Инсулинорезистентность (ИР) признана ключевым патогенетическим механизмом развития многих возрастзависимых заболеваний (ВЗЗ): более 40 лет назад это было выявлено в отношении сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и сахарного диабета 2 типа (СД2) [1], относительно недавно - в отношении злокачественных новообразований (ЗНО) [2-4], нейродегенерации [5], саркопении [6], остеоартрита (ОА) [7] и др.
На практике оценка наличия и выраженности ИР затруднительна, а преобладающая модель развития ИР не дает ключей к ее эффективной профилактике и устранению [8].
Среди причин развития патологической ИР ведущее место занимает хроническая гиперинсулинемия (ГИ), и соответствующую модель развития ИР можно рассматривать как жизнеспособную альтернативу доминирующей модели [9].
Модель развития ИР как результат ГИ имеет ряд практических преимуществ:
1. Как правило, ГИ предшествует развитию ИР и других патологических состояний, т.е. может рассматриваться как их ранний предиктор.
2. ГИ имеет достаточно ясный патогенез (причины, факторы развития) и подходы к коррекции.
3. ГИ может быть количественно оценена (путем измерения уровня как инсулина, так и С-пептида).
В профессиональном сообществе недостаточно освещены различные аспекты ГИ, ее взаимосвязи с ИР и ВЗЗ. Превалирует мнение о бесполезности оценки уровня инсулина. Ряд аспектов ГИ доступен только в разрозненных зарубежных публикациях последних 5-7 лет. Между тем модель развития ИР в результате ГИ имеет большое практическое значение при выборе стратегии борьбы с ВЗЗ.
Цель исследования - проанализировать публикации, посвященные связям между ГИ и ИР, а также наиболее распространенными ВЗЗ (хроническими заболеваниями), чтобы оценить потенциал профилактики этих заболеваний через раннее выявление и коррекцию ГИ через факторы образа жизни (ФОЖ).
Материал и методы
Для целей данного обзора была проанализирована литература из баз данных PubMed и Google Scholar по ключевым словам “hyperinsulinemia” + “chronic disease” ИЛИ “age-related disease”. Статьи выбирали на основе значимости для понимания роли ГИ в развитии ВЗЗ.
Окончательный выбор источников был основан на суждении авторов о значимости для решения поставленных задач.
Результаты
Поиск по ключевым словам в Google Scholar выявил 5000 источников, в PubMed - более 1400. Для анализа в данном обзоре были выбраны 60 статей.
Результаты поиска были структурированы следующим образом:
1. Причины и механизмы развития хронической ГИ.
2. Молекулярные и клеточные эффекты хронической ГИ и их роль в развитии ВЗЗ.
3. Важнейшие клинические синдромы, которые развиваются вследствие хронической ГИ.
4. Хронические заболевания, в развитии которых ГИ играет значимую роль.
Факторы, вызывающие гиперинсулинемию
Разбор влияния ГИ на развитие ВЗЗ логично начинать с определения ГИ, хронической ГИ и причин ее развития. ГИ определяется как повышение базальной и/или стимулированной секреции инсулина [10].
