Гиперинсулинемия и возрастзависимые заболевания: взаимосвязь и подходы к лечению

Резюме

Гиперинсулинемия (ГИ) тесно взаимосвязана с развитием инсулинорезистентности (ИР) - ключевого механизма прогрессирования возрастзависимых заболеваний. В отечественной литературе недостаточно освещены различные аспекты ГИ и взаимосвязи между перечисленными состояниями, выявленные в последние 10 лет.

Цель обзора - восполнить пробелы в понимании причинно-следственных связей между ГИ, ИР, возрастзависимыми заболеваниями и факторами образа жизни.

Материал и методы. На основе литературы из баз данных PubMed и Google Scholar по ключевым словам “hyperinsulinemia” + “chronic disease” ИЛИ “age-related disease” проанализированы причины ГИ, механизмы ее влияния на разные аспекты ИР, роль ГИ в развитии широкого спектра клинических синдромов и возрастзависимых заболеваний. Рассмотрено влияние факторов образа жизни на развитие ГИ, что открывает возможности для ее коррекции.

Результаты. ГИ обусловлена преимущественно неоптимальным рационом и режимом питания (частое и избыточное потребление пищи с высоким гликемическим индексом, короткая пищевая пауза), а также другими факторами, вызывающими гиперреактивность β-клеток поджелудочной железы (фруктоза, системное воспаление, окислительный стресс, низкий уровень витамина D и др.). ГИ нарушает энергетический гомеостаз клеток (прежде всего печени, мышц, мозга, жировой ткани), в том числе в связи с угнетением 5’-аденозинмонофосфат-активируемой киназы (AMPK) при одновременной стимуляции митоген-активируемой киназы. ИР - это адаптивная реакция, являющаяся следствием угнетения AMPK и направленная на сохранение клеточного гомеостаза.

Заключение. Ожирение, метаболический синдром, хроническое системное воспаление, возрастзависимые синдромы и заболевания (включая артериальную гипертензию, атеросклероз, нейродегенеративные заболевания, новообразования, остеоартрит, саркопению и др.) можно рассматривать как клинические проявления единого системного процесса адаптации организма к ГИ, при этом адаптация принимает форму ИР. На ИР можно повлиять через коррекцию факторов образа жизни, направленную на устранение ГИ и восстановление активности AMPK. Выявленные причинно-следственные связи могут стать основой персонализированной стратегии профилактики и лечения возрастзависимых заболеваний через устранение ИР и коррекцию энергетического гомеостаза.

Ключевые слова:возрастзависимые заболевания; гиперинсулинемия; ожирение; инсулинорезистентность; воспалительное старение; метаболический синдром; АМФ-активируемая протеинкиназа

Финансирование. Аналитическое исследование выполнено в рамках государственного задания № 075-00483-21-01 "Превентивные технологии персонализированной геропротекции".

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов.

Вклад авторов. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Для цитирования: Мартюшев-Поклад А.В., Янкевич Д.С., Петрова М.В., Савицкая Н.Г. Гиперинсулинемия и возрастзависимые заболевания: взаимосвязь и подходы к лечению // Вопросы питания. 2022. Т. 91, № 3. С. 21-31. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2022-91-3-21-31

Инсулинорезистентность (ИР) признана ключевым патогенетическим механизмом развития многих возрастзависимых заболеваний (ВЗЗ): более 40 лет назад это было выявлено в отношении сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и сахарного диабета 2 типа (СД2) [1], относительно недавно - в отношении злокачественных новообразований (ЗНО) [2-4], нейродегенерации [5], саркопении [6], остеоартрита (ОА) [7] и др.

На практике оценка наличия и выраженности ИР затруднительна, а преобладающая модель развития ИР не дает ключей к ее эффективной профилактике и устранению [8].

Среди причин развития патологической ИР ведущее место занимает хроническая гиперинсулинемия (ГИ), и соответствующую модель развития ИР можно рассматривать как жизнеспособную альтернативу доминирующей модели [9].

Модель развития ИР как результат ГИ имеет ряд практических преимуществ:

1. Как правило, ГИ предшествует развитию ИР и других патологических состояний, т.е. может рассматриваться как их ранний предиктор.

2. ГИ имеет достаточно ясный патогенез (причины, факторы развития) и подходы к коррекции.

3. ГИ может быть количественно оценена (путем измерения уровня как инсулина, так и С-пептида).

В профессиональном сообществе недостаточно освещены различные аспекты ГИ, ее взаимосвязи с ИР и ВЗЗ. Превалирует мнение о бесполезности оценки уровня инсулина. Ряд аспектов ГИ доступен только в разрозненных зарубежных публикациях последних 5-7 лет. Между тем модель развития ИР в результате ГИ имеет большое практическое значение при выборе стратегии борьбы с ВЗЗ.

Цель исследования - проанализировать публикации, посвященные связям между ГИ и ИР, а также наиболее распространенными ВЗЗ (хроническими заболеваниями), чтобы оценить потенциал профилактики этих заболеваний через раннее выявление и коррекцию ГИ через факторы образа жизни (ФОЖ).

Материал и методы

Для целей данного обзора была проанализирована литература из баз данных PubMed и Google Scholar по ключевым словам “hyperinsulinemia” + “chronic disease” ИЛИ “age-related disease”. Статьи выбирали на основе значимости для понимания роли ГИ в развитии ВЗЗ.

Окончательный выбор источников был основан на суждении авторов о значимости для решения поставленных задач.

Результаты

Поиск по ключевым словам в Google Scholar выявил 5000 источников, в PubMed - более 1400. Для анализа в данном обзоре были выбраны 60 статей.

Результаты поиска были структурированы следующим образом:

1. Причины и механизмы развития хронической ГИ.

2. Молекулярные и клеточные эффекты хронической ГИ и их роль в развитии ВЗЗ.

3. Важнейшие клинические синдромы, которые развиваются вследствие хронической ГИ.

4. Хронические заболевания, в развитии которых ГИ играет значимую роль.

Факторы, вызывающие гиперинсулинемию

Разбор влияния ГИ на развитие ВЗЗ логично начинать с определения ГИ, хронической ГИ и причин ее развития. ГИ определяется как повышение базальной и/или стимулированной секреции инсулина [10].

