Методы коррекции кишечной микробиоты для лечения и профилактики пищевой аллергии: обзор современных исследований

Резюме

Пищевая аллергия (ПА) - актуальная проблема педиатрической практики. Важную роль в формировании сенсибилизации к пищевым аллергенам играет кишечная микрофлора, поскольку созревание иммунной системы организма в существенной мере происходит под влиянием различных микроорганизмов, населяющих кишечник. Иммунорегуляторное действие кишечной микробиоты связано с влиянием последней на продукцию и активность Т-регуляторных клеток (T-reg), а также со стимуляцией синтеза секреторного IgA и поддержанием барьерной функции кишечного эпителия. Нарушение кишечного биоценоза, возникающее под воздействием различных факторов (искусственное вскармливание, перенесенные заболевания, применение антибиотиков и др.), может приводить к смещению баланса иммунной системы в сторону повышения продукции цитокинов Th2-профиля и последующему формированию гиперчувствительности к пищевым аллергенам. В этой связи коррекция микробиома кишечника является перспективным методом лечения и профилактики ПА.

Цель обзора - анализ накопленных экспериментальных и клинических данных об актуальных методах коррекции состава и активности кишечной микрофлоры с целью лечения и профилактики ПА.

Материал и методы. Проведен поиск литературы с использованием баз данных eLIBRARY, MedLine и PubMed.

Результаты. Проведенный анализ накопленных данных показал, что в настоящее время не получено убедительных доказательств того, что применение пре-, про- и синбиотиков статистически значимо повышает эффективность стандартной терапии ПА, предусмотренной национальными клиническими рекомендациями. Тем не менее важно отметить, что использование препаратов, содержащих бифидо-, лакто- и молочнокислые бактерии, в сочетании с базисной терапией ПА оказывает положительное влияние на клиническое течение заболевания, особенно в отношении гастроинтестинальных симптомов. Также результаты отдельных исследований свидетельствуют об эффективности применения синбиотиков (Вifidobacterium breve M-16V, Lactobacillus rhamnosus GG в сочетании с олигосахаридами) для профилактики ПА у пациентов из групп риска развития аллергических заболеваний в долгосрочной перспективе.

Заключение. В настоящее время активно изучаемыми перспективными направлениями терапии ПА являются трансплантация кишечного микробиома, а также применение метаболитов, образуемых при ферментации кишечной микрофлорой различных полисахаридов. Требуется проведение экспериментальных и клинических исследований для получения обоснованных выводов о перспективности и целесообразности применения данных методов для лечения и профилактики ПА.

Ключевые слова:пищевая аллергия; микробиота; дети; лечение; профилактика

Финансирование. Статья не имела спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие конфликтов интересов.

Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования - Федотова М.М.; сбор данных - Федотова М.М., Прокопьева В.Д., Богута В.Д., Дочкин В.А.; написание текста - все авторы; редактирование, утверждение окончательного варианта статьи - Федотова М.М., Федорова О.С; ответственность за целостность всех частей статьи - все авторы.

Для цитирования: Федотова М.М., Прокопьева В.Д., Дочкин В.А., Богута В.Д., Федорова О.С. Методы коррекции кишечной микробиоты для лечения и профилактики пищевой аллергии: обзор современных исследований // Вопросы питания. 2022. Т. 91, № 5. С. 16-28. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2022-91-5-16-28

Пищевая аллергия (ПА) представляет актуальную проблему педиатрической практики [1, 2]. Развитие ПА в значительной мере определяется наследственной предрасположенностью, которая реализуется под влиянием различных факторов [3, 4]. Одним из основных факторов, оказывающих влияние на формирование ПА, является кишечная микробиота, поскольку созревание иммунной системы организма происходит в существенной мере под воздействием различных микроорганизмов, населяющих кишечник [5, 6]. Становление кишечной микрофлоры - многофакторный процесс. Наиболее активная колонизация происходит во время родов и в течение первых 6 мес жизни ребенка [7]. После рождения естественным путем кишечный тракт ребенка быстро заселяется аэробными и факультативно-анаэробными бактериями, и, таким образом, подготавливаются условия для колонизации облигатными анаэробами. Напротив, при родоразрешении путем кесарева сечения микрофлора характеризуется меньшим разнообразием защитных видов бактерий и бактероидов в сравнении с детьми, рожденными через естественные родовые пути [7, 8]. На процесс колонизации кишечника оказывает влияние множество других факторов: характер вскармливания и в первую очередь наличие искусственного вскармливания, перенесенные острые инфекционные заболевания респираторного и желудочно-кишечного тракта, а также применение антибактериальных препаратов [7, 9, 10]. Кроме того, доказано, что условия проживания и присутствие домашних животных также в значительной мере модифицируют состав кишечной микрофлоры [10, 11].