Естественным стимулятором выработки инсулина β-клетками поджелудочной железы (ПЖ) служит глюкоза. Соответственно, избыток пищи с высоким гликемическим индексом должен быть ключевой причиной хронической ГИ. Однако существует множество факторов, влияющих на выработку инсулина в конкретных условиях и вызывающих гиперреактивность β-клеток [11]:
1) инсулиновый индекс (ИИ) пищи (способность конкретной пищи вызывать выработку инсулина) [12]: в целом максимальным ИИ обладают глюкоза и крахмал, промежуточным - белковые продукты, низким - жиры. Описана высокая вариабельность выработки инсулина не только у разных людей на стандартное количество глюкозы [13], но и одного человека в ответ на разные нутриенты [14], на их сочетания и время приема в течение суток. Так, жиры повышают ИИ крахмалистых продуктов, но снижают ИИ белковых продуктов [15]. Полиненасыщенные жирные кислоты сильнее повышают выработку инсулина на углеводную пищу, чем насыщенные жиры [16]. ИИ продукта, съеденного вечером, может быть в 1,5-2 раза выше, чем утром [17, 18]. Фруктоза сама по себе не стимулирует выработку инсулина, но повышает секрецию β-клетками ПЖ инсулина в ответ на глюкозу; этот эффект опосредован рецепторами сладкого вкуса на β-клетках [19]. Выработка инсулина в ответ на пищу начинается с цефалической фазы, поэтому ГИ может возникать даже при потреблении пищи с низким гликемическим индексом, но сладким вкусом (подсластители) [20];
2) наличие системного или локального воспаления или окислительного стресса. В его начальном периоде реактивность β-клеток ПЖ может быть компенсаторно повышена (в том числе за счет гипертрофии и гиперплазии), позже она неизбежно снижается. Цикл подобных структурно-функциональных изменений в ПЖ может занимать многие годы и даже десятилетия [21]. Важнейшими потенциальными источниками для хронического воспаления считаются метаболическая эндотоксемия и кишечный дисбиоз [22], при этом эндотоксины вызывают ГИ [23];
3) уровень витамина D. Он служит важным фактором как нормального функционирования β-клеток, так и чувствительности тканей к инсулину. Недостаток витамина D [концентрация 25(ОН)D в крови <50 нмоль/л] повышает риск ИР; восполнение дефицита витамина D снижает риск СД2, ССЗ, метаболического синдрома. Оптимальная концентрация витамина D для снижения ИР - 80-119 нмоль/л [24-28]. Адекватная обеспеченность витамином D необходима для нормального функционирования митохондрий, поддержания оптимального равновесия активных форм кислорода (АФК), снижения активности воспаления, этот витамин регулирует уровень кальция в клетках [29];
4) режим питания: частое дробное питание и короткая пищевая пауза не позволяют β-клеткам ПЖ достаточное время находиться в состоянии физиологического покоя, а тканям-мишеням - восстановить чувствительность рецепторов инсулина [30];
5) нарушение деградации инсулина в печени: в норме от 20 до 80% инсулина, выработанного в ПЖ, инактивируется при первом прохождении печени [10, 31]. Деградация зависит от числа и активности рецепторов инсулина на гепатоцитах. Поэтому даже на начальных этапах развития ИР печени возможна выраженная системная ГИ. Этот механизм ГИ может лежать в основе токсического действия фруктозы [32]. Показано, что фруктоза вызывает обратимую ИР, синтез и накопление липидов в печени, ГИ [33];
6) наличие хронического психоэмоционального дистресса может способствовать гиперинсулинемическому ответу на глюкозу [34].
Молекулярные и клеточные эффекты хронической гиперинсулинемии и их роль в развитии возрастзависимых заболеваний
Спектр эффектов инсулина на органы, ткани и клетки организма очень широк: он является универсальным регулятором клеточного метаболизма и контролирует экспрессию и активность более 150 генов во многих тканях организма [35].
Для развития хронических заболеваний наиболее важны молекулярные механизмы, находящиеся под контролем инсулина и опосредованные двумя сигнальными путями [36].
1. PI3K (фосфоинозитид-3-киназа)/Akt (протеинкиназа В) регулирует:
- запасание, доступность для различных тканей и утилизацию глюкозы как ключевого энергетического субстрата (стимулирует инсулинзависимое поглощение глюкозы и синтез гликогена, тормозит гликогенолиз и глюконеогенез);
- запасание, доступность для тканей и утилизацию жирных кислот как ключевого энергетического субстрата (липогенез, липолиз, транспорт липидов, поглощение липидов тканями, β-окисление липидов);
- синтез белков (через активацию сигнального пути mTOR);
- активность ключевого сенсора энергетического состояния клетки - 5’-аденозинмонофосфат (АМФ)-активируемой протеинкиназы (AMPK) и сигнальных систем, находящихся под ее контролем.
2. Митоген-активируемая протеинкиназа (МАРК) опосредует влияние инсулина на пролиферацию, дифференцировку и рост клеток.
Эволюционно предусмотрено циклическое чередование двух метаболических состояний организма, которые различаются по ведущим гормональным сигналам и энергетическим субстратам [31]:
1) усвоение и запасание энергии - основным субстратом служит глюкоза, основным сигналом - инсулин; этот период длится в течение 4-6 ч после приема пищи;
2) расходование энергии (и поиск новых ее источников) - основным субстратом служат жиры, основным сигналом - гормон роста и его посредник - инсулиноподобный фактор роста-1.
