной массы, является синергический эффект гликозилгидролаз. Полиферментные системы, относящиеся к гемицеллюлазам и лигниназам, реже используются в технологических процессах [41]. При оценке качества и безопасности продукции из НЦ и БНЦ, таким образом, важно учитывать возможность наличия в них остаточных количеств как самих ферментных систем, так и других продуктов жизнедеятельности микроорганизмов, многие из которых относятся к генетически модифицированным.

Применение наноцеллюлозы

Пищевая продукция

Различные формы НВЦ, НКЦ и БНЦ предлагаются в качестве пищевых ингредиентов для включения как в продукты массового потребления, так и в специализированную диетическую профилактическую и лечебную продукцию, применяемую, в частности, при диетической коррекции ожирения [6], а также в так называемые функциональные продукты, для которых изготовителями декларируется способность активно влиять на состояние кишечной микрофлоры и функцию пищеварения.

Добавки на основе НКЦ предлагаются в качестве натурального эмульгатора и стабилизатора в таких пищевых продуктах, как заправка для салатов, молочные продукты, мороженое и хлебобулочные изделия, для замещения в этой роли материалов с более высокой калорийностью, таких как крахмалы [42]. Включение НВЦ в количестве 0,3 мас. % в состав мороженого помогает сохранить первоначальную форму продукта на срок до 100 мин даже при комнатной температуре, а также повысить вязкость и улучшить органолептические свойства мороженого [43].

БНЦ предлагается добавлять в подливы и соусы, глазури, десерты, мороженое, а также использовать как модификатор текстуры и загуститель в качестве гидроколлоидной добавки [19]. Карбоксиметилированная БНЦ рекомендуется к использованию в качестве добавки, снижающей калорийность продукта, а также модификатора текстуры, стабилизатора и загустителя [44]. По своим функциональным характеристикам в этих приложениях она значительно превосходит традиционно используемую МКЦ [45]. НКЦ продемонстрировала свою эффективность в роли добавки к крахмалам с функцией ингибитора старения (ретроградации) при производстве пищеконцентратной продукции с повышенным сроком хранения [46].

Достаточно много предложений по использованию НЦ в производстве специализированной диетической профилактической и лечебной продукции, например в составе применяемых при лечении кишечных заболеваний методом регидратации инстантных пищевых порошков, состоящих из НЦ, электролита (солей натрия и калия) и глюкозы [47]. Была предложена замена свиного шпика на наноцеллюлозный гидрогель при производстве колбас со сниженной энергетической ценностью, в результате чего был получен продукт с уменьшенным в 3 раза содержанием животного жира (79,7 вместо 243,4 г/кг) и повышенной устойчивостью к окислительной порче [48].

НВЦ и в меньшей степени НКЦ можно использовать в качестве источника пищевых волокон при производстве функциональных пищевых продуктов, чем достигаются такие полезные физиологические эффекты, как увеличение объема фекалий и степени выведения с ними вредных веществ, включая токсины и метаболиты холестерина, уменьшение перевариваемости липидов [49]. Для этого осуществляется прививка гидрофобных групп к поверхности НВЦ, что способствует связыванию и, соответственно, эвакуации с фекалиями больших количеств жира. Данный подход нашел применение при получении продукта, рекомендуемого для контроля массы тела [50]. НВЦ и НКЦ также предложено использовать в качестве функциональных пищевых ингредиентов-наполнителей для создания эффекта насыщения, что может способствовать снижению общей калорийности потребляемой пищи у пациентов с избытком массы тела [44, 45].

При использовании НЦ в пищевой продукции возникает вопрос о ее способности снижать абсорбцию и биодоступность микронутриентов вследствие высокой адсорбционной активности и развитой поверхности. Влияние целлюлозы традиционного вида на биодоступность витаминов и минеральных веществ интенсивно изучалось в работах 1970-1990-х гг. Полученные результаты были неоднозначными и указывали на возможность снижения в определенных условиях под действием целлюлозы в высокой дозе усвояемости витамина А, некоторых каротиноидов, цинка и железа; тогда как влияние на усвояемость водорастворимых витаминов отсутствовало. В исследовании in vitro [51] МКЦ обладала способностью адсорбировать витамин А и в меньшей степени витамин Е, особенно в кислой среде. В экспериментах in vitro и на мышах НКЦ и НВЦ обладали способностью снижать биодоступность железа и цинка [52, 53]. С другой стороны, в недавней работе [54] выявлена способность БНЦ повышать усвояемость коэнзима Q10 у крыс. Влияние НЦ на биодоступность микронутриентов заслуживает систематического исследования.

Нанокомпозитные гидрогели

Гидрогели НЦ представляют собой гетерогенные смеси двух или более фаз (водных и масляных), стабилизированных трехмерной сеткой целлюлозных волокон. В сфере пищевого производства гидрогели предлагаются в качестве средств доставки пищевых веществ в желудочно-кишечном тракте [55] и для 3D-печати пищевых продуктов. Имеющиеся на поверхности модифицированной НЦ функциональные группы (такие, как карбоксильная) определяют реакцию макромолекул целлюлозы на меняющиеся факторы (pH, температура) в желудочно-кишечной среде, что позволяет управлять скоростью высвобождения переносимых нутриентов [43]. Композитный гидрогель из НВЦ был предложен в качестве носителя для доставки пробиотических микроорганизмов в толстую кишку [56]. При пористости 93% данный гидрогель был способен высвобождать жизнеспособные Lactobacillus plantarum в количестве до 2,68×108 КОЕ/мл. Макросферы геля с альгинатом натрия и НВЦ можно использовать для защиты пробиотиков в среде желудка с последующим таргетным высвобождением в кишечной жидкости; при этом более 90% клеток были жизнеспособными, а макросферы могли выделять более 107 КОЕ/мл L. plantarum в течение 6 ч [57].

3D-печать - это процесс из сферы так называемых аддитивных технологий, состоящий в изготовлении изделий определенной формы путем нанесения твердеющей жидкости (называемой в данном случае чернилами) с помощью специального устройства (3D-принтера), находящегося под управлением компьютера. С помощью 3D-печати всевозможным пищевым массам можно придать форму, имитирующую натуральные пищевые продукты, без затруднений из-за сложности их структуры и конфигурации. Технология 3D-печати заключается в экструзии материалов из сопла. Различные типы НЦ обеспечивают хорошую внутреннюю механическую прочность "чернил" для 3D-печати, что улучшает как характеристики печатаемого изделия, так и сохранение формы после печати [58-60]. Показано, что 3,6% дисперсия НВЦ, смешанная с ксиланом (молекулярная масса 12,7 кД), образует "чернила", которые можно сшивать с образованием стабильных гелей после 3D-печати [61]. Композитный гидрогель из 4,76 мас. % пектина и 1,19 мас. % карбоксилированной НВЦ продемонстрировал желаемое вязкоупругое поведение и мог быть нагружен белковыми материалами [62]. Гидрогель с 0,8 мас. % НВЦ был способен удерживать до 50 мас. % полуобезжиренного сухого молока для 3D-печати без засорения инжектора [63]. Использование НКЦ в качестве упрочняющего агента в "чернилах", предназначенных для 3D-печати, обусловлено тем, что кристаллы НКЦ способны предпочтительно ориентироваться в направлении движения головки для печати, повышая прочность изделия [59].