Целый ряд клинических исследований свидетельствует о наличии изменений кишечной микрофлоры, ассоциированных с аллергическими заболеваниями и ПА в частности [12-14]. В целом данные о составе кишечной микробиоты у пациентов с ПА очень разнородны, что связано с разным возрастом и различными алгоритмами формирования групп. Так, в проспективном когортном исследовании, проведенном в США, у детей 3-6 мес жизни с пищевой сенсибилизацией отмечено сниженное содержание бактерий родов Clostridium, Dialister, Dorea, и Haemophilus в фекалиях по сравнению с контрольной группой детей, не имеющих гиперчувствительности к пищевым аллергенам. Также показано, что у пациентов, у которых в 3 года была диагностирована ПА, в возрасте 3-6 мес отмечалось меньшее количество микроорганизмов родов Citrobacter, Oscillospira, Lactococcus и Dorea spp. в кале по сравнению с группой контроля без ПА [15]. В другом исследовании отмечено, что у детей с пищевой сенсибилизацией количество бактерий филума Bacteroidetes значительно снижено, а микроорганизмов филума Firmicutes значительно увеличено по сравнению со здоровыми детьми. Показано значительное увеличение количества бактерий родов Sphingomonas, Sutterella, Bifidobacterium, Collinsella, Clostridium sensu stricto, Clostridium IV, Enterococcus, Lactobacillus, Roseburia, Faecalibacterium, Ruminococcus, Subdoligranulum и Akkermansia, а также значительное снижение численности микроорганизмов родов Bacteroides, Parabacteroides, Prevotella, Alistipes, Streptococcus и Veillonella у детей с пищевой сенсибилизацией [16]. В единичных исследованиях описаны различия видового состава бактерий: так, повышенное содержание Clostridium paraputrificum и Clostridium tertium в фекалиях ассоциировано с ПА у детей в возрасте 1 года [17]. В другом исследовании у пациентов с ПА отмечено повышение численности бактерий класса Clostridia (филотип Firmicutes): Oscillobacter valericigenes, Lachnoclostridium Bolteae, Faecalibacterium spp. в сравнении с детьми без аллергии [18].

Нарушение становления биоценоза кишечника является одним из факторов, способствующих реализации генетического риска развития аллергических заболеваний. Основной механизм влияния кишечной микрофлоры на развитие пищевой сенсибилизации связан со способностью оказывать влияние на продукцию и активность Т-регуляторных клеток (T-reg) [6, 8, 13]. Стимуляция иммунной системы микробными антигенами важна для формирования нормального баланса Th1/Th2/T-reg-клеток. Кишечная микробиота играет важную роль в этом процессе за счет подавления Th2-обусловленного ответа и перехода либо к Th1-иммунному ответу, либо к активации T-reg [6, 15, 19]. Выделяют регуляторные клетки, которые под влиянием кишечной микробиоты экспрессируют фактор транскрипции RORγt+. Популяция RORγt+ T-reg контролирует коактиваторные функции дендритных клеток, регулируя таким образом образование Th2-клеток в кишечнике и эффективно подавляя иммунные реакции данного профиля [20]. В экспериментальных моделях у мышей с дефицитом RORγt+ T-reg регистрировалось более высокое содержание цитокинов 2-го типа: интерлейкина 4 (ИЛ-4) и ИЛ-5 [21]. Также отмечено, что при колонизации кишечника стерильных мышей, сенсибилизированных к пищевым аллергенам, отмечается экспансия RORγt+ T-reg и снижение интенсивности проявлений ПА [20]. В экспериментальном исследовании выделено 17 штаммов Clostridiа, относящихся к кластерам IV, XIVa и XVIII, способных увеличивать популяцию T-reg толстой кишки путем стимуляции секреции трансформирующего фактора роста β (TGF-β) из кишечного эпителия [22]. В другом исследовании показано, что высокий риск развития атопии ассоциирован со снижением численности определенных бактерий (Bifidobacterium spp. Akkermansia spp. и Faecalibacterium spp.) и повышенным содержанием некоторых грибов (Candida и Rhodotorula spp). В экспериментах ex vivo в культурах Т-клеток из периферической крови показано, что указанные микроорганизмы уменьшают количество регуляторных клеток и повышают количество CD4+-клеток, продуцирующих ИЛ-4 [23].