Естественным стимулятором выработки инсулина β-клетками поджелудочной железы (ПЖ) служит глюкоза. Соответственно, избыток пищи с высоким гликемическим индексом должен быть ключевой причиной хронической ГИ. Однако существует множество факторов, влияющих на выработку инсулина в конкретных условиях и вызывающих гиперреактивность β-клеток [11]:

1) инсулиновый индекс (ИИ) пищи (способность конкретной пищи вызывать выработку инсулина) [12]: в целом максимальным ИИ обладают глюкоза и крахмал, промежуточным - белковые продукты, низким - жиры. Описана высокая вариабельность выработки инсулина не только у разных людей на стандартное количество глюкозы [13], но и одного человека в ответ на разные нутриенты [14], на их сочетания и время приема в течение суток. Так, жиры повышают ИИ крахмалистых продуктов, но снижают ИИ белковых продуктов [15]. Полиненасыщенные жирные кислоты сильнее повышают выработку инсулина на углеводную пищу, чем насыщенные жиры [16]. ИИ продукта, съеденного вечером, может быть в 1,5-2 раза выше, чем утром [17, 18]. Фруктоза сама по себе не стимулирует выработку инсулина, но повышает секрецию β-клетками ПЖ инсулина в ответ на глюкозу; этот эффект опосредован рецепторами сладкого вкуса на β-клетках [19]. Выработка инсулина в ответ на пищу начинается с цефалической фазы, поэтому ГИ может возникать даже при потреблении пищи с низким гликемическим индексом, но сладким вкусом (подсластители) [20];

2) наличие системного или локального воспаления или окислительного стресса. В его начальном периоде реактивность β-клеток ПЖ может быть компенсаторно повышена (в том числе за счет гипертрофии и гиперплазии), позже она неизбежно снижается. Цикл подобных структурно-функциональных изменений в ПЖ может занимать многие годы и даже десятилетия [21]. Важнейшими потенциальными источниками для хронического воспаления считаются метаболическая эндотоксемия и кишечный дисбиоз [22], при этом эндотоксины вызывают ГИ [23];

3) уровень витамина D. Он служит важным фактором как нормального функционирования β-клеток, так и чувствительности тканей к инсулину. Недостаток витамина D [концентрация 25(ОН)D в крови <50 нмоль/л] повышает риск ИР; восполнение дефицита витамина D снижает риск СД2, ССЗ, метаболического синдрома. Оптимальная концентрация витамина D для снижения ИР - 80-119 нмоль/л [24-28]. Адекватная обеспеченность витамином D необходима для нормального функционирования митохондрий, поддержания оптимального равновесия активных форм кислорода (АФК), снижения активности воспаления, этот витамин регулирует уровень кальция в клетках [29];

4) режим питания: частое дробное питание и короткая пищевая пауза не позволяют β-клеткам ПЖ достаточное время находиться в состоянии физиологического покоя, а тканям-мишеням - восстановить чувствительность рецепторов инсулина [30];

5) нарушение деградации инсулина в печени: в норме от 20 до 80% инсулина, выработанного в ПЖ, инактивируется при первом прохождении печени [10, 31]. Деградация зависит от числа и активности рецепторов инсулина на гепатоцитах. Поэтому даже на начальных этапах развития ИР печени возможна выраженная системная ГИ. Этот механизм ГИ может лежать в основе токсического действия фруктозы [32]. Показано, что фруктоза вызывает обратимую ИР, синтез и накопление липидов в печени, ГИ [33];

6) наличие хронического психоэмоционального дистресса может способствовать гиперинсулинемическому ответу на глюкозу [34].

Молекулярные и клеточные эффекты хронической гиперинсулинемии и их роль в развитии возрастзависимых заболеваний

Спектр эффектов инсулина на органы, ткани и клетки организма очень широк: он является универсальным регулятором клеточного метаболизма и контролирует экспрессию и активность более 150 генов во многих тканях организма [35].

Для развития хронических заболеваний наиболее важны молекулярные механизмы, находящиеся под контролем инсулина и опосредованные двумя сигнальными путями [36].

1. PI3K (фосфоинозитид-3-киназа)/Akt (протеинкиназа В) регулирует:

- запасание, доступность для различных тканей и утилизацию глюкозы как ключевого энергетического субстрата (стимулирует инсулинзависимое поглощение глюкозы и синтез гликогена, тормозит гликогенолиз и глюконеогенез);

- запасание, доступность для тканей и утилизацию жирных кислот как ключевого энергетического субстрата (липогенез, липолиз, транспорт липидов, поглощение липидов тканями, β-окисление липидов);

- синтез белков (через активацию сигнального пути mTOR);

- активность ключевого сенсора энергетического состояния клетки - 5’-аденозинмонофосфат (АМФ)-активируемой протеинкиназы (AMPK) и сигнальных систем, находящихся под ее контролем.

2. Митоген-активируемая протеинкиназа (МАРК) опосредует влияние инсулина на пролиферацию, дифференцировку и рост клеток.

Эволюционно предусмотрено циклическое чередование двух метаболических состояний организма, которые различаются по ведущим гормональным сигналам и энергетическим субстратам [31]:

1) усвоение и запасание энергии - основным субстратом служит глюкоза, основным сигналом - инсулин; этот период длится в течение 4-6 ч после приема пищи;

2) расходование энергии (и поиск новых ее источников) - основным субстратом служат жиры, основным сигналом - гормон роста и его посредник - инсулиноподобный фактор роста-1.

Проблема большинства представителей современного общества состоит в дисбалансе между двумя фазами, со смещением в сторону ГИ.

Влияние гиперинсулинемии на внутриклеточные процессы

1) Нарушение обмена глюкозы при гиперинсулинемии

Глюкоза в высоких концентрациях опасна для организма (из краткосрочных угроз можно выделить риск обезвоживания, из средне- и долгосрочных - гликирование белков), и важнейшая роль инсулина состоит в том, чтобы предотвращать гипергликемию. Особенно актуально это после приема пищи. Примерно 80% потребления глюкозы после приема пищи приходится на скелетные мышцы. В условиях физической нагрузки они способны поглощать глюкозу без участия инсулина (этот механизм опосредован AMPK), а в покое - только инсулинзависимо. Кроме мышц от инсулина в части поглощения глюкозы зависит жировая ткань (переносчик GLUT4), а в части запасания углеводов - печень (ферменты гликогенеза и липогенеза).