Упаковочные материалы

Упаковка играет важную роль в защите пищевых продуктов на этапах производства, хранения, транспортировки, предпродажной подготовки и распределения, пока они не достигнут конечного потребителя. В настоящее время пищевая упаковка составляет наибольшую долю в общем секторе упаковки (85%) [9]. Выручка мирового рынка упаковки увеличилась с 42,5 млрд долларов в 2014 г. до почти 48,3 млрд долларов к 2020 г. [64]. Наиболее популярными упаковочными материалами являются пластмассы благодаря их низкой плотности, хорошей обрабатываемости, низкой стоимости производства, превосходным механическим и барьерным свойствам [65]. Однако растет озабоченность по поводу массового использования пластмасс на нефтяной основе, требующих многих столетий для разложения. Механическая и физико-химическая диспергация остатков пластиковой упаковки приводит к появлению частиц микропластика, ставших в последнее время приоритетными контаминантами окружающей среды [66]. Большинство синтетических пластмасс, используемых в упаковке, подлежат вторичной переработке. Однако даже в промышленно развитых странах уровень рециклинга все еще довольно низок. Так, в 2017 г. в Европейском союзе уровень рециклинга пластиковой упаковки составлял 41,7% [67]. Кроме того, переработка отрицательно влияет на конечные свойства пластмасс [68], делая их менее востребованными. Считается, что с 1950 г. в мире образовалось 6,3 млрд тонн пластиковых отходов, из которых 5 млрд тонн скопилось на свалках и в водоемах, включая Мировой океан [69].

В этой связи особую актуальность приобретает разработка инновационных упаковочных материалов на основе НЦ, сочетающих высокие механические и барьерные характеристики с биоразлагаемостью в окружающей среде [9]. Поэтому промышленность работает над разработкой возобновляемых конкурентоспособных и устойчивых альтернатив пластику [70]. По существующим оценкам, на мировом рынке биоразлагаемых полимеров выручка выросла с 3,1 млрд долларов в 2016 г. до 7,1 млрд долларов к 2021 г., т.е. ежегодные темпы роста составили 18% [9].

Прозрачные пленки на основе НВЦ используются в технологии нанесения покрытий и упаковки пищевых продуктов. Толстые пленки могут действовать как кислородный барьер, что играет важную роль в пищевой и консервной промышленности. Со своей стороны, введение НКЦ позволяет получать композиционные материалы с биополимерами, такими как соевый белок, латекс натурального каучука, термореактивные смолы и матрицы на основе крахмала, со значительно улучшенными механическими свойствами, допускающими их использование в качестве покрытий и пленок в упаковке пищевых продуктов [71]. Оптимальный выбор НЦ соответствующего происхождения, структуры и химической модификации позволяет получить широкую гамму упаковочных материалов в виде пленок для упаковки пищевых продуктов [72, 73], сочетающих биоразлагаемость с высокими механическими и барьерными свойствами [74].

В качестве одного из многообещающих достижений нанотехнологий рассматривается получение так называемой активной и интеллектуальной упаковки, сочетающей антимикробные и антиоксидантные свойства с наличием встроенных сенсорных систем [75-77]. НЦ сама по себе не обладает этими функциями, но является подходящей поддерживающей средой для веществ, которые могут играть активную или "интеллектуальную" роль в системе упаковки пищевых продуктов. Сообщалось о комбинациях НЦ с различными активными веществами, например с флавоноидом силимарином (SMN) [78], феруловой кислотой и ее производными [79], дубильными веществами [80], диоксидом титана (TiO2) [81], серебром [82], лактоферрином [83] и сорбиновой кислотой [84]. Дозированное высвобождение перечисленных активных компонентов из упаковочной пленки в приповерхностный слой продукта позволяет создать длительный антиоксидантный эффект и блокировать развитие таких приоритетных патогенных микроорганизмов, как Staphylococcus aureus, Escherichia coli и Pseudomonas aeruginosa [9].

При упаковке продукции из лососевых рыб показатель перекисной порчи (содержание веществ, реагирующих с тиобарбитуровой кислотой) снижался на 40%, а уровни летучих аминов (в расчете на общие аминогруппы) - на 30% при использовании композиционного упаковочного материала из НВЦ и зеина (белка кукурузы) с добавкой силимарина [78]. Нанокомпозитные пленки на основе арабиноксиланов, содержащие 50% НВЦ, функционализированные феруловой кислотой и ферулоилированными арабиноксилоолигосахаридами, показали антиоксидантную активность в реакции с 2,2-дифенил-1-пикрилгидразилгидратом, и одновременно продемонстрировали бактерицидный эффект против S. aureus, бактериостатическую активность против E. coli и противогрибковую активность в отношении Candida albicans [79].

Пленки с антимикробной активностью, синтезированные с помощью свободнорадикальной полимеризации сульфобетаинметакрилата внутри влажной объемной сети БНЦ, могут применяться в качестве датчиков, контролирующих уровень влажности пищевых продуктов [77].

Пленки НВЦ с танинами, полученные путем механического фибриллирования, сохраняли антиоксидантные свойства в течение 2 дней после контакта с водой [80].

Композиционные пленки 7,5% НКЦ с пшеничным глютеном, содержащие 0,6% наночастиц TiO2, нанесенные в качестве покрытий на небеленую бумагу, проявляли антимикробную активность в отношении S. aureus и E. coli после воздействия УФ-света. Этот эффект объяснялся генерацией активных форм кислорода под действием УФ-излучения в присутствии наночастиц TiO2 как катализатора [81].

Антимикробные пленки были также получены путем включения в БНЦ наночастиц серебра, образующихся в реакции химического, биохимического или УФ-индуцированного восстановления Ag+ до металла. Затем суспензии AgNP/БНЦ были смешаны с растворами поливинилового спирта, из которых получали активные композитные пленки осаждением из растворителя. Противомикробная активность таких пленок против E. coli наблюдалась на сырой и инокулированной патогеном говядине [82].

Пленки БНЦ с лактоферрином представляют собой съедобную антимикробную упаковку. Их подвергали загрязнению кишечной палочкой или S. aureus, после чего ими обертывали свежие колбасы, чтобы оценить эффективность при прямом контакте со скоропортящимися пищевыми продуктами. Модифицированные пленки показали снижение на 93,6% количества жизнеспособных E. coli, однако эффект в отношении S. aureus составил всего 39,7% [83]. Сорбиновую кислоту (E200) вводили путем осаждения из раствора в композитные пленки, состоящие из БНЦ и поливинилацетата. Такие пленки показали противомикробный эффект в отношении E. coli [84].