Микробиота кишечника также участвует в регуляции секреции иммуноглобулина А (IgA) в кишечнике и, таким образом, может оказывать влияние на проницаемость кишечного эпителия для молекул пищевых аллергенов. В экспериментальных моделях показано, что после колонизации стерильных мышей бактериями класса Clostridia кластеров XIVa, XIVb и IV и Bacteroides uniformis повышается уровень IgA в кале. Также колонизация микроорганизмами Clostridia указанных кластеров приводит к повышению продукции ИЛ-22 - цитокина, стимулирующего образование бокаловидных клеток и секрецию ими слизи, что усиливает защитные свойства кишечного эпителиального барьера [24].

Таким образом, совокупность результатов клинических и экспериментальных исследований свидетельствует о том, что изменение кишечной микробиоты, вызываемое различными факторами, оказывает влияние на становление иммунной системы организма и может приводить к развитию аллергических заболеваний. При этом пищевая сенсибилизация является стартовой патологией, которая достаточно часто сопровождается последующим формированием атопического дерматита, бронхиальной астмы, аллергического ринита. Важная роль кишечной микробиоты в развитии ПА определяет необходимость изучения микробиомно-ориентированных методов лечения и профилактики данного заболевания.

Цель настоящего обзора - анализ накопленных экспериментальных и клинических данных об актуальных методах коррекции состава и активности кишечной микрофлоры с целью лечения и профилактики ПА.

Влияние диеты на продукцию иммуноактивных метаболитов кишечной микрофлорой

Диета в значительной мере оказывает влияние на состояние и активность кишечной микробиоты. Наиболее важным нутриентом, с которым связано иммунорегуляторное действие микробиоты, являются пищевые волокна, включая клетчатку [25], которые по своей химической структуре относятся к полисахаридам. Полисахариды, представляющие собой разнообразную по молекулярному строению группу веществ, оказывают значительное влияние на состояние микробиоты и играют существенную роль в поддержании симбиоза кишечной микрофлоры с организмом хозяина. Целый ряд исследований свидетельствует о супрессивной активности различных полисахаридов в отношении цитокинов Тh2-профиля [26-28]. В экспериментальных моделях на мышах и морских свинках показано, что введение в рацион питания сульфатированных полисахаридов ассоциировано со снижением уровня ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13, уменьшением содержания гистамина и специфических антител к пищевым аллергенам, а также с повышением уровня интерферона-γ (ИФН-γ) и активности T-reg. Также отмечалось снижение интенсивности клинических проявлений ПА [26-28]. Микроорганизмы филумов Bacteroidetes, Firmicutes и Actinobacteria, доминирующие в составе кишечной микробиоты, участвуют в ферментации пищевых полисахаридов до функциональных вторичных метаболитов, таких как короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК): бутират, пропионат, ацетат и др., оказывающих в том числе протективное действие в отношении развития аллергии [29]. В частности, показано, что бутират стимулирует продукцию ИЛ-10 и ИФН-γ и снижает скорость метилирования ДНК генов указанных цитокинов, а также способствует дифференцировке В-клеток и увеличивает выработку секреторного IgA в слизистой кишечника [30-32]. Основной механизм иммунорегулирующего действия КЦЖК заключается в повышении продукции и активности T-reg, что приводит к подавлению аллергического воспаления [32-34]. В экспериментальном исследовании показано, что введение в рацион мышей клетчатки (гуаровая камедь и целлюлоза) в течение 2 нед сопровождалось снижением продукции IgE, уменьшением интенсивности проявлений ПА и способствовало формированию оральной толерантности [30]. Кроме того, употребление в пищу непосредственно КЦЖК также обладает протективным действием в отношении проявлений аллергии. При добавлении в рацион мышей бутирата и ацетата отмечалось снижение концентрации IgE в сыворотке крови и улучшение со стороны клинических проявлений ПА [35]. Пероральное введение КЦЖК мышам значительно снижало тяжесть аллергического воспаления дыхательных путей [30]. В ходе метаболомного исследования фекалий у детей установлено, что высокое содержание бутирата и пропионата в годовалом возрасте ассоциировано с меньшей атопической сенсибилизацией и более редкой заболеваемостью астмой в более позднем возрасте - от 3 до 6 лет. У детей с самым высоким содержанием бутирата в фекалиях также реже диагностировали ПА или аллергический ринит по сравнению с обследованными с низким содержанием данного метаболита [35].