Нарушение инсулинзависимого механизма поглощения и утилизации клетками глюкозы при ГИ можно кратко представить следующим образом [9]:

- поступление глюкозы с пищей стимулирует выработку β-клетками ПЖ инсулина пропорционально гликемической нагрузке и другим факторам (см. выше);

- инсулин взаимодействует с рецепторами (на всех клетках, не только мышечных), происходит их интернализация, позже рецептор возвращается на поверхность. Скелетные мышцы и печень в присутствии инсулина активно поглощают и запасают глюкозу, ее концентрация в крови постепенно снижается;

- если сохраняется гипергликемия или наступает следующий прием пищи, то инсулиновые рецепторы исчезают с поверхности клетки быстрее, чем возвращаются. Для нормализации уровня глюкозы в крови требуется больше инсулина, чем обычно. Это так называемая острая ГИ, она вызывает краткосрочную ИР из-за временного обратимого снижения числа рецепторов инсулина на поверхности клетки. Такая ИР устраняется при низком уровне инсулина (например, при пищевой паузе). Особенно нежелательны для нормального оборота рецепторов инсулина резкие пики гликемии (потребление легкоусвояемых углеводов);

- если действует набор факторов, способствующий частой и/или длительной ГИ, то временная ИР (десенситизация рецепторов) принимает стойкий и привычный, хронический характер. В результате такой ИР нарушаются инсулинзависимое поглощение глюкозы скелетными мышцами и синтез гликогена, снимается блок с глюконеогенеза в печени - все это способствует гипергликемии и служит сигналом для активной выработки β-клетками ПЖ инсулина, т.е. усиливает ГИ (запускается патологический круг). Кроме того, накопление глюкозы в клетке способствует развитию глюкотоксичности - источника ИР и митохондриальной дисфункции (МД).

Размыкается описанный патологический круг путем устранения ФОЖ, способствующих ГИ: коррекцией рациона и режима питания, выявлением и устранением источников хронического воспаления, восполнением дефицита витамина D, физической активностью и т.д.

2) Нарушение обмена жиров при гиперинсулинемии

Обмен жиров определяется равновесием процессов их накопления (липогенеза) и мобилизации и утилизации (липолиза, глюконеогенеза, β-окисления в митохондриях), а также транспорта жиров в ткани и из тканей. Инсулин контролирует все эти процессы, смещая равновесие в сторону накопления жиров [10]: подавляет липолиз (гормон-чувствительную липазу) во всех тканях, стимулирует захват жирных кислот (путем повышения активности липопротеинлипазы), синтез жирных кислот из глюкозы (липогенез de novo в печени) и триглицеридов из жирных кислот [14].

В норме за счет чередования питания с пищевой паузой примерно 50% всего времени организм должен находиться в условиях низкого уровня инсулина, когда происходит активная мобилизация и утилизация накопленных жиров [31]. Однако в условиях ГИ, даже если отсутствует ИР, утилизация жиров затруднена, клетки не имеют возможности активно получать энергию через β-окисление жиров. Возникает парадоксальная ситуация: в организме большие запасы энергии (жиров), но доступ к ним заблокирован инсулином. Это сильно влияет на пищевое поведение: вызывает голод и тягу к углеводным продуктам. Развивается патологический замкнутый круг ожирения, представленный в его углеводно-инсулиновой модели [37].

При ГИ в печени нарушается равновесие между образованием жиров (захват жирных кислот, липогенез) и их мобилизацией (липолиз, β-окисление) в пользу первого процесса. За счет этого в клетках накапливаются токсичные полупродукты - диацилглицерин и керамиды, вызывающие ИР и МД (липотоксичность). Это один из ведущих механизмов развития жирового гепатоза при ГИ. Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) - эквивалент метаболического синдрома для печени - выявляется примерно у 25% населения, в том числе в 95% случаев морбидного ожирения [38, с. 16].

В жировой ткани на фоне ГИ происходит накопление липидов в адипоцитах путем подавления липолиза и стимуляции липогенеза (захвата жирных кислот и синтеза триглицеридов). Инсулин повышает активность липопротеинлипазы в жировой ткани. После достижения пределов роста в адипоцитах начинаются дистрофические процессы, "утечка" жирных кислот, происходит запуск воспаления, изменяется секреторный профиль (в сторону выработки провоспалительных цитокинов) [39]. В первую очередь подобную трансформацию проходит висцеральный жир. Такая жировая ткань (наряду с печенью) становится источником хронического системного воспаления и дислипидемии.

3) Активность 5’-аденозинмонофосфат-активируемой протеинкиназы при гиперинсулинемии (данные суммированы на основании ряда обзоров [11, 40-43])

5’-аденозинмонофосфат-активируемая протеинкиназа - это главный энергетический сенсор ("топливный датчик") и регулятор энергетического гомеостаза у эукариот. В клетке AMPK служит интегратором информации о нутриентах и об энергетическом состоянии; регуляция ее активности происходит через посттрансляционные модификации более чем 150 изоформ-специфичных аминокислотных остатков различными другими ферментами (киназами и др.) и кофакторами, включая углеводы и АФК. AMPK играет центральную роль в регуляции общего энергетического равновесия организма, в том числе опосредует эффекты гормонов, действующих на гипоталамус.

5’-аденозинмонофосфат-активируемая протеинкиназа активируется при повышенном потреблении аденозинтрифосфата (АТФ) (физическая нагрузка, пролиферация клеток, анаболизм) или сниженной выработке АТФ (низкий уровень глюкозы, окислительный стресс, гипоксия), что выражается в снижении отношения АТФ к АМФ и аденозиндифосфату. При активации AMPK фосфорилирует свои мишени, прямо или косвенно модулирует активность скорость-лимитирующих метаболических ферментов, факторов транскрипции и трансляции, сигнальные пути пролиферации и роста, эпигенетические регуляторы.

Активация AMPK имеет широкий спектр положительных эффектов на клеточный метаболизм и состояние в целом: улучшает функции и биогенез митохондрий, усиливает окислительное фосфорилирование, аутофагию, стимулирует окисление жирных кислот и снижает их синтез, снижает окислительный стресс и воспаление (через снижение экспрессии универсального транскрипционного фактора NF-κB), снижает выделение хемокинов и накопление токсичных липидных метаболитов.

В клетках гипоталамуса AMPK служит сенсором глюкозы и влияет на пищевое поведение, в β-клетках ПЖ она регулирует секрецию инсулина. В центральной нервной системе активация AMPK регулирует активность симпатической нервной системы, циркадные ритмы, нейропластичность.

В целом AMPK активирует катаболические процессы, ведущие к выработке АТФ (окисление жиров, поглощение глюкозы, аутофагия) и тормозит анаболические, связанные с затратой АТФ (синтез белков и жиров).