Создание индикаторов свежести с целью обнаружения порчи пищевых продуктов основано на использовании веществ, изменяющих цвет под действием рН или состава газовой среды [75]. В работах [85, 86] сообщается о разработке таких систем на основе БНЦ, модифицированной метиловым красным, и TEMPO-окисленной НВЦ со смесью бромтимолового синего/метилового красного в качестве индикаторов. Композиты реагировали на количество летучих биогенных аминов, и было обнаружено, что изменение цвета как следствие сдвига pH реагирует на уровни CO2 в ходе порчи продукции из курицы.

Биомедицина

Низкая токсичность, биоразлагаемость и биосовместимость НЦ делают ее перспективным материалом в изделиях для медицинского применения, включая гидрогели и аэрогели/нанокомпозиты на основе НЦ для перевязки ран, доставки лекарств, тканевой инженерии, изготовления каркасов и биомедицинских имплантатов [87]. Обсуждается также использование НЦ в создании биосенсоров для определения уровней холестерина, активности различных ферментов, содержания ионов тяжелых металлов в крови, поте и моче человека в целях клинической диагностики и мониторинга функционального состояния систем организма [88, 89]. Флуоресцентные производные НЦ, модифицированные квантовыми точками, предлагаются в качестве меток для визуализации различных биологических процессов in vivo, в том числе в онкологии [90].

Гели НЦ и ее композитов с хитозаном рассматриваются как удобная основа для создания микрокапсул для адресной доставки лекарственных средств. Посредством модификации НЦ различными биомолекулами эти капсулы могут избирательно захватываться клетками определенного фенотипа, в которых происходит биодеградация НЦ-основы с высвобождением действующего начала. При этом применении совмещаются свойства биоперсистенции, биодеградации и биосовместимости НЦ и ее композиционных материалов в зависимости от конкретного биологического окружения. Важной областью применения НЦ является ее использование (часто в сочетании с хитозаном) для изготовления гидрогелей, пленок и покрытий с антимикробными свойствами. При этом предполагается модификация НЦ такими компонентами с антимикробными свойствами, как лизоцим, низин, розин, аллицин, природные и синтетические антибиотики, повидон-йод и др. [6].

Все области медицинского применения НЦ, за исключением систем для диагностики in vitro, подразумевают максимально тесный контакт НЦ с организмом больного, включая пероральное и внутривенное введение, контакт с раневыми поверхностями, что предъявляет наиболее жесткие требования к безопасности используемых при этом наноматериалов.

Другие области использования

Растительная целлюлоза и ее производные широко используются для производства бумаги [6]. НЦ (включая НВЦ, НКЦ и БНЦ) стала сравнительно недавно промышленно доступной для использования в этих приложениях и благодаря уникальным характеристикам, таким как высокая удельная площадь поверхности и, следовательно, высокая концентрация активных групп для модификации поверхности, обещает значительное улучшение механических характеристик продукции [91-93]. Исследуется возможность применения НЦ в текстиле [65], оптико-электронных устройствах [94].

НЦ используется и в качестве покрытия, и в роли наполнителя для производства нанокомпозитов. Сообщалось об использовании покрытий на основе НЦ, наносимых на бумагу и картон [95, 96]. Для снижения проницаемости для водяного пара была предложена, в частности, композиция НЦ с полипирролом и полимолочной кислотой (PLA) [97]. Прозрачные многослойные пленки получали из тонких слоев НВЦ, чередующихся с аморфными и полукристаллическими подложками PLA. Была достигнута сильная адгезия между слоями, что дало улучшенные механические свойства [98]. Технология нанесения НВЦ на многослойную пленку из полиэтилена высокой плотности (HDPE) позволила получить материал, не проницаемый одновременно для кислорода, влаги и жиров [99].

Использование НЦ в качестве наполнителя для объемной полимерной фазы позволяет значительно улучшить механические свойства многих полимеров и изделий из них, в том числе получаемых с помощью 3D-печати. Однако такой подход ограничен совместимостью между НЦ и гидрофобными матриксами. В настоящее время разработаны эффективные технологии диспергирования химически модифицированных НВЦ и НКЦ в жидких полимерных смолах [100-102].

Целлюлозные наноматериалы предлагаются как адсорбенты для очистки воды ввиду их высокой удельной поверхности, стойкости к истиранию, биосовместимости и доступности. Легко функционализируемая поверхность целлюлозного наноматериала позволяет улучшить адсорбционную способность к таким загрязняющим веществам, как ионы металлов и органические загрязнители [103].

НЦ может найти пассивное применение в качестве каркаса или стабилизатора катализаторов на основе наночастиц или для повышения прочности мембран на разрыв, гидрофильности поверхности, проницаемости, селективности и устойчивости к биообрастанию. Инновационные системы доставки удобрений на основе пористой наноразмерной целлюлозы могут снизить потери азота, способствуя увеличению поглощения азота растениями [103]. Биосовместимые каркасы из модифицированной НЦ предлагаются для производства не требующих использования убойных животных клеточных имитаторов мясных пищевых продуктов (так называемое мясо in vitro) [103].

Другие известные области применения наноцеллюлозных волокон включают получение покрытий для незапотевающих стекол в автомобилестроении, гибких экранов, оптически прозрачных пленок, легких материалов для баллистической защиты, токопроводимых волокон и пленок для микроэлектроники [10].

Заключение

Наноцеллюлоза, выпускаемая современной промышленностью в таких формах, как НВЦ, НКЦ и БНЦ, имеет разнообразные и все более расширяющиеся области применения, включая не только такие традиционные для целлюлозы направления, как производство бумаги, текстиля, упаковочных материалов, перевязочных средств и пищевых добавок, но и инновационные сферы внедрения, включая создание функциональных пищевых ингредиентов, транспортных систем для нутриентов и лекарственных препаратов, хирургических имплантатов и каркасов для клеточной и тканевой инженерии, а также изделий, применяемых в машиностроении, микроэлектронике и других отраслях. Перспективы применения НЦ в медицине связаны с ее уникальными свойствами, включающими биосовместимость, способность замещаться собственными тканями организма. Многочисленные методы химической и физико-химической модификации НЦ позволяют управлять в широких пределах такими ее свойствами, как механическая прочность, заряд молекул, набухаемость в воде, совместимость с органическими полимерными фазами (при получении композиционных материалов), способность к биодеградации в окружающей среде.