Однако надо отметить, что рандомизированные клинические испытания эффективности применения клетчатки и/или КЦЖК для профилактики и/или лечения ПА не проводились.

Метаболомные исследования сыворотки крови позволили выявить ряд метаболитов, образующихся с участием кишечной микробиоты, ассоциированных с развитием ПА [36]. В частности, вызывают интерес данные о связи триптофана и его производных (индола, кинуренина, серотонина) с ПА. В исследовании в группе детей с ПА отмечено, что наличие эпизодов пищевой анафилаксии было связано с повышенным уровнем индола в сыворотке крови, в то время как наличие поливалентной ПА характеризовалось снижением уровня кинуренина и серотонина в сыворотке [37]. Другое исследование показало, что приобретение толерантности у пациентов с ПА было связано с повышением концентрации кинуренина в сыворотке [38]. Влияние продуктов обмена триптофана на развитие ПА связывают с их участием в регуляции барьерных функций кишечника [39].

Интересны результаты недавних исследований, демонстрирующих иммунологическую активность продуктов обмена желчных кислот, образующихся при участии кишечной микробиоты. Первично секретируемые желчные кислоты, синтезируемые в печени из холестерина, затем метаболизируются с участием микрофлоры толстой кишки и дистального отдела тонкой до вторичных желчных кислот [40]. Метаболомное исследование сыворотки крови показало, что для пациентов с ПА характерно повышение содержания вторичных желчных кислот: урсодезоксихолевой, гликоурсодезоксихолевой, тауроурсодезоксихолевой, а также снижение продукции гликолитохолевой кислоты по сравнению с пациентами, не имеющими ПА [37]. Ряд недавних исследований выявил ключевую роль вторичных желчных кислот в индукции дифференцировки T-reg [40, 41].

Иммунорегуляторная активность производных триптофана и желчных кислот, опосредованная кишечной микробиотой, представляют собой значительный интерес с точки зрения разработки методов лечения и профилактики аллергии. Однако в настоящее время нет результатов экспериментальных и клинических исследований, оценивающих терапевтический потенциал указанных веществ в отношении ПА.

Известно также, что диета с высоким содержанием жиров вызывает изменения в составе микробиоты кишечника, которые повышают риск развития ПА [42]. Высокое содержание жиров в рационе мышей сопровождалось развитием ожирения, уменьшением разнообразия кишечных бактерий и нарушением активности эффекторных тучных клеток слизистой кишечника. Перенос микробиоты, сформировавшейся на фоне диеты с высоким содержанием жиров, от мышей с ожирением к мышам-гнотобионтам без ожирения сопровождался развитием у последних гиперчувствительности к пищевым аллергенам. На основании полученных данных авторы исследования предполагают,

что влияние микробиоты на формирование пищевой сенсибилизации реализуется независимо от типа вскармливания [42]. Таким образом, уменьшение содержания жиров в рационе питания может являться дополнительной профилактической мерой в отношении риска развития ПА помимо преимуществ для общего состояния здоровья.

Применение пребиотиков для профилактики пищевой аллергии

Перспективным подходом к коррекции кишечной микробиоты является использование пребиотиков - неперевариваемых ингредиентов пищи, способствующих росту и/или метаболической активности микроорганизмов, обитающих в кишечнике. Пребиотики добавляют в детские молочные смеси, чтобы имитировать функциональные характеристики грудного молока [43, 44]. В этой связи интересны результаты исследования микробиома и метаболомного состава фекалий в 3 группах детей: получающих стандартную смесь, смесь с пребиотиками (галакто- и фруктоолигосахаридами) и грудное вскармливание в возрасте с 4 до 26 нед [45]. Попарное сравнение филогенетических расстояний и относительной численности бактериальных таксонов на уровне родового состава в образцах стула показало, что состав микробиоты кишечника младенцев, получавших смесь с пребиотиками, был значительно больше похож на состав микробиоты у детей, находящихся на грудном вскармливании, в сравнении с контрольной группой детей, получающих стандартную смесь (р<0,0001, однофакторный дисперсионный анализ). Также в указанном исследовании отмечено, что метаболический профиль образцов стула у детей, получающих смесь с пребиотиками, становится сходным с таковым у младенцев на грудном вскармливании: отмечается повышенное количество ацетата и лактата, что отражает доминирование видов Bifidobacterium, которые их продуцируют [45].