Проблема большинства представителей современного общества состоит в дисбалансе между двумя фазами, со смещением в сторону ГИ.
Влияние гиперинсулинемии на внутриклеточные процессы
1) Нарушение обмена глюкозы при гиперинсулинемии
Глюкоза в высоких концентрациях опасна для организма (из краткосрочных угроз можно выделить риск обезвоживания, из средне- и долгосрочных - гликирование белков), и важнейшая роль инсулина состоит в том, чтобы предотвращать гипергликемию. Особенно актуально это после приема пищи. Примерно 80% потребления глюкозы после приема пищи приходится на скелетные мышцы. В условиях физической нагрузки они способны поглощать глюкозу без участия инсулина (этот механизм опосредован AMPK), а в покое - только инсулинзависимо. Кроме мышц от инсулина в части поглощения глюкозы зависит жировая ткань (переносчик GLUT4), а в части запасания углеводов - печень (ферменты гликогенеза и липогенеза).
Нарушение инсулинзависимого механизма поглощения и утилизации клетками глюкозы при ГИ можно кратко представить следующим образом [9]:
- поступление глюкозы с пищей стимулирует выработку β-клетками ПЖ инсулина пропорционально гликемической нагрузке и другим факторам (см. выше);
- инсулин взаимодействует с рецепторами (на всех клетках, не только мышечных), происходит их интернализация, позже рецептор возвращается на поверхность. Скелетные мышцы и печень в присутствии инсулина активно поглощают и запасают глюкозу, ее концентрация в крови постепенно снижается;
- если сохраняется гипергликемия или наступает следующий прием пищи, то инсулиновые рецепторы исчезают с поверхности клетки быстрее, чем возвращаются. Для нормализации уровня глюкозы в крови требуется больше инсулина, чем обычно. Это так называемая острая ГИ, она вызывает краткосрочную ИР из-за временного обратимого снижения числа рецепторов инсулина на поверхности клетки. Такая ИР устраняется при низком уровне инсулина (например, при пищевой паузе). Особенно нежелательны для нормального оборота рецепторов инсулина резкие пики гликемии (потребление легкоусвояемых углеводов);
- если действует набор факторов, способствующий частой и/или длительной ГИ, то временная ИР (десенситизация рецепторов) принимает стойкий и привычный, хронический характер. В результате такой ИР нарушаются инсулинзависимое поглощение глюкозы скелетными мышцами и синтез гликогена, снимается блок с глюконеогенеза в печени - все это способствует гипергликемии и служит сигналом для активной выработки β-клетками ПЖ инсулина, т.е. усиливает ГИ (запускается патологический круг). Кроме того, накопление глюкозы в клетке способствует развитию глюкотоксичности - источника ИР и митохондриальной дисфункции (МД).
Размыкается описанный патологический круг путем устранения ФОЖ, способствующих ГИ: коррекцией рациона и режима питания, выявлением и устранением источников хронического воспаления, восполнением дефицита витамина D, физической активностью и т.д.
2) Нарушение обмена жиров при гиперинсулинемии
Обмен жиров определяется равновесием процессов их накопления (липогенеза) и мобилизации и утилизации (липолиза, глюконеогенеза, β-окисления в митохондриях), а также транспорта жиров в ткани и из тканей. Инсулин контролирует все эти процессы, смещая равновесие в сторону накопления жиров [10]: подавляет липолиз (гормон-чувствительную липазу) во всех тканях, стимулирует захват жирных кислот (путем повышения активности липопротеинлипазы), синтез жирных кислот из глюкозы (липогенез de novo в печени) и триглицеридов из жирных кислот [14].
В норме за счет чередования питания с пищевой паузой примерно 50% всего времени организм должен находиться в условиях низкого уровня инсулина, когда происходит активная мобилизация и утилизация накопленных жиров [31]. Однако в условиях ГИ, даже если отсутствует ИР, утилизация жиров затруднена, клетки не имеют возможности активно получать энергию через β-окисление жиров. Возникает парадоксальная ситуация: в организме большие запасы энергии (жиров), но доступ к ним заблокирован инсулином. Это сильно влияет на пищевое поведение: вызывает голод и тягу к углеводным продуктам. Развивается патологический замкнутый круг ожирения, представленный в его углеводно-инсулиновой модели [37].