Применение НЦ в пищевой промышленности и медицине сдерживается тем обстоятельством, что вследствие особенностей своего строения и состава НЦ может обладать свойствами, отличающими ее от целлюлозы, полученной по традиционной технологии, причем не все эти свойства в достаточной степени изучены с позиции предполагаемого неблагоприятного воздействия на организм человека и связанных с этим рисков. Применительно к НВЦ и НКЦ, получаемым из растительного сырья, такие свойства могут быть связаны с особенностями надмолекулярной структуры этих продуктов, а именно с наличием в них волокон и, вероятно, частиц в нанометровом диапазоне размеров. Существенную роль в оценке безопасности НЦ играет учет остаточных количеств несвязавшихся химикатов и различных биологически активных молекул, используемых в процессах ее химической и биотехнологической модификации. В случае БНЦ к этому добавляется и то обстоятельство, что данный продукт, получаемый ферментативным синтезом, преимущественно с использованием генно-модифицированных микроорганизмов, может содержать остаточные количества токсичных бактериальных метаболитов и следы рекомбинантной ДНК. В этой связи следует отметить, что в Европейском союзе в настоящее время EFSA ограничивает использование в качестве пищевой добавки МКЦ (E460i) с размером частиц менее 5 мкм [4]; в число такой продукции должно быть включено большинство существующих форм НКЦ. В России на использование НЦ всех видов в пищевых производствах распространяются требования ТР ТС 021/2011 "О безопасности пищевой продукции" в части продукции нового вида, которая определяется как "-ранее не использовавшаяся человеком в пищу на таможенной территории Таможенного союза, а именно: с новой или преднамеренно измененной первичной молекулярной структурой; состоящая или выделенная из микроорганизмов- полученная из ГМО или с их использованием, наноматериалов и продуктов нанотехнологий"1. Для получения на такую продукцию разрешительных документов и последующего выпуска в оборот необходимо, согласно ст. 28 указанного Технического регламента, представление результатов исследований и испытаний, подтверждающих безопасность такой продукции для здоровья человека. Следует отметить, что для большинства выпускаемых промышленностью видов НЦ такие исследования все еще не проведены в полном объеме. Анализ имеющихся в литературе данных относительно действия различных НЦ на биологические объекты в системах in vitro и in vivo, возможной токсичности НЦ и связанных с этим рисков будет предметом нашей следующей обзорной статьи.

1 ТР ТС 021/2011, ст. 4.

Литература

1. Wu W., Yu Q., You L., Chen K., Tang H., Liu J. Global cropping intensity gaps: Increasing food production without cropland expansion // Land Use Policy. 2018. Vol. 76. P. 515-525. URL: https://doi.org/10.1016/J.LANDUSEPOL.2018.02.032

2. Kumar R., Sharma R.K., Singh A. Grafted cellulose: a bio-based polymer for durable applications // Polym. Bull. 2017. Vol. 75. P. 2213-2242. DOI: https://doi.org/10.1007/s00289-017-2136-6

3. Senthil Muthu Kumar T., Rajini N., Obi Reddy K., Varada Rajulu A., Siengchin S., Ayrilmis N. All-cellulose composite films with cellulose matrix and Napier grass cellulose fibril fillers // Int. J. Biol. Macromol. 2018. Vol. 112. P. 1310-1315. DOI: https://doi.org/10.1016/J.IJBIOMAC.2018.01.167

4. Younes M., Aggett P., Aguilar F., Crebelli R., Di Domenico A., Dusemund B. et al. Re-evaluation of celluloses E 460(i), E 460(ii), E 461, E 462, E 463, E 464, E 465, E 466, E 468 and E 469 as food additives // EFSA J. 2018. Vol. 16, N 1. Article ID e05047. DOI: https://doi.org/10.2903/j.efsa.2018.5047

5. Abdul Khalil H.P.S., Davoudpour Y., Saurabh C.K., Hossain Md S., Adnan A.S, Dungani R. et al. A review on nanocellulosic fibres as new material for sustainable packaging: process and applications // Renew. Sustain. Energy Rev. 2016. Vol. 64. P. 823-836. DOI: https://doi.org/10.1016/j.rser.2016.06.072

6. Thomas P., Duolikun T., Rumjit N.P., Moosavi S., Lai C.W., Bin Johan M.R., Fen L.B. Comprehensive review on nanocellulose: Recent developments, challenges and future prospects // J. Mech. Behav. Biomed. Mater. 2020. Vol. 110. Article ID 103884. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jmbbm.2020.103884

7. Michelin M., Gomes D.G., Romaní A., Polizeli M.L.T.M., Teixeira J.A. Nanocellulose production: exploring the enzymatic route and residues of pulp and paper industry // Molecules. 2020. Vol. 25, N 15. P. 3411. DOI: https://doi.org/10.3390/molecules25153411

8. Vasconcellos V.M., Farinas C.S., Ximenes E., Slininger P., Ladisch M. Adaptive laboratory evolution of nanocellulose-producing bacterium // Biotechnol. Bioeng. 2019. Vol. 116, N 8. P. 1923-1933. DOI: https://doi.org/10.1002/bit.26997

9. Silva F.A.G.S., Dourado F., Gama M., Poças F. Nanocellulose bio-based composites for food packaging // Nanomaterials (Basel). 2020. Vol. 10, N 10. P. 2041. DOI: https://doi.org/10.3390/nano10102041

10. Sharma A., Thakur M., Bhattacharya M., Mandal T., Goswami S. Commercial application of cellulose nano-composites - a review // Biotechnol. Rep. 2019. Vol. 21. Article ID e00316. DOI: https://doi.org/10.1016/j.btre.2019.e00316

11. Dunlop M.J., Acharya B., Bissessur R. Isolation of nanocrystalline cellulose from tunicates // J. Environ. Chem. Eng. 2018. Vol. 6, N 4. P. 4408-4412. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jece.2018.06.056

12. Carreño N.L.V., Barbosa A.M., Noremberg B.S., Salas M.M.S., Fernandes S.C.M., Labidi J. Advances in nanostructured cellulose-based biomaterials. Cham : Springer International Publishing, 2017. P. 1-32. DOI: https://doi.org/10.1007/978-3-319-58158-3_1

13. Kim J.H., Shim B.S., Kim H.S., Lee Y.J., Min S.K., Jang D. et al. Review of nanocellulose for sustainable future materials // Int. J. Precis. Eng. Manuf. Technol. 2015. Vol. 2, N 2. P. 197-213. DOI: https://doi.org/10.1007/s40684-015-0024-9

14. Kupnik K., Primožič M., Kokol V., Leitgeb M. Nanocellulose in drug delivery and antimicrobially active materials // Polymers (Basel). 2020. Vol. 12, N 12. Р. 2825. DOI: https://doi.org/10.3390/polym12122825

15. Endes C., Camarero-Espinosa S., Mueller S., Foster E.J., Petri-Fink A., Rothen-Rutishauser B. et al. A critical review of the current knowledge regarding the biological impact of nanocellulose // J. Nanobiotechnol. 2016. Vol. 14, N 1. P. 78. DOI: https://doi.org/10.1186/s12951-016-0230-9

16. Jalili Tabaii M., Emtiazi G. Transparent nontoxic antibacterial wound dressing based on silver nano particle/bacterial cellulose nano composite synthesized in the presence of tripolyphosphate // J. Drug Deliv. Sci. Technol. 2018. Vol. 44. P. 244-253. DOI: https://doi.org/10.1016/J.JDDST.2017.12.019

17. Esa F., Tasirin S.M., Rahman N.A. Overview of bacterial cellulose production and application // Agric. Agric. Sci. Procedia. 2014. Vol. 2. P. 113-119. DOI: https://doi.org/10.1016/j.aaspro.2014.11.017