Результаты ряда рандомизированных клинических исследований свидетельствуют о том, что у детей с высоким риском развития аллергопатологии, принимавших молочные смеси с пребиотиками (галактоолигосахаридами, фруктоолигосахаридами) в течение первых 6 мес жизни, значительно реже наблюдались проявления аллергических заболеваний, включая атопический дерматит, крапивницу, аллергический ринит или конъюнктивит, по сравнению с контрольной группой, получавшей смесь без пребиотиков [46, 47]. Однако серия других исследований не подтверждает данные положительные результаты [48, 49]. В частности, в ходе многоцентрового двойного слепого рандомизированного исследования изучали развитие пищевой сенсибилизации у детей с отягощенным наследственным анамнезом в отношении аллергических заболеваний. Согласно результатам проведенного исследования, частота клинических проявления ПА в виде экземы в возрасте 12 и 18 мес не различалась у детей, получавших смесь с олигосахаридами (галактоолигосахариды, фруктоолигосахариды), и детей, получавших стандартную смесь. Также не получено различий в содержании общего IgE и специфического IgE к белкам коровьего молока (БКМ) и куриному яйцу, однако отмечено снижение IgG1 к БКМ и увеличение количества T-reg в сыворотке крови [48].

Применение пробиотиков при лечении пищевой аллергии

Учитывая большое количество данных о влиянии кишечной микробиоты на развитие ПА, применение пробиотиков рассматривается как прямой способ профилактики и лечения аллергопатологии. Однако важно отметить, что иммунорегулирующее влияние оказывает эндогенная микробиота, в то время как пробиотики - это отдельные экзогенные штаммы микроорганизмов.

В экспериментальных моделях на мышах, сенсибилизированных овальбумином, было продемонстрировано, что пероральное введение Bifidobacterium infantis в количестве 108 колониеобразующих единиц (КОЕ) ежедневно в течение 2 нед снижало уровни специфических IgE и IgG1 в сыворотке крови и уменьшало высвобождение цитокинов Th2-профиля [50]. На фоне перорального введения Bacillus coagulans, Lactobacillus plantarum и Bifidobacterium infantis в дозе 109 КОЕ ежедневно в течение 3 нед мышам с аллергией к креветкам отмечено подавление Th2-зависимого иммунного ответа и уменьшение выраженности клинических проявлений ПА [51]. Пероральное введение Clostridium butyricum в дозе 5×108 КОЕ продолжительностью 21 сут значительно ослабляло интенсивность симптомов ПА у мышей и увеличивало количество T-reg в селезенке сенсибилизированных животных [52].

Введение мышам культур Lactobacillus rhamnosus LA305, L. salivarius LA307 и Bifidobacterium longum subsp. infantis LA308 (1×109 КОЕ) в течение 3 нед после сенсибилизации β-лактоглобулином привело к повышению экспрессии FOXp3, TGFβ и ИЛ-10 в слизистой подвздошной кишки. Хотя не было обнаружено влияния на маркеры сенсибилизации, в исследовании ex vivo все пробиотические штаммы вызывали значительное снижение продукции цитокинов ИФН-γ, ИЛ-2, ИЛ-4 спленоцитами, стимулированными β-лактоглобулином [53]. Серия других экспериментальных исследований также свидетельствует о регуляторном действии различных пробиотических штаммов в отношении развития аллергических заболеваний и демонстрирует эффективность использования пробиотиков для лечения и профилактики ПА [54, 55].

Однако данные клинических исследований не столь однозначны. При анализе такого рода исследований важно учитывать, что пробиотики не могут выступать в качестве монотерапии для пациентов с ПА и, как правило, назначаются в дополнение к элиминационной диете и базовой медикаментозной терапии, предусмотренной национальными клиническими рекомендациями. Таким образом, для получения объективных выводов об эффективности пробиотиков для лечения ПА необходимо принимать во внимание дизайн исследования и алгоритм формирования групп наблюдения.