При ГИ в печени нарушается равновесие между образованием жиров (захват жирных кислот, липогенез) и их мобилизацией (липолиз, β-окисление) в пользу первого процесса. За счет этого в клетках накапливаются токсичные полупродукты - диацилглицерин и керамиды, вызывающие ИР и МД (липотоксичность). Это один из ведущих механизмов развития жирового гепатоза при ГИ. Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) - эквивалент метаболического синдрома для печени - выявляется примерно у 25% населения, в том числе в 95% случаев морбидного ожирения [38, с. 16].
В жировой ткани на фоне ГИ происходит накопление липидов в адипоцитах путем подавления липолиза и стимуляции липогенеза (захвата жирных кислот и синтеза триглицеридов). Инсулин повышает активность липопротеинлипазы в жировой ткани. После достижения пределов роста в адипоцитах начинаются дистрофические процессы, "утечка" жирных кислот, происходит запуск воспаления, изменяется секреторный профиль (в сторону выработки провоспалительных цитокинов) [39]. В первую очередь подобную трансформацию проходит висцеральный жир. Такая жировая ткань (наряду с печенью) становится источником хронического системного воспаления и дислипидемии.
3) Активность 5’-аденозинмонофосфат-активируемой протеинкиназы при гиперинсулинемии (данные суммированы на основании ряда обзоров [11, 40-43])
5’-аденозинмонофосфат-активируемая протеинкиназа - это главный энергетический сенсор ("топливный датчик") и регулятор энергетического гомеостаза у эукариот. В клетке AMPK служит интегратором информации о нутриентах и об энергетическом состоянии; регуляция ее активности происходит через посттрансляционные модификации более чем 150 изоформ-специфичных аминокислотных остатков различными другими ферментами (киназами и др.) и кофакторами, включая углеводы и АФК. AMPK играет центральную роль в регуляции общего энергетического равновесия организма, в том числе опосредует эффекты гормонов, действующих на гипоталамус.
5’-аденозинмонофосфат-активируемая протеинкиназа активируется при повышенном потреблении аденозинтрифосфата (АТФ) (физическая нагрузка, пролиферация клеток, анаболизм) или сниженной выработке АТФ (низкий уровень глюкозы, окислительный стресс, гипоксия), что выражается в снижении отношения АТФ к АМФ и аденозиндифосфату. При активации AMPK фосфорилирует свои мишени, прямо или косвенно модулирует активность скорость-лимитирующих метаболических ферментов, факторов транскрипции и трансляции, сигнальные пути пролиферации и роста, эпигенетические регуляторы.
Активация AMPK имеет широкий спектр положительных эффектов на клеточный метаболизм и состояние в целом: улучшает функции и биогенез митохондрий, усиливает окислительное фосфорилирование, аутофагию, стимулирует окисление жирных кислот и снижает их синтез, снижает окислительный стресс и воспаление (через снижение экспрессии универсального транскрипционного фактора NF-κB), снижает выделение хемокинов и накопление токсичных липидных метаболитов.
В клетках гипоталамуса AMPK служит сенсором глюкозы и влияет на пищевое поведение, в β-клетках ПЖ она регулирует секрецию инсулина. В центральной нервной системе активация AMPK регулирует активность симпатической нервной системы, циркадные ритмы, нейропластичность.
В целом AMPK активирует катаболические процессы, ведущие к выработке АТФ (окисление жиров, поглощение глюкозы, аутофагия) и тормозит анаболические, связанные с затратой АТФ (синтез белков и жиров).
В скелетных мышцах активация AMPK стимулирует инсулиннезависимое поглощение глюкозы и повышает чувствительность к инсулину. Физические упражнения активируют AMPK не только в мышцах, но и в других органах и тканях (жировой ткани, эндотелии, печени, β-клетках ПЖ). Разные изоформы AMPK активируются в мышцах при разных видах физической нагрузки (короткая высокоинтенсивная, длительная низкоинтенсивная).
Активация AMPK сопровождается снижением активности одного из сигнальных путей клеточного старения - mTOR; при этом снижается синтез жирных кислот, холестерина, белков и рибосомальных РНК, замедляются рост и размножение клеток.