18. Islam M.U., Ullah M.W., Khan S., Shah N., Park J.K. Strategies for cost-effective and enhanced production of bacterial cellulose // Int. J. Biol. Macromol. 2017. Vol. 102. P. 1166-1173. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2017.04.110

19. Portela da Gama F.M., Dourado F. Bacterial nanocellulose: what future? // Bioimpacts. 2018. Vol. 8, N 1. P. 1-3. DOI: https://doi.org/10.15171/bi.2018.01

20. Ullah H., Wahid F., Santos H.A., Khan T. Advances in biomedical and pharmaceutical applications of functional bacterial cellulose-based nanocomposites // Carbohydr. Polym. 2016. Vol. 150. P. 330-352. DOI: https://doi.org/10.1016/j.carbpol.2016.05.029

21. Skiba E.A., Budaeva V.V., Ovchinnikova E.V., Gladysheva E.K., Kashcheyeva E.I., Pavlov I.N. et al. A technology for pilot production of bacterial cellulose from oat hulls // Chem. Eng. J. 2020. Vol. 383. Article ID e123128. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cej.2019.123128

22. Erbas Kiziltas E., Kiziltas A., Gardner D.J. Synthesis of bacterial cellulose using hot water extracted wood sugars // Carbohydr. Polym. 2015. Vol. 124. P. 131-138. DOI: https://doi.org/10.1016/j.carbpol.2015.01

23. Cheng Z., Yang R., Liu X., Chen H. Green synthesis of bacterial cellulose via acetic acid pre-hydrolysis liquor of agricultural corn stalk used as carbon source // Bioresour. Technol. 2017. Vol. 234. P. 8-14. DOI: https://doi.org/10.1016/j.biortech.2017.02.131

24. Dourado F., Fontão A., Leal M., Rodrigues A.C., Miguel G. Chapter 12 - Process modeling and techno-economic evaluation of an industrial bacterial nanocellulose fermentation process // Bacterial Nanocellulose: from Biotechnology to Bio-Economy / eds M. Gama, F. Dourado, S. Bielecki. Amsterdam : Elsevier, 2016. P. 199-214. ISBN 9780444634580. DOI: https://doi.org/10.1016/B978-0-444-63458-0.00012-3

25. Kubiak K., Jedrzejczak-Krzepkowska M., Ludwicka K., Bielecki S. Chapter 3 - Molecular control over BNC biosynthesis // Bacterial Nanocellulose: from Biotechnology to Bio-Economy / eds M. Gama, F. Dourado, S. Bielecki. Amsterdam : Elsevier, 2016. P. 47-58. DOI: https://doi.org/10.1016/B978-0-444-63458-0.00003-2

26. Cacicedo M.L., Castro M.C., Servetas I., Bosnea L., Boura K., Tsafrakidou P. et al. Progress in bacterial cellulose matrices for biotechnological applications // Bioresour. Technol. 2016. Vol. 213. P. 172-180. DOI: https://doi.org/10.1016/J.BIORTECH.2016.02.071

27. Jozala A.F., de Lencastre-Novaes L.C., Lopes A.M., de Carvalho Santos-Ebinuma V., Mazzola P.G., Pessoa A. et al. Bacterial nanocellulose production and application: a 10-year overview // Appl. Microbiol. Biotechnol. 2016. Vol. 100, N 5. P. 2063-2072. DOI: https://doi.org/10.1007/s00253-015-7243-4

28. Klemm D., Cranston E.D., Fischer D., Gama M., Kedzior S.A., Kralisch D. et al. Nanocellulose as a natural source for groundbreaking applications in materials science: today’s state // Mater. Today. 2018. Vol. 21, N 7. P. 720-748. DOI: https://doi.org/10.1016/J.MATTOD.2018.02.001

29. Kondo T., Kose R., Naito H., Kasai W. Aqueous counter collision using paired water jets as a novel means of preparing bio-nanofibers // Carbohydr. Polym. 2014. Vol. 112. P. 284-290. DOI: https://doi.org/10.1016/j.carbpol.2014.05.064

30. Kekäläinen K., Liimatainen H., Illikainen M., Maloney T.C., Niini- mäki J. The role of hornification in the disintegration behaviour of TEMPO-oxidized bleached hardwood fibres in a high-shear homogenizer // Cellulose. 2014. Vol. 21, N 3. P. 1163-1174. DOI: https://doi.org/10.1007/s10570-014-0210-x

31. Jiang F., Hsieh Y.-L. Amphiphilic superabsorbent cellulose nanofibril aerogels // J. Mater. Chem. A. 2014. Vol. 2, N 18. P. 6337-6342. DOI: https://doi.org/10.1039/c4ta00743c

32. Rol F., Belgacem M.N., Gandini A., Bras J. Recent advances in surface-modified cellulose nanofibrils // Prog. Polym. Sci. 2019. Vol. 88. P. 241-264. DOI: https://doi.org/10.1016/J.PROGPOLYMSCI.2018.09.002

33. Kusano Y., Madsen B., Berglund L., Oksman K. Modification of cellulose nanofibre surfaces by He/NH3 plasma at atmospheric pressure // Cellulose. 2019. Vol. 26, N 12. P. 7185-7194. DOI: https://doi.org/10.1007/s10570-019-02594-8

34. Kusano Y., Madsen B., Berglund L. Aitomäki Y., Oksman K. Dielectric barrier discharge plasma treatment of cellulose nanofibre surfaces // Surf. Eng. 2018. Vol. 34, N 11. P. 825-831. DOI: https://doi.org/10.1080/02670844.2017.1334411

35. Chuensangjun C., Kanomata K., Kitaoka T., Chisti Y., Sirisansaneeyakul S. Surface-modified cellulose nanofibers-graft-poly(lactic acid)s made by ring-opening polymerization of l-lactide // J. Polym. Environ. 2019. Vol. 27, N 4. P. 847-861. DOI: https://doi.org/10.1007/s10924-019-01398-y

36. Yang X., Ku T.H., Biswas S.K., Yano H., Abe K. UV grafting: surface modification of cellulose nanofibers without the use of organic solvents // Green Chem. 2019. Vol. 21, N 17. P. 4619-4624. DOI: https://doi.org/10.1039/c9gc02035g

37. Hatton F.L., Malmström E., Carlmark A. Tailor-made copolymers for the adsorption to cellulosic surfaces // Eur. Polym. J. 2015. Vol. 65. P. 325-339. DOI: https://doi.org/10.1016/j.eurpolymj.2015.01.026

38. Sorvari A., Saarinen T., Haavisto S. Salmela J., Vuoriluoto M., Seppälä J. Modifying the flocculation of microfibrillated cellulose suspensions by soluble polysaccharides under conditions unfavorable to adsorption // Carbohydr. Polym. 2014. Vol. 106. P. 283-292. DOI: https://doi.org/10.1016/J.CARBPOL.2014.02.032

39. Håkansson K.M.O., Fall A.B., Lundell F., Yu S., Krywka C., Roth S.V. et al. Hydrodynamic alignment and assembly of nanofibrils resulting in strong cellulose filaments // Nat. Commun. 2014. Vol. 5, N 1. P. 4018. DOI: https://doi.org/10.1038/ncomms5018

40. Mittal N., Jansson R., Widhe M., Benselfelt T., Håkansson K.M.O., Lundell F. et al. Ultrastrong and bioactive nanostructured bio-based composites // ACS Nano. 2017. Vol. 11, N 5. P. 5148-5159. DOI: https://doi.org/10.1021/acsnano.7b02305

41. Karim Z., Afrin S., Husain Q., Danish R. Necessity of enzymatic hydrolysis for production and functionalization of nanocelluloses // Crit. Rev. Biotechnol. 2017. Vol. 37, N 3. P. 355-370. DOI: https://doi.org/10.3109/07388551.2016.1163322.