В скелетных мышцах активация AMPK стимулирует инсулиннезависимое поглощение глюкозы и повышает чувствительность к инсулину. Физические упражнения активируют AMPK не только в мышцах, но и в других органах и тканях (жировой ткани, эндотелии, печени, β-клетках ПЖ). Разные изоформы AMPK активируются в мышцах при разных видах физической нагрузки (короткая высокоинтенсивная, длительная низкоинтенсивная).

Активация AMPK сопровождается снижением активности одного из сигнальных путей клеточного старения - mTOR; при этом снижается синтез жирных кислот, холестерина, белков и рибосомальных РНК, замедляются рост и размножение клеток.

Состояние сигнального пути AMPK играет ключевую роль в развитии ВЗЗ и процессов старения, а его дисрегуляция признается центральным механизмом развития ИР. Регуляция AMPK нарушена при диабете, ожирении, ССЗ и ЗНО.

При хронической ГИ активность AMPK снижена. Возможно, это один из ключевых механизмов провоспалительного действия ГИ и глубинная причина возникновения ИР в ответ на ГИ, поскольку биологический смысл ИР - ограничить негативные эффекты ГИ на клеточный метаболизм [11, 42, 43].

Одним из фармакологических активаторов AMPK является метформин; он делает это опосредованно: через подавление транспорта электронов в митохондриях, угнетение энергетического состояния клетки и накопление АМФ. Подобное действие оказывают и тиазолидиндионы. Фермент также активируется салицилатами (это возможный механизм противовоспалительного действия). Естественным активатором AMPK является адипонектин. Угнетают активность AMPK глюкокортикоиды.

Пример того, как включается AMPK-зависимый механизм: в хондроцитах при ОА наблюдается снижение активности AMPK (ввиду избытка АТФ), что усиливает их катаболический ответ на воспалительные медиаторы. В модели ОА на мышах показано, что активация AMPK сдерживает развитие ОА, поскольку повышение активности AMPK тормозит деградацию коллагена [7].

Влияние гиперинсулинемии на активность сигнального пути митоген-активируемой протеинкиназы

При ГИ и ИР происходит избирательное подавление эффектов инсулина, опосредуемых Akt. При этом активность МАРК остается неизмененной, поэтому ГИ способствует неспецифическому повышению пролиферативной активности и росту клеток. Как следствие, повышается риск ЗНО [44].

Выводы о влиянии гиперинсулинемии на молекулярные эффекты инсулина

1) Влияние инсулина на клеточный метаболизм во многом опосредовано ферментом AMPK - главным регулятором энергетического гомеостаза, в том числе жизненного цикла митохондрий.

2) Угнетающее действие ГИ на активность AMPK лежит в основе развития ИР и МД при ВЗЗ.

3) Хроническая активация процессов, связанных с Akt, отрицательно влияет на клеточный метаболизм (через угнетение AMPK), в частности вызывает накопление в клетке липидов, глюкозы, АФК, активацию сигнальных путей воспаления, клеточного стресса. Поэтому за счет отрицательной обратной связи она вызывает индукцию ИР.

4) Для восстановления активности AMPK целесообразно устранять источники ГИ (прежде всего оптимизировать рацион и режим питания) и использовать естественные пути активации (физические упражнения).

5) В условиях ГИ сигналы, опосредованные MAPK, не угнетаются, что ведет к системному повышению пролиферации клеток.

Важнейшие клинические синдромы, которые развиваются вследствие хронической гиперинсулинемии

Если принять во внимание весь спектр клеточных эффектов ГИ, то становится понятен биологический смысл ИР: снижение неблагоприятного воздействия ГИ на энергетический гомеостаз клеток - снижение угрозы того, что ГИ через снижение активности AMPK затормозит все процессы катаболизма, произойдет "перегрев" митохондрий из-за избытка АТФ в клетке [43]. В связи с этим все проявления ИР следует рассматривать как защитный адаптивный ответ организма на избыточную выработку инсулина [11].

Набор клинических синдромов, которые развиваются на фоне ГИ, определяется тем, в каких тканях, органах и системах, в какой последовательности проявляются последствия ГИ и включаются механизмы ИР. Обзоры последних лет указывают, что имеет смысл рассматривать эти синдромы не как коморбидные, а как клинические маски единого системного процесса, в рамках биологического старения [9, 11]. Некоторые авторы предлагают для него название "диабетический синдром" [45], "метаболический сосудистый синдром" [46].

Для старой парадигмы характерна дискуссия о том, где начинается ИР: в мозге, жировой ткани или в печени. Метапозиция может заключаться в следующем: первичной является ГИ, которая способна вызывать декомпенсацию в виде ИР в разных органах, при этом последовательность их вовлечения определяется индивидуальными особенностями организма. У разных пациентов ведущую роль может играть ИР в печени (и тогда в первую очередь может развиваться НАЖБП), в жировой ткани (с развитием выраженного ожирения), в головном мозге (с изменением пищевого поведения, развитием когнитивных нарушений).

Самые распространенные ранние последствия ГИ затрагивают системы и органы, не столь критичные для выживания: жировую ткань (ожирение), суставы (ОА), эндотелий сосудов (артериальная гипертензия). Позже развиваются наиболее грозные последствия ГИ, связанные с ИР в жизненно важных органах: печень (НАЖБП, стеатогепатит, цирроз), ПЖ (сахарный диабет), центральная нервная система (нейродегенеративные заболевания), сердце (ишемическая болезнь сердца), почки [47]. Хроническое системное воспаление - результат угнетения сигнального пути AMPK - истощает ресурсы иммунной системы и создает предпосылки для заболеваний, связанных с "воспалительным старением" [48], включая атеросклероз, ЗНО, аутоиммунные заболевания, саркопению, остеопороз и др.

Вероятные молекулярные механизмы некоторых синдромов, связанных с ГИ, приведены в табл. 1.

Таблица 1. Характерные клинические проявления гиперинсулинемии (инсулинорезистентности) и их возможные молекулярные механизмы

Table 1. Characteristic clinical manifestations of hyperinsulinemia (insulin resistance) and their possible molecular mechanisms

Примечание. ЛПНП - липопротеины низкой плотности; ЛПВП - липопротеины высокой плотности; eNOS - эндотелиальная синтаза оксида азота; СЖК - свободные жирные кислоты; * - влияние фруктозы на эндотелиальную функцию также опосредовано повышением уровня мочевой кислоты [32].