Состояние сигнального пути AMPK играет ключевую роль в развитии ВЗЗ и процессов старения, а его дисрегуляция признается центральным механизмом развития ИР. Регуляция AMPK нарушена при диабете, ожирении, ССЗ и ЗНО.
При хронической ГИ активность AMPK снижена. Возможно, это один из ключевых механизмов провоспалительного действия ГИ и глубинная причина возникновения ИР в ответ на ГИ, поскольку биологический смысл ИР - ограничить негативные эффекты ГИ на клеточный метаболизм [11, 42, 43].
Одним из фармакологических активаторов AMPK является метформин; он делает это опосредованно: через подавление транспорта электронов в митохондриях, угнетение энергетического состояния клетки и накопление АМФ. Подобное действие оказывают и тиазолидиндионы. Фермент также активируется салицилатами (это возможный механизм противовоспалительного действия). Естественным активатором AMPK является адипонектин. Угнетают активность AMPK глюкокортикоиды.
Пример того, как включается AMPK-зависимый механизм: в хондроцитах при ОА наблюдается снижение активности AMPK (ввиду избытка АТФ), что усиливает их катаболический ответ на воспалительные медиаторы. В модели ОА на мышах показано, что активация AMPK сдерживает развитие ОА, поскольку повышение активности AMPK тормозит деградацию коллагена [7].
Влияние гиперинсулинемии на активность сигнального пути митоген-активируемой протеинкиназы
При ГИ и ИР происходит избирательное подавление эффектов инсулина, опосредуемых Akt. При этом активность МАРК остается неизмененной, поэтому ГИ способствует неспецифическому повышению пролиферативной активности и росту клеток. Как следствие, повышается риск ЗНО [44].
Выводы о влиянии гиперинсулинемии на молекулярные эффекты инсулина
1) Влияние инсулина на клеточный метаболизм во многом опосредовано ферментом AMPK - главным регулятором энергетического гомеостаза, в том числе жизненного цикла митохондрий.
2) Угнетающее действие ГИ на активность AMPK лежит в основе развития ИР и МД при ВЗЗ.
3) Хроническая активация процессов, связанных с Akt, отрицательно влияет на клеточный метаболизм (через угнетение AMPK), в частности вызывает накопление в клетке липидов, глюкозы, АФК, активацию сигнальных путей воспаления, клеточного стресса. Поэтому за счет отрицательной обратной связи она вызывает индукцию ИР.
4) Для восстановления активности AMPK целесообразно устранять источники ГИ (прежде всего оптимизировать рацион и режим питания) и использовать естественные пути активации (физические упражнения).
5) В условиях ГИ сигналы, опосредованные MAPK, не угнетаются, что ведет к системному повышению пролиферации клеток.
Важнейшие клинические синдромы, которые развиваются вследствие хронической гиперинсулинемии
Если принять во внимание весь спектр клеточных эффектов ГИ, то становится понятен биологический смысл ИР: снижение неблагоприятного воздействия ГИ на энергетический гомеостаз клеток - снижение угрозы того, что ГИ через снижение активности AMPK затормозит все процессы катаболизма, произойдет "перегрев" митохондрий из-за избытка АТФ в клетке [43]. В связи с этим все проявления ИР следует рассматривать как защитный адаптивный ответ организма на избыточную выработку инсулина [11].
Набор клинических синдромов, которые развиваются на фоне ГИ, определяется тем, в каких тканях, органах и системах, в какой последовательности проявляются последствия ГИ и включаются механизмы ИР. Обзоры последних лет указывают, что имеет смысл рассматривать эти синдромы не как коморбидные, а как клинические маски единого системного процесса, в рамках биологического старения [9, 11]. Некоторые авторы предлагают для него название "диабетический синдром" [45], "метаболический сосудистый синдром" [46].
Для старой парадигмы характерна дискуссия о том, где начинается ИР: в мозге, жировой ткани или в печени. Метапозиция может заключаться в следующем: первичной является ГИ, которая способна вызывать декомпенсацию в виде ИР в разных органах, при этом последовательность их вовлечения определяется индивидуальными особенностями организма. У разных пациентов ведущую роль может играть ИР в печени (и тогда в первую очередь может развиваться НАЖБП), в жировой ткани (с развитием выраженного ожирения), в головном мозге (с изменением пищевого поведения, развитием когнитивных нарушений).