42. Zanchetta G., Rocchi E., Piazza L. Seeing is believing: coupling between liquid crystalline ordering and rheological behaviour in cellulose nanocrystals suspensions // Chem. Eng. Trans. 2017. Vol. 57. P. 1933-1938. DOI: https://doi.org/10.3303/CET1757323

43. Velasquez-Cock J., Serpa A., Veles L., Ganan P., Hoyos C.G., Castro C. et al. Influence of cellulose nanofibrils on the structural elements of ice cream // Food Hydrocoll. 2019. Vol. 87. P. 204-213. DOI: https://doi.org/10.1016/j.foodhyd.2018.07.035

44. Nascimento D.M., Nunes Y.L., Figueirêdo M.C.B., De Azeredo H.M.C., Aouada F.A., Feitosa J.P.A. et al. Nanocellulose nanocomposite hydrogels: technological and environmental issues // Green Chem. 2018. Vol. 20, N 11. P. 2428-2448. DOI: https://doi.org/10.1039/c8gc00205c

45. Azeredo H.M.C., Barud H., Farinas C.S. Vasconcellos V.M., Claro A.M. Bacterial cellulose as a raw material for food and food packaging applications // Front. Sustain. Food Syst. 2019. Vol. 3. DOI: https://doi.org/10.3389/fsufs.2019.00007

46. Cui S., Li M., Zhang S., Liu J., Sun Q., Xiong L. Physicochemical properties of maize and sweet potato starches in the presence of cellulose nanocrystals // Food Hydrocoll. 2018. Vol. 77. P. 220-227. DOI: https://doi.org/10.1016/j.foodhyd.2017.09.037

47. Serpa A., Velasquez-Cock J., Gañan P. Castro C., Velez L., Zuluaga R. Vegetable nanocellulose in food science: a review // Food Hydrocoll. 2016. Vol. 57. P. 178-186. DOI: https://doi.org/10.1016/j.foodhyd.2016.01.023

48. Hu H., Pereira J., Xing L., Hu Y., Qiao C., Zhou G. et al. Effects of regenerated cellulose emulsion on the quality of emulsified sausage // LWT Food Sci. Technol. 2016. Vol. 70. P. 315-321. DOI: https://doi.org/10.1016/j.lwt.2016.02.055

49. Ma T., Hu X., Lu S., Liao X., Song Y., Hu X. Nanocellulose: a promising green treasure from food wastes to available food materials // Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2022. Vol. 62, N 4. P. 989-1002. DOI: https://doi.org/10.1080/10408398.2020.1832440

50. Liu L., Kong F. Influence of nanocellulose on in vitro digestion of whey protein isolate // Carbohydr. Polym. 2019. Vol. 210. P. 399-411. DOI: https://doi.org/10.1016/j.carbpol.2019.01.071

51. Бекетова Н.А., Вржесинская О.А., Кошелева О.В., Перевер- зева О.Г., Исаева В.А., Рудой Б.А. и др. Оценка способности некоторых пищевых волокон адсорбировать in vitro витамины А, Е, С, В1 и В2 // Вопросы питания. 2010. Т. 79, № 2. С. 47-53.

52. Liu L., Kong F. In vitro investigation of the influence of nano-cellulose on starch and milk digestion and mineral adsorption // Int. J. Biol. Macromol. 2019. Vol. 137. P. 1278-1285. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2019.06.194

53. Gonçalves J.P., Pipek L.Z., Donaghey T.C., DeLoid G.M., Demokritou P., Brain J.D. et al. Effects of ingested nanomaterials on tissue distribution of co-ingested zinc and iron in normal and zinc-deficient mice // NanoImpact. 2021. Vol. 21. Article ID 100279. DOI: https://doi.org/10.1016/j.impact.2020.100279

54. Li Y., Yang Q., Liu B., Zhang Q., Liu Y., Zhao X., Li S. Improved water dispersion and bioavailability of coenzyme Q10 by bacterial cellulose nanofibers // Carbohydr. Polym. 2022. Vol. 276. Article ID 118788. DOI: https://doi.org/10.1016/j.carbpol.2021.118788

55. Benshitrit R.C., Levi C.S., Tal S.L., Shimoni E., Lesmes U. Development of oral food-grade delivery systems: current knowledge and future challenges // Food Funct. 2012. Vol. 3, N 1. P. 10-21. DOI: https://doi.org/10.1039/C1FO10068H

56. Luan Q., Zhou W., Zhang H., Bao Y., Zheng M., Shi J. et al. Cellulose-based composite macrogels from cellulose fiber and cellulose nanofiber as intestine delivery vehicles for probiotics // J. Agric. Food Chem. 2018. Vol. 66, N 1. P. 339-345. DOI: https://doi.org/10.1021/acs.jafc.7b04754

57. Zhang H., Yang C., Zhou W., Luan Q., Li W., Deng X. et al. A pH-responsive gel macrosphere based on sodium alginate and cellulose nanofiber for potential intestinal delivery of probiotics // ACS Sustain. Chem. Eng. 2018. Vol. 6, N 11. P. 13 924-13 931. DOI: https://doi.org/10.1021/acssuschemeng.8b02237

58. Chinga-Carrasco G. Potential and limitations of nanocelluloses as components in biocomposite inks for three-dimensional bioprinting and for biomedical devices // Biomacromolecules. 2018. Vol. 19, N 3. P. 701-711. DOI; https://doi.org/10.1021/acs.biomac.8b00053

59. Sultan S., Mathew A.P. 3D printed scaffolds with gradient porosity based on a cellulose nanocrystal hydrogel // Nanoscale. 2018. Vol. 10, N 9. P. 4421-4431. DOI: https://doi.org/10.1039/c7nr08966j

60. Leppiniemi J., Lahtinen P., Paajanen A., Mahlberg R., Metsa Kortelainen S., Pinomaa T. et al. 3D-printable bioactivated nanocellulose-alginate hydrogels // ACS Appl. Mater. Interfaces. 2017. Vol. 9, N 26. P. 21 959-21 970. DOI: https://doi.org/10.1021/acsami.7b02756

61. Markstedt K., Escalante A., Toriz G., Gatenholm P. Biomimetic inks based on cellulose nanofibrils and cross-linkable xylans for 3d printing // ACS Appl. Mater. Interfaces. 2017. Vol. 9, N 46. P. 40 878-40 886. DOI: https://doi.org/10.1021/acsami.7b13400

62. Cernencu A.I., Lungu A., Stancu I., Serafim A., Heggset E.B., Syverud K. et al. Bioinspired 3D printable pectin-nanocellulose ink formulations // Carbohydr. Polym. 2019. Vol. 220. P. 12-21. DOI: https://doi.org/10.1016/j.carbpol.2019.05.026

63. Abitbol T., Rivkin A., Cao Y., Nevo Y., Abraham E., Ben-Shalom T. et al. Nanocellulose, a tiny fiber with huge applications // Curr. Opin. Biotechnol. 2016. Vol. 39. P. 76-88. DOI: https://doi.org/10.1016/j.copbio.2016.01.002

64. Huang J., Dufresne A., Lin N. Nanocellulose: from fundamentals to advanced materials. Hoboken, NJ : John Wiley & Sons, 2019. 504 p.