Хронические заболевания, в развитии которых гиперинсулинемия играет значимую роль

Программная статья, в которой проанализирована роль избыточной выработки инсулина в патогенезе ВЗЗ, вышла в 2015 г., в ней ГИ была определена как "объединяющее звено" в теории развития хронических неинфекционных заболеваний [9]. Каждый год появляются новые публикации, подтверждающие, что ГИ прямо и/или опосредованно вносит вклад в развитие большинства ВЗЗ и метаболических нарушений. Перечень этих заболеваний и вероятные механизмы влияния приведены в табл. 2, основанной на обзоре [9], с учетом более поздних данных.

Перечень заболеваний, представленный в табл. 2, далеко не полон: его следует рассматривать, скорее, как иллюстрацию важнейшей роли, которую ГИ играет в развитии широкого спектра патологических состояний и заболеваний, с которыми встречаются представители практически всех медицинских специальностей.

Таблица 2. Заболевания, на развитие которых влияет гиперинсулинемия, и механизмы этого влияния (по [9], с дополнениями)

Table 2. Diseases affected by hyperinsulinemia, and the mechanism of influence (according to [9], with additions)

Примечание. GLUT4 - инсулинзависимый белок-переносчик глюкозы типа 4; TLR - толл-подобные рецепторы; СЖК - свободные жирные кислоты; расшифровка остальных аббревиатур дана в тексте.

Обсуждение

В настоящем обзоре, возможно, впервые в отечественной литературе подробно проиллюстрирована активно исследуемая в последние годы за рубежом углеводно-инсулиновая модель патогенеза ИР как следствия хронической ("привычной") избыточной выработки инсулина (ГИ) [37]. Сопоставление этой модели патогенеза ИР с преобладающей сегодня моделью развития ИР [8] предпринято в отдельном обзоре.

В данной статье проведен анализ всех логических элементов углеводно-инсулиновой модели:

1) факторов, вызывающих ГИ (и, соответственно, ключей к профилактике или снижению ИР);

2) молекулярных и клеточных механизмов патогенеза последствий ГИ (в том числе биологического смысла ИР как компенсации внутриклеточных дисбалансов, вызванных ГИ);

3) логики развития клинических проявлений - последствий ГИ;

4) хронических заболеваний, в развитии которых ГИ играет значимую роль.

В результате подробного рассмотрения всех аспектов новой модели патогенеза ИР и связанных с ней ВЗЗ у читателя должна сложиться целостная и непротиворечивая картина тесных взаимосвязей между:

- нормальной физиологией клетки (регуляцией ее энергетического баланса);

- влиянием на нее неблагоприятных ФОЖ (избыточного поступления определенных энергетических субстратов, прежде всего глюкозы и фруктозы);

- адаптивными реакциями на уровне клетки и организма в целом (попыткой сохранить равновесие путем снижения чувствительности к избыточному гормональному сигналу - инсулину);

- логикой клинических проявлений и естественного развития соответствующих хронических заболеваний (вовлечение различных органов и систем и возникновение болезней вследствие адаптации и декомпенсации).

Углеводно-инсулиновая модель позволяет выстроить логические взаимосвязи между ключевыми процессами, лежащими в основе большинства возрастзависимых заболеваний: хроническим воспалением, МД и ИР.

В контексте этой модели многообразие ВЗЗ можно представить в том числе как проявления и исходы единого процесса индивидуальной адаптации к неблагоприятным ФОЖ. Такой целостный подход позволяет по-новому взглянуть на все разнообразие хронических неинфекционных заболеваний, с которыми приходится иметь дело врачам различных специальностей, помогает развитию системного клинического мышления и в значительной мере соответствует принципам 4П-медицины: предиктивной, превентивной, персонализированной и партисипативной.

В части предикции: описанная здесь модель развития ГИ позволяет выявлять первые признаки дезадаптации задолго до развития конкретного заболевания, уже на этапе гиперсекреции инсулина в ответ на прием пищи, сопоставляя их с ФОЖ.

В части превенции: модель позволяет проводить как первичную, так и вторичную профилактику хронических заболеваний путем коррекции ФОЖ, вызывающих ГИ, снижающих чувствительность к инсулину и ухудшающих функции митохондрий.

В части персонализации: целостное понимание всего разнообразия клинических проявлений ГИ и ИР у конкретного пациента позволяет индивидуально подобрать доступные ему режимные мероприятия и лечение с учетом индивидуальных рисков и ФОЖ. Это может включать коррекцию рациона и режима питания, восполнение микронутриентов, коррекцию микробиоты, необходимую двигательную активность, управление хроническим стрессом и т.д.

В части партисипативности: данная модель позволяет донести до пациента четкие причинно-следственные связи между признаками неблагополучия и ФОЖ, зависимость прогноза от необходимых изменений привычного поведения. Это повышает вероятность мотивирования и осознанного вовлечения пациента в активную коррекцию образа жизни.

Данная модель развития ГИ и ИР не исключает, а дополняет существующие стандарты диагностики и лечения ВЗЗ, связанных с развитием ИР. В клинической практике она позволяет рассматривать различные хронические заболевания как следствия единого комплекса патофизиологических процессов, а значит, формировать более целостный подход к профилактике, раннему выявлению и лечению хронических заболеваний, что улучшит взаимопонимание и взаимодействие между врачами различных специальностей.

Заключение

Важнейшим аспектом сохранения здоровья является поддержание энергетического баланса на уровне клетки, равновесие между процессами усвоения, накопления и утилизации двух важнейших энергетических субстратов клетки - глюкозы и жиров. Ключевую роль в этом равновесии играют инсулин и его адекватная выработка β-клетками ПЖ.

Современный образ жизни (прежде всего рацион и режим питания) способствует привычной избыточной секреции инсулина - ГИ, которая вызывает долгосрочный энергетический дисбаланс в клетках и адаптационные реакции в виде ИР.

Хроническая ГИ запускает и ускоряет ряд процессов, лежащих в основе ВЗЗ: ИР, хроническое системное воспаление, МД. Вовлечение различных органов и систем в эти процессы у пациентов индивидуально и определяется их (эпи)генетическими особенностями и ФОЖ.

Устранение ГИ и повышение чувствительности к инсулину через коррекцию ФОЖ способно обеспечить наиболее эффективную профилактику и борьбу с ВЗЗ в парадигме 4П-медицины. Оптимален комплексный подход, сочетающий в себе коррекцию рациона (снижение доли продуктов с высоким инсулиновым индексом, снижение потребления фруктозы) и режима питания (по возможности, отказ от частого дробного питания, удлинение пищевой паузы, исключение позднего приема пищи), нормализацию микробиоты, адаптивную физическую нагрузку, управление хроническим стрессом, нормализацию сна.