Самые распространенные ранние последствия ГИ затрагивают системы и органы, не столь критичные для выживания: жировую ткань (ожирение), суставы (ОА), эндотелий сосудов (артериальная гипертензия). Позже развиваются наиболее грозные последствия ГИ, связанные с ИР в жизненно важных органах: печень (НАЖБП, стеатогепатит, цирроз), ПЖ (сахарный диабет), центральная нервная система (нейродегенеративные заболевания), сердце (ишемическая болезнь сердца), почки [47]. Хроническое системное воспаление - результат угнетения сигнального пути AMPK - истощает ресурсы иммунной системы и создает предпосылки для заболеваний, связанных с "воспалительным старением" [48], включая атеросклероз, ЗНО, аутоиммунные заболевания, саркопению, остеопороз и др.
Вероятные молекулярные механизмы некоторых синдромов, связанных с ГИ, приведены в табл. 1.
Таблица 1. Характерные клинические проявления гиперинсулинемии (инсулинорезистентности) и их возможные молекулярные механизмы
Table 1. Characteristic clinical manifestations of hyperinsulinemia (insulin resistance) and their possible molecular mechanisms
Примечание. ЛПНП - липопротеины низкой плотности; ЛПВП - липопротеины высокой плотности; eNOS - эндотелиальная синтаза оксида азота; СЖК - свободные жирные кислоты; * - влияние фруктозы на эндотелиальную функцию также опосредовано повышением уровня мочевой кислоты [32].
Хронические заболевания, в развитии которых гиперинсулинемия играет значимую роль
Программная статья, в которой проанализирована роль избыточной выработки инсулина в патогенезе ВЗЗ, вышла в 2015 г., в ней ГИ была определена как "объединяющее звено" в теории развития хронических неинфекционных заболеваний [9]. Каждый год появляются новые публикации, подтверждающие, что ГИ прямо и/или опосредованно вносит вклад в развитие большинства ВЗЗ и метаболических нарушений. Перечень этих заболеваний и вероятные механизмы влияния приведены в табл. 2, основанной на обзоре [9], с учетом более поздних данных.
Перечень заболеваний, представленный в табл. 2, далеко не полон: его следует рассматривать, скорее, как иллюстрацию важнейшей роли, которую ГИ играет в развитии широкого спектра патологических состояний и заболеваний, с которыми встречаются представители практически всех медицинских специальностей.
Таблица 2. Заболевания, на развитие которых влияет гиперинсулинемия, и механизмы этого влияния (по [9], с дополнениями)
Table 2. Diseases affected by hyperinsulinemia, and the mechanism of influence (according to [9], with additions)
Примечание. GLUT4 - инсулинзависимый белок-переносчик глюкозы типа 4; TLR - толл-подобные рецепторы; СЖК - свободные жирные кислоты; расшифровка остальных аббревиатур дана в тексте.
Обсуждение
В настоящем обзоре, возможно, впервые в отечественной литературе подробно проиллюстрирована активно исследуемая в последние годы за рубежом углеводно-инсулиновая модель патогенеза ИР как следствия хронической ("привычной") избыточной выработки инсулина (ГИ) [37]. Сопоставление этой модели патогенеза ИР с преобладающей сегодня моделью развития ИР [8] предпринято в отдельном обзоре.
В данной статье проведен анализ всех логических элементов углеводно-инсулиновой модели:
1) факторов, вызывающих ГИ (и, соответственно, ключей к профилактике или снижению ИР);
2) молекулярных и клеточных механизмов патогенеза последствий ГИ (в том числе биологического смысла ИР как компенсации внутриклеточных дисбалансов, вызванных ГИ);
3) логики развития клинических проявлений - последствий ГИ;
4) хронических заболеваний, в развитии которых ГИ играет значимую роль.