65. Sangroniz A., Zhu J.B., Tang X., Etxeberria A., Chen E.Y.X., Sardon H. Packaging materials with desired mechanical and barrier properties and full chemical recyclability // Nat. Commun. 2019. Vol. 10, N 1. P. 3559. DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-019-11525-x

66. Rahman A., Sarkar A., Yadav O.P., Achari G., Slobodnik J. Potential human health risks due to environmental exposure to nano- and microplastics and knowledge gaps: a scoping review // Sci. Total Environ. 2021. Vol. 757. Article ID 143872. DOI: https://doi.org/10.1016/j.scitotenv.2020.143872

67. Eurostat. URL: https://ec.europa.eu/eurostat/statistics-explained/index.php/Packaging_waste_statistics#Recycling_and_recovery_rates (date of access October 16, 2022)

68. Geyer R., Jambeck J.R., Law K.L. Production, use, and fate of all plastics ever made // Sci. Adv. 2017. Vol. 3. P. 25-29. DOI: https://doi.org/10.1126/sciadv.1700782

69. De Souza Machado A.A., Kloas W., Zarfl C., Hempel S., Rillig M.C. Microplastics as an emerging threat to terrestrial ecosystems // Glob. Chang. Biol. 2018. Vol. 24, N 4. P. 1405-1416. DOI: https://doi.org/10.1111/gcb.14020

70. Mondal S. Review on nanocellulose polymer nanocomposites // Polym. Plast. Technol. 2018. Vol. 57, N 13. P. 1377-1391. DOI: https://doi.org/10.1080/03602559.2017.1381253

71. Mu R., Hong X., Ni Y., Li Y., Pang J., Wang Q. et al. Recent trends and applications of cellulose nanocrystals in food industry // Trends Food Sci. Technol. 2019. Vol. 93. P. 136-144. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tifs.2019.09.013

72. Vilarinho F., Silva A.S., Vaz M.F., Farinha J.P. Nanocellulose in green food packaging // Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2018. Vol. 58, N 9. P. 1526-1537. DOI: https://doi.org/10.1080/10408398.2016.1270254

73. Ferrer A., Pal L., Hubbe M. Nanocellulose in packaging: advances in barrier layer technologies // Ind. Crops Prod. 2017. Vol. 95. P. 574-582. DOI: https://doi.org/10.1016/j.indcrop.2016.11.012

74. Bonwick G., Bradley E., Lock I., Romero R. Bio-based materials for use in food contact applications // Report to the Food Standards Agency. York, UK : Fera Science, 2019. 41 p.

75. Fuertes G., Soto I., Carrasco R., Vargas M., Sabattin J., Lagos C. Intelligent packaging systems: sensors and nanosensors to monitor food quality and safety // J. Sensors. 2016. Vol. 2016. Article ID 4046061. DOI: https://doi.org/10.1155/2016/4046061

76. Biji K.B., Ravishankar C.N., Mohan C.O., Srinivasa Gopal T.K. Smart packaging systems for food applications: a review // J. Food Sci. Technol. 2015. Vol. 52, N 10. P. 6125-6135. DOI: https://doi.org/10.1007/s13197-015-1766-7

77. Vilela C., Moreirinha C., Domingues E.M. Figueiredo F.M.L., Almeida A., Freire C.S.R. Antimicrobial and conductive nanocellulose-based films for active and intelligent food packaging // Nanomaterials. 2019. Vol. 9, N 7. P. 980. DOI: https://doi.org/10.3390/nano9070980

78. Tsai Y.H., Yang Y.N., Ho Y.C., Tsai, M.L., Mi F.L. Drug release and antioxidant/antibacterial activities of silymarin-zein nanoparticle/bacterial cellulose nanofiber composite films // Carbohydr. Polim. 2018. Vol. 180. P. 286-296. DOI: https://doi.org/10.1016/j.carbpol.2017.09.100

79. Moreirinha C., Vilela C., Silva N.H.C.S., Pinto R.J.B., Almeida A., Rocha M.A.M. et al. Antioxidant and antimicrobial films based on brewers spent grain arabinoxylans, nanocellulose and feruloylated compounds for active packaging // Food Hydrocoll. 2020. Vol. 108. Article ID 105836. DOI: https://doi.org/10.1016/j.foodhyd.2020.105836

80. Missio A.L., Mattos B.D., Ferreira D.F., Magalhães W.L.E., Ber- tuol D.A., Gatto D.A. et al. Nanocellulose-tannin films: from trees to sustainable active packaging // J. Clean. Prod. 2018. Vol. 184. P. 143-151. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jclepro.2018.02.205

81. El-Wakil N.A., Hassan E.A., Abou-Zeid R.E., Kong F., Lin M., Mustapha A. Development of wheat gluten/nanocellulose/titanium dioxide nanocomposites for active food packaging // Carbohydr. Polym. 2015. Vol. 124. P. 337-346. DOI: https://doi.org/10.1016/j.carbpol.2015.01.076

82. Wang W., Yu Z., Alsammarraie F.K., Kong F., Lin M., Mustapha A. Properties and antimicrobial activity of polyvinyl alcohol-modified bacterial nanocellulose packaging films incorporated with silver nanoparticles // Food Hydrocoll. 2020. Vol. 100. Article ID 105411. DOI: https://doi.org/10.1016/j.foodhyd.2019.105411

83. Padrão J., Gonçalves S., Silva J.P., Sencadas V., Lanceros-Mendez S., Pinheiro A.C. et al. Bacterial cellulose-lactoferrin as an antimicrobial edible packaging // Food Hydrocoll. 2016. Vol. 58. P. 126-140. DOI: https://doi.org/10.1016/j.foodhyd.2016.02.019

84. Jipa I.M., Stoica-Guzun A., Stroescu M. Controlled release of sorbic acid from bacterial cellulose based mono and multilayer antimicrobial films // LWT Food Sci. Technol. 2012. Vol. 47, N 2. P. 400-406. DOI: https://doi.org/10.1016/j.lwt.2012.01.039

85. Kuswandi B., Oktaviana R., Abdullah A., Heng L.Y. A novel on-package sticker sensor based on methyl red for real-time monitoring of broiler chicken cut freshness // Packag. Technol. Sci. 2014. Vol. 27, N 1. P. 69-81. DOI: https://doi.org/10.1002/pts.2016