Литература/References

1. Reaven G.M. Banting lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes. 1988; 37 (12): 1595-607. DOI: https://doi.org/10.2337/diab.37.12.1595

2. Gallagher E.J., LeRoith D. Hyperinsulinaemia in cancer. Nat Rev Cancer. 2020; 20 (11): 629-44. DOI: https://doi.org/10.1038/s41568-020-0295-5

3. Avgerinos K.I., Spyrou N., Mantzoros C.S., Dalamaga M. Obesity and cancer risk: Emerging biological mechanisms and perspectives. Metabolism. 2019; 92: 121-35. DOI: https://doi.org/10.1016/j.metabol.2018.11.001

4. Zhang A.M.Y., Wellberg E.A., Kopp J.L., Johnson J.D. Hyperinsulinemia in obesity, inflammation, and cancer. Diabetes Metab J. 2021; 45 (3): 285-311. DOI: https://doi.org/10.4093/dmj.2020.0250

5. Berlanga-Acosta J., Guillén-Nieto G., Rodríguez-Rodríguez N., Bringas-Vega M.L., García-Del-Barco-Herrera D., Berlanga-Saez J.O., et al. Insulin resistance at the crossroad of alzheimer disease pathology: a review. Front Endocrinol (Lausanne). 2020; 11: 560375. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2020.560375

6. Cleasby M.E., Jamieson P.M., Atherton P.J. Insulin resistance and sarcopenia: mechanistic links between common co-morbidities. J Endocrinol. 2016; 229 (2): R67-81. DOI: https://doi.org/10.1530/JOE-15-0533

7. Tchetina E.V., Markova G.A., Sharapova E.P. Insulin resistance in osteoarthritis: similar mechanisms to type 2 diabetes mellitus. J Nutr Metab. 2020; 2020: 4143802. DOI: https://doi.org/10.1155/2020/4143802

8. Petersen M.C., Shulman G.I. Mechanisms of insulin action and insulin resistance. Physiol Rev. 2018; 98 (4): 2133-223. DOI: https://doi.org/10.1152/physrev.00063.2017

9. Crofts C.A.P., Zinn C., Wheldon M., Schofield G. Hyperinsulinemia: a unifying theory of chronic disease? Diabesity. 2015; 1 (4): 34-43. DOI: https://doi.org/10.15562/diabesity.2015.19

10. Saltiel A.R. Insulin signaling in health and disease. J Clin Invest. 2021; 131 (1): e142241. DOI: https://doi.org/10.1172/JCI142241

11. Nolan C.J., Prentki M. Insulin resistance and insulin hypersecretion in the metabolic syndrome and type 2 diabetes: time for a conceptual framework shift. Diab Vasc Dis Res. 2019; 16 (2): 118-27. DOI: https://doi.org/10.1177/1479164119827611

12. Holt S.H., Miller J.C., Petocz P. An insulin index of foods: the insulin demand generated by 1000-kJ portions of common foods. Am J Clin Nutr. 1997; 66 (5): 1264-76. DOI: https://doi.org/10.1093/ajcn/66.5.1264

13. Kraft J.R. Detection of diabetes mellitus in situ (occult diabetes). Lab Med. 1975; 6 (2): 10-22. DOI: https://doi.org/10.1093/labmed/6.2.10

14. Templeman N.M., Skovsø S., Page M.M., Lim G.E., Johnson J.D. A causal role for hyperinsulinemia in obesity. J Endocrinol. 2017; 232 (3): R173-83. DOI: https://doi.org/10.1530/JOE-16-0449

15. Bell K.J., Gray R., Munns D., Petocz P., Howard G., Colagiuri S., et al. Estimating insulin demand for protein-containing foods using the food insulin index. Eur J Clin Nutr. 2014; 68 (9): 1055-9. DOI: https://doi.org/10.1038/ejcn.2014.126

16. Dubnov G., Berry E.M. Omega-6 fatty acids and coronary artery disease: the pros and cons. Curr Atheroscler Rep. 2004; 6 (6): 441-6. DOI: https://doi.org/10.1007/s11883-004-0084-8

17. Van Cauter E., Shapiro E.T., Tillil H., Polonsky K.S. Circadian modulation of glucose and insulin responses to meals: relationship to cortisol rhythm. Am J Physiol. 1992; 262 (4 pt 1): E467-75. DOI: https://doi.org/10.1152/ajpendo.1992.262.4.E467

18. Jakubowicz D., Barnea M., Wainstein J., Froy O. High caloric intake at breakfast vs. dinner differentially influences weight loss of overweight and obese women. Obesity (Silver Spring). 2013; 21 (12): 2504-12. DOI: https://doi.org/10.1002/oby.20460

19. Kyriazis G.A., Soundarapandian M.M., Tyrberg B. Sweet taste receptor signaling in beta cells mediates fructose-induced potentiation of glucose-stimulated insulin secretion. Proc Natl Acad Sci USA. 2012; 109 (8): E524-32. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1115183109

20. Güemes A., Herrero P., Bondia J., Georgiou P. Modeling the effect of the cephalic phase of insulin secretion on glucose metabolism. Med Biol Eng Comput. 2019; 57 (6): 1173-86. DOI: https://doi.org/10.1007/s11517-019-01950-x

21. Weir G.C., Bonner-Weir S. Five stages of evolving beta-cell dysfunction during progression to diabetes. Diabetes. 2004; 53 (suppl 3): S16-21. DOI: https://doi.org/10.2337/diabetes.53.suppl_3.s16

22. Cani P.D., Amar J., Iglesias M.A., Poggi M., Knauf C., Bastelica D., et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes. 2007; 56 (7): 1761-72. DOI: https://doi.org/10.2337/db06-1491

23. Baumgard L.H., Hausman G.J., Sanz Fernandez M.V. Insulin: pancreatic secretion and adipocyte regulation. Domest Anim Endocrinol. 2016; 54: 76-84. DOI: https://doi.org/10.1016/j.domaniend.2015.07.001

24. Teegarden D., Donkin S.S. Vitamin D: emerging new roles in insulin sensitivity. Nutr Res Rev. 2009; 22 (1): 82-92. DOI: https://doi.org/10.1017/S0954422409389301