В результате подробного рассмотрения всех аспектов новой модели патогенеза ИР и связанных с ней ВЗЗ у читателя должна сложиться целостная и непротиворечивая картина тесных взаимосвязей между:
- нормальной физиологией клетки (регуляцией ее энергетического баланса);
- влиянием на нее неблагоприятных ФОЖ (избыточного поступления определенных энергетических субстратов, прежде всего глюкозы и фруктозы);
- адаптивными реакциями на уровне клетки и организма в целом (попыткой сохранить равновесие путем снижения чувствительности к избыточному гормональному сигналу - инсулину);
- логикой клинических проявлений и естественного развития соответствующих хронических заболеваний (вовлечение различных органов и систем и возникновение болезней вследствие адаптации и декомпенсации).
Углеводно-инсулиновая модель позволяет выстроить логические взаимосвязи между ключевыми процессами, лежащими в основе большинства возрастзависимых заболеваний: хроническим воспалением, МД и ИР.
В контексте этой модели многообразие ВЗЗ можно представить в том числе как проявления и исходы единого процесса индивидуальной адаптации к неблагоприятным ФОЖ. Такой целостный подход позволяет по-новому взглянуть на все разнообразие хронических неинфекционных заболеваний, с которыми приходится иметь дело врачам различных специальностей, помогает развитию системного клинического мышления и в значительной мере соответствует принципам 4П-медицины: предиктивной, превентивной, персонализированной и партисипативной.
В части предикции: описанная здесь модель развития ГИ позволяет выявлять первые признаки дезадаптации задолго до развития конкретного заболевания, уже на этапе гиперсекреции инсулина в ответ на прием пищи, сопоставляя их с ФОЖ.
В части превенции: модель позволяет проводить как первичную, так и вторичную профилактику хронических заболеваний путем коррекции ФОЖ, вызывающих ГИ, снижающих чувствительность к инсулину и ухудшающих функции митохондрий.
В части персонализации: целостное понимание всего разнообразия клинических проявлений ГИ и ИР у конкретного пациента позволяет индивидуально подобрать доступные ему режимные мероприятия и лечение с учетом индивидуальных рисков и ФОЖ. Это может включать коррекцию рациона и режима питания, восполнение микронутриентов, коррекцию микробиоты, необходимую двигательную активность, управление хроническим стрессом и т.д.
В части партисипативности: данная модель позволяет донести до пациента четкие причинно-следственные связи между признаками неблагополучия и ФОЖ, зависимость прогноза от необходимых изменений привычного поведения. Это повышает вероятность мотивирования и осознанного вовлечения пациента в активную коррекцию образа жизни.
Данная модель развития ГИ и ИР не исключает, а дополняет существующие стандарты диагностики и лечения ВЗЗ, связанных с развитием ИР. В клинической практике она позволяет рассматривать различные хронические заболевания как следствия единого комплекса патофизиологических процессов, а значит, формировать более целостный подход к профилактике, раннему выявлению и лечению хронических заболеваний, что улучшит взаимопонимание и взаимодействие между врачами различных специальностей.
Заключение
Важнейшим аспектом сохранения здоровья является поддержание энергетического баланса на уровне клетки, равновесие между процессами усвоения, накопления и утилизации двух важнейших энергетических субстратов клетки - глюкозы и жиров. Ключевую роль в этом равновесии играют инсулин и его адекватная выработка β-клетками ПЖ.
Современный образ жизни (прежде всего рацион и режим питания) способствует привычной избыточной секреции инсулина - ГИ, которая вызывает долгосрочный энергетический дисбаланс в клетках и адаптационные реакции в виде ИР.
Хроническая ГИ запускает и ускоряет ряд процессов, лежащих в основе ВЗЗ: ИР, хроническое системное воспаление, МД. Вовлечение различных органов и систем в эти процессы у пациентов индивидуально и определяется их (эпи)генетическими особенностями и ФОЖ.
Устранение ГИ и повышение чувствительности к инсулину через коррекцию ФОЖ способно обеспечить наиболее эффективную профилактику и борьбу с ВЗЗ в парадигме 4П-медицины. Оптимален комплексный подход, сочетающий в себе коррекцию рациона (снижение доли продуктов с высоким инсулиновым индексом, снижение потребления фруктозы) и режима питания (по возможности, отказ от частого дробного питания, удлинение пищевой паузы, исключение позднего приема пищи), нормализацию микробиоты, адаптивную физическую нагрузку, управление хроническим стрессом, нормализацию сна.