86. Lu P., Yang Y., Liu R., Liu X., Ma J., Wu M. et al. Preparation of sugarcane bagasse nanocellulose hydrogel as a colourimetric freshness indicator for intelligent food packaging // Carbohydr. Polym. 2020. Vol. 249. Article ID 116831. DOI: https://doi.org/10.1016/j.carbpol.2020.116831

87. Subhedar A., Bhadauria S., Ahankari S., Kargarzadeh H. Nanocellulose in biomedical and biosensing applications: a review // Int. J. Biol. Macromol. 2021. Vol. 166. P. 587-600. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2020.10.217

88. Abdi M.M., Razalli R.L., Tahir P.M., Chaibakhsh N., Hassani M., Mir M. Optimized fabrication of newly cholesterol biosensor based on nanocellulose // Int. J. Biol. Macromol. 2019. Vol. 126. P. 1213-1222. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2019.01.001

89. Gomes N.O., Carrilho E., Machado S.A.S., Sgobbi L.F. Bacterial cellulose-based electrochemical sensing platform: a smart material for miniaturized biosensors // Electrochim. Acta. 2020. Vol. 349. Article ID 136341. DOI: https://doi.org/10.1016/j.electacta.2020.136341

90. Zhang Z., Liu G., Li X., Zhang S., Lü X., Wang Y. Design and synthesis of fluorescent nanocelluloses for sensing and bioimaging applications // Chempluschem. 2020. Vol. 85, N 3. P. 487-502. DOI: https://doi.org/10.1002/cplu.201900746

91. Lee K.Y., Aitomäki Y., Berglund L.A., Oksman K., Bismarck A. On the use of nanocellulose as reinforcement in polymer matrix composites // Compos. Sci. Technol. 2014. Vol. 105. P. 15-27. DOI: https://doi.org/10.1016/j.compscitech.2014.08.032

92. Fang Z., Hou G., Chen C., Hu L. Nanocellulose-based films and their emerging applications // Curr. Opin. Solid State Mater. Sci. 2019. Vol. 23, N 4. Article ID 100764. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cossms.2019.07.003

93. Soykeabkaew N., Tawichai N., Thanomsilp C., Suwantong O. Nanocellulose-reinforced "green" composite materials // Walailak J. Sci. Technol. 2016. Vol. 14, N 5. P. 353-368.

94. Kargarzadeh H., Mariano M., Huang J., Lin N., Ahmad I., Dufresne A. et al. Recent developments on nanocellulose reinforced polymer nanocomposites: a review // Polymer (Guildf.). 2017. Vol. 132. P. 368-393. DOI: https://doi.org/10.1016/j.polymer.2017.09.043

95. Bideau B., Loranger E., Daneault C. Nanocellulose-polypyrrole-coated paperboard for food packaging application // Prog. Org. Coatings. 2018. Vol. 123. P. 128-133. DOI: https://doi.org/10.1016/j.porgcoat.2018.07.003

96. Tyagi P., Lucia L.A., Hubbe M.A., Pal L. Nanocellulose-based multilayer barrier coatings for gas, oil, and grease resistance // Carbohydr. Polym. 2019. Vol. 206. P. 281-288. DOI: https://doi.org/10.1016/j.carbpol.2018.10.114

97. Koppolu R., Lahti J., Abitbol T., Swerin A., Kuusipalo J., Toivakka M. Continuous processing of nanocellulose and polylactic acid into multilayer barrier coatings // ACS Appl. Mater. Interfaces. 2019. Vol. 11, N 12. P. 11 920-11 927. DOI: https://doi.org/10.1021/acsami.9b00922

98. Meriçer Ç., Minelli M., de Angelis M.G., Baschetti M.G., Stancampiano A., Laurita R. et al. Atmospheric plasma assisted PLA/microfibrillated cellulose (MFC) multilayer biocomposite for sustainable barrier application // Ind. Crops Prod. 2016. Vol. 93. P. 235-243. DOI: https://doi.org/10.1016/j.indcrop.2016.03.020

99. Vähä-Nissi M., Koivula H.M., Raisanen H.M., Vartiainen J., Ragni P., Kentta E. et al. Cellulose nanofibrils in biobased multilayer films for food packaging // J. Appl. Polym. 2017. Vol. 134, N 19. DOI: https://doi.org/10.1002/app.44830

100. Panaitescu D.M., Frone A.N., Chiulan I., Gabor R.A., Spataru I.C., Casarica A. Biocomposites from polylactic acid and bacterial cellulose nanofibers obtained by mechanical treatment // BioResources. 2017. Vol. 12, N 1. P. 662-672. DOI: https://doi.org/10.15376/biores.12.1.662-672

101. Arrieta M.P., Fortunati E., Dominici F., López J., Kenny J.M. Bionanocomposite films based on plasticized PLA-PHB/cellulose nanocrystal blends // Carbohydr. Polym. 2015. Vol. 121. P. 265-275. DOI: https://doi.org/10.1016/j.carbpol.2014.12.056

102. Montero B., Rico M., Rodríguez-Llamazares S., Barral L., Bouza R. Effect of nanocellulose as a filler on biodegradable thermoplastic starch films from tuber, cereal and legume // Carbohydr. Polym. 2017. Vol. 157. P. 1094-1104. DOI: https://doi.org/10.1016/j.carbpol.2016.10.073

103. Iavicoli I., Leso V., Beezhold D.H., Shvedova A.A. Nanotechnology in agriculture: opportunities, toxicological implications, and occupational risks // Toxicol. Appl. Pharmacol. 2017. Vol. 329. P. 96-111. DOI: https://doi.org/10.1016/j.taap.2017.05.025

SCImago Journal & Country Rank
Scopus CiteScore
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Тутельян Виктор Александрович
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, научный руководитель ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии»
Вскрытие
Медицина сегодня
VI Научно-практическая конференция "Парадигмы лекарственной терапии у онкологических больных"

Уважаемые коллеги! Приглашаем Вас принять участие в VI Научно-практической конференции "Парадигмы лекарственной терапии у онкологических больных" ( https://mrrcconference.ru/ ), которая впервые состоится в Москве, в очном формате 08-09 сентября 2022 г. Адрес : г. Москва, ул...

XI Национальный конгресс "Пластическая хирургия, эстетическая медицина и косметология".

XI Национальный конгресс с международным участием имени Н.О. Миланова "Пластическая хирургия, эстетическая медицина и косметология" - Реконструкция формы. Управление временем С 29 ноября по 1 декабря 2022 года в Москве пройдет XI Национальный конгресс "Пластическая хирургия,...

XIII международный форум "Росмедобр-2022

15-17 сентября на площадке "Рэдиссон Славянская Отель и Бизнес-центр" в Москве состоится XIII международный форум "Росмедобр-2022. Инновационные обучающие технологии в медицине" - крупнейшее ежегодное событие в сфере медицинского образования в русскоязычном пространстве....


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»