25. Sung C.C., Liao M.T., Lu K.C., Wu C.C. Role of vitamin D in insulin resistance. J Biomed Biotechnol. 2012; 2012: 634195. DOI: https://doi.org/10.1155/2012/634195

26. Chiu K.C., Chu A., Go V.L., Saad M.F. Hypovitaminosis D is associated with insulin resistance and beta cell dysfunction. Am J Clin Nutr. 2004; 79 (5): 820-5. DOI: https://doi.org/10.1093/ajcn/79.5.820

27. Deleskog A., Hilding A., Brismar K., Hamsten A., Efendic S., Östenson C.G. Low serum 25-hydroxyvitamin D level predicts progression to type 2 diabetes in individuals with prediabetes but not with normal glucose tolerance. Diabetologia. 2012; 55 (6): 1668-78. DOI: https://doi.org/10.1007/s00125-012-2529-x

28. Forouhi N.G., Ye Z., Rickard A.P., Khaw K.T., Luben R., Langenberg C., et al. Circulating 25-hydroxyvitamin D concentration and the risk of type 2 diabetes: results from the European Prospective Investigation into Cancer (EPIC)-Norfolk cohort and updated meta-analysis of prospective studies. Diabetologia. 2012; 55 (8): 2173-82. DOI: https://doi.org/10.1007/s00125-012-2544-y

29. Szymczak-Pajor I., Drzewoski J., Śliwińska A. The Molecular mechanisms by which vitamin D prevents insulin resistance and associated disorders. Int J Mol Sci. 2020; 21 (18): 6644. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms21186644

30. Kahleova H., Belinova L., Malinska H., Oliyarnyk O., Trnovska J., Skop V., et al. Eating two larger meals a day (breakfast and lunch) is more effective than six smaller meals in a reduced-energy regimen for patients with type 2 diabetes: a randomised crossover study. Diabetologia. 2014; 57 (8): 1552-60. DOI: https://doi.org/10.1007/s00125-014-3253-5

31. Janssen J.A.M.J.L. Hyperinsulinemia and its pivotal role in aging, obesity, type 2 diabetes, cardiovascular disease and cancer. Int J Mol Sci. 2021; 22 (15): 7797. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms22157797

32. Mortera R.R., Bains Y., Gugliucci A. Fructose at the crossroads of the metabolic syndrome and obesity epidemics. Front Biosci (Landmark Ed). 2019; 24: 186-211. DOI: https://doi.org/10.2741/4713

33. Schwarz J.M., Noworolski S.M., Erkin-Cakmak A., Korn N.J., Wen M.J., Tai V.W., et al. Effects of dietary fructose restriction on liver fat, de novo lipogenesis, and insulin kinetics in children with obesity. Gastroenterology. 2017; 153 (3): 743-52. DOI: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2017.05.043

34. Rao M.N., Chau A., Madden E., Inslicht S., Talbot L., Richards A., et al. Hyperinsulinemic response to oral glucose challenge in individuals with posttraumatic stress disorder. Psychoneuroendocrinology. 2014; 49: 171-81. DOI: https://doi.org/10.1016/j.psyneuen.2014.07.006

35. Mounier C., Posner B.I. Transcriptional regulation by insulin: from the receptor to the gene. Can J Physiol Pharmacol. 2006; 84 (7): 713-24. DOI: https://doi.org/10.1139/y05-152

36. Rahman M.S., Hossain K.S., Das S., Kundu S., Adegoke E.O., Rahman M.A., et al. Role of insulin in health and disease: an update. Int J Mol Sci. 2021; 22 (12): 6403. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms22126403

37. Ludwig D.S., Ebbeling C.B. The carbohydrate-insulin model of obesity: beyond "calories in, calories out". JAMA Intern Med. 2018; 178 (8): 1098-103. DOI: https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2018.2933

38. Non-alcoholic Fatty Liver Disease: a 360-degree Overview. In: E. Bugianesi (ed.). Springer Nature, 2020: 362 р. ISBN 978-3-319-95827-9 DOI: https://doi.org/10.1007/978-3-319-95828-6

39. Reyes-Farias M., Fos-Domenech J., Serra D., Herrero L., Sánchez-Infantes D. White adipose tissue dysfunction in obesity and aging. Biochem Pharmacol. 2021; 192: 114723. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bcp.2021.114723

40. Ruderman N.B., Carling D., Prentki M., Cacicedo J.M. AMPK, insulin resistance, and the metabolic syndrome. J Clin Invest. 2013; 123 (7): 2764-72. DOI: https://doi.org/10.1172/JCI67227

41. Grahame Hardie D. AMP-activated protein kinase: a key regulator of energy balance with many roles in human disease. J Intern Med. 2014; 276 (6): 543-59. DOI: https://doi.org/10.1111/joim.12268

42. Boucher J., Kleinridders A., Kahn C.R. Insulin receptor signaling in normal and insulin-resistant states. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2014; 6 (1): a009191. DOI: https://doi.org/10.1101/cshperspect.a009191

43. Ye J. Mechanism of insulin resistance in obesity: a role of ATP. Front Med. 2021; 15 (3): 372-82. DOI: https://doi.org/10.1007/s11684-021-0862-5

44. Barber T.M., Kyrou I., Randeva H.S., Weickert M.O. Mechanisms of insulin resistance at the crossroad of obesity with associated metabolic abnormalities and cognitive dysfunction. Int J Mol Sci. 2021; 22 (2): 546. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms22020546

45. Rachfal A.W., Grant S.F.A., Schwartz S.S. The diabetes syndrome - a collection of conditions with common, interrelated pathophysiologic mechanisms. Int J Gen Med. 2021; 14: 923-36. DOI: https://doi.org/10.2147/IJGM.S305156

46. Scholz G.H., Hanefeld M. Metabolic vascular syndrome: new insights into a multidimensional network of risk factors and diseases. Visc Med. 2016; 32 (5): 319-26. DOI: https://doi.org/10.1159/000450866

47. Whaley-Connell A., Sowers J.R. Insulin resistance in kidney disease: is there a distinct role separate from that of diabetes or obesity? Cardiorenal Med. 2017; 8 (1): 41-9. DOI: https://doi.org/10.1159/000479801

48. Furman D., Campisi J., Verdin E., Carrera-Bastos P., Targ S., Franceschi C., et al. Chronic inflammation in the etiology of disease across the life span. Nat Med. 2019; 25 (12): 1822-32. DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-019-0675-0

49. Pagotto U. Where does insulin resistance start? The brain. Diabetes Care. 2009; 32 (suppl 2): S174-7. DOI: https://doi.org/10.2337/dc09-S305

50. Barrett E.J., Liu Z. The endothelial cell: an "early responder" in the development of insulin resistance. Rev Endocr Metab Disord. 2013; 14 (1): 21-7. DOI: https://doi.org/10.1007/s11154-012-9232-6

51. Kwaifa I.K., Bahari H., Yong Y.K., Noor S.M. Endothelial dysfunction in obesity-induced inflammation: molecular mechanisms and clinical implications. Biomolecules. 2020; 10 (2): 291. DOI: https://doi.org/10.3390/biom10020291

52. Colognesi M., Gabbia D., De Martin S. Depression and cognitive impairment-extrahepatic manifestations of NAFLD and NASH. Biomedicines. 2020; 8 (7): 229. DOI: https://doi.org/10.3390/biomedicines8070229

53. Spinelli M., Fusco S., Grassi C. Brain insulin resistance and hippocampal plasticity: mechanisms and biomarkers of cognitive decline. Front Neurosci. 2019; 13: 788. DOI: https://doi.org/10.3389/fnins.2019.00788

54. Geisler C.E., Renquist B.J. Hepatic lipid accumulation: cause and consequence of dysregulated glucoregulatory hormones. J Endocrinol. 2017; 234 (1): R1-21. DOI: https://doi.org/10.1530/JOE-16-0513

55. Buie J.J., Watson L.S., Smith C.J., Sims-Robinson C. Obesity-related cognitive impairment: the role of endothelial dysfunction. Neurobiol Dis. 2019; 132: 104580. DOI: https://doi.org/10.1016/j.nbd.2019.104580

56. Dada T. Is glaucoma a neurodegeneration caused by central insulin resistance: diabetes type 4? J Curr Glaucoma Pract. 2017; 11 (3): 77-9. DOI: https://doi.org/10.5005/jp-journals-10028-1228

57. Roddy G.W., Rosa R.H., Viker K.B., Holman B.H., Hann C.R., Krishnan A., et al. Diet mimicking "fast food" causes structural changes to the retina relevant to age-related macular degeneration. Curr Eye Res. 2020; 45 (6): 726-32. DOI: https://doi.org/10.1080/02713683.2019.1694156

58. Rudnicka E., Suchta K., Grymowicz M., Calik-Ksepka A., Smolarczyk K., Duszewska A.M., et al. Chronic low grade inflammation in pathogenesis of PCOS. Int J Mol Sci. 2021; 22 (7): 3789. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms22073789

59. Borel A.L. Sleep apnea and sleep habits: relationships with metabolic syndrome. Nutrients. 2019; 11 (11): 2628. DOI: https://doi.org/10.3390/nu11112628

60. Pite H., Aguiar L., Morello J., Monteiro E.C., Alves A.C., Bourbon M., Morais-Almeida M. Metabolic dysfunction and asthma: current perspectives. J Asthma Allergy. 2020; 13: 237-47. DOI: https://doi.org/10.2147/JAA.S208823.

61. Hamer J.A., Testani D., Mansur R.B., Lee Y., Subramaniapillai M., McIntyre R.S. Brain insulin resistance: A treatment target for cognitive impairment and anhedonia in depression. Exp Neurol. 2019; 315: 1-8. DOI: https://doi.org/10.1016/j.expneurol.2019.01.016

62. Calkin C.V. Insulin resistance takes center stage: a new paradigm in the progression of bipolar disorder. Ann Med. 2019; 51 (5-6): 281-93. DOI: https://doi.org/10.1080/07853890.2019.1659511

63. Nam S.Y. Obesity-related digestive diseases and their pathophysiology. Gut Liver. 2017; 11 (3): 323-334. DOI: https://doi.org/10.5009/gnl15557

64. Hu Y., Zhu Y., Lian N., Chen M., Bartke A., Yuan R. Metabolic syndrome and skin diseases. Front Endocrinol (Lausanne). 2019; 10: 788. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2019.00788

65. Cooper I.D., Crofts C.A.P., DiNicolantonio J.J., Malhotra A., et al. Relationships between hyperinsulinaemia, magnesium, vitamin D, thrombosis and COVID-19: rationale for clinical management. Open Heart. 2020; 7 (2): e001356. DOI: https://doi.org/10.1136/openhrt-2020-001356

66. Montefusco L., Ben Nasr M., D’Addio F., Loretelli C., et al. Acute and long-term disruption of glycometabolic control after SARS-CoV-2 infection. Nat Metab. 2021; 3 (6): 774-85. DOI: https://doi.org/10.1038/s42255-021-00407-6

67. Tanase D.M., Gosav E.M., Neculae E., Costea C.F., et al. hypothyroidism-induced nonalcoholic fatty liver disease (hin): mechanisms and emerging therapeutic options. Int J Mol Sci. 2020; 21 (16): 5927. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms21165927

68. Li A.A., Ahmed A., Kim D. Extrahepatic manifestations of nonalcoholic fatty liver disease. Gut Liver. 2020; 14 (2): 168-78. DOI: https://doi.org/10.5009/gnl19069

SCImago Journal & Country Rank
Scopus CiteScore
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Тутельян Виктор Александрович
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, научный руководитель ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии»
Вскрытие
Медицина сегодня
VI Научно-практическая конференция "Парадигмы лекарственной терапии у онкологических больных"

Уважаемые коллеги! Приглашаем Вас принять участие в VI Научно-практической конференции "Парадигмы лекарственной терапии у онкологических больных" ( https://mrrcconference.ru/ ), которая впервые состоится в Москве, в очном формате 08-09 сентября 2022 г. Адрес : г. Москва, ул...

XI Национальный конгресс "Пластическая хирургия, эстетическая медицина и косметология".

XI Национальный конгресс с международным участием имени Н.О. Миланова "Пластическая хирургия, эстетическая медицина и косметология" - Реконструкция формы. Управление временем С 29 ноября по 1 декабря 2022 года в Москве пройдет XI Национальный конгресс "Пластическая хирургия,...

XIII международный форум "Росмедобр-2022

15-17 сентября на площадке "Рэдиссон Славянская Отель и Бизнес-центр" в Москве состоится XIII международный форум "Росмедобр-2022. Инновационные обучающие технологии в медицине" - крупнейшее ежегодное событие в сфере медицинского образования в русскоязычном пространстве....


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»