Так, в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании проанализировано течение ПА к БКМ у детей. В ходе исследования пациенты основной группы получали Lactobacillus casei и Bifidobacterium lactis (107 КОЕ/г) в дополнение к стандартной лечебной высокогидролизованной смеси в течение 12 мес. Согласно полученным результатам применение пробиотиков не оказало влияния на естественное течение ПА и формирование оральной толерантности [56]. Последующие исследования с участием детей с аллергией к БКМ, которые получали высокогидролизованную молочную смесь с другим пробиотиком, Lactobacillus rhamnosus GG (1,4×107 КОЕ/100 мл), продемонстрировали более высокую скорость разрешения аллергии к БКМ по сравнению с детьми контрольной группы, получавшими только смесь [57, 58].

Штаммы Lactobacillus rhamnosus CGMCC изучали в качестве дополнения к оральной иммунотерапии (ОИТ) арахисом. Среди пациентов, получавших комбинированное лечение Lactobacillus rhamnosus CGMCC в дозе 2×1010 КОЕ вместе с ОИТ арахисом в течение 18 мес, 89,7% достигли десенсибилизации по сравнению с 7,1% пациентов, получавших плацебо (р<0,001) [59]. Однако эффект самого пробиотика не был ясен из этого исследования, учитывая отсутствие контрольных групп, принимавших только пробиотики или получавших только ОИТ. В этой связи интересны результаты исследования эффективности иммунотерапии к арахису в сочетании с Lactobacillus rhamnosus ATCC 53103 (2×1010 КОЕ), которое проводилось в течение 18 мес в 3 группах пациентов, распределенных рандомизированным образом: одна группа получала ОИТ с аллергенами арахиса в сочетании с пробиотиками, другая группа - ОИТ и плацебо вместо пробиотика, контрольная группа получала только плацебо, заменяющее иммунотерапию и пробиотик. Согласно опубликованным результатам, пациенты обеих групп, получавших ОИТ, достигли толерантности к арахису, однако при этом подчеркивается, что наличие пробиотика не повысило эффективность ОИТ [60].

Анализ опубликованных данных демонстрирует значительную разнородность исследований, изучающих эффективность применения пробиотиков для лечения ПА. Различные составы и дозировки пробиотиков, а также неодинаковая продолжительность лечения не позволяют делать однозначные выводы об эффективности тех или иных препаратов. В этой связи, несмотря на обнадеживающие данные отдельных исследований, при совокупном анализе серии работ по данному вопросу не получено убедительных доказательств того, что пробиотические добавки повышают эффективность лечения ПА.

Влияние синбиотиков на эффективность лечения и профилактики пищевой аллергии

Совместное использование пребиотиков и пробиотиков обеспечивает синергичную комбинацию бактерий и компонентов, необходимых для их роста [61]. Кроме того, пре- и пробиотики в составе такого комплекса также действуют независимо друг от друга, принося пользу хозяину. В этой связи ожидается, что применение синбиотиков может оказывать более выраженное иммунорегулирующее действие. Однако результаты немногочисленных рандомизированных клинических испытаний, в которых изучалось влияние синбиотиков на эффективность лечения ПА, неоднозначны.

В ряде зарубежных исследований показано изменение состава микробиоты на фоне применения синбиотиков, в то время как значимых клинических эффектов в отношении ПА, ассоциированных с лечением данными препаратами, не отмечено. В частности, применение в течение 8 нед высокогидролизованной смеси в сочетании с Bifidobacterium breve M-16 V (1,47×109 КОЕ/100 мл), олигофруктозой и инулином (соотношение 9 : 1; 0,63 г/100 мл) у детей с ПА сопровождалось статистически значимым увеличением количества бифидобактерий и уменьшением соотношения Eubacterium rectale/Clostridium coccoides по сравнению с пациентами контрольной группы, не получавшими синбиотик. Однако различий в клиническом течении ПА в зависимости от использования данного смеси не получено [62, 63].

В одном из отечественных исследований отмечено, что применение синбиотика (Lactobacillus casei, Lactobacillus rhamnosus, Streptococcus thermophilus, Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium breve, Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium longum в дозе 109 КОЕ и фруктоолигосахариды) в составе комплексной терапии ПА в течение 30 дней сопровождалось статистически значимым повышением уровня IgA и снижением содержания эозинофильного нейротоксина в кале, а также уменьшением концентрации эозинофильного катионного белка в сыворотке крови по сравнению с группой контроля, получавшей только стандартное лечение. Также показано, что после применения синбиотика содержание микроорганизмов индигенной микрофлоры в фекалиях значительно возросло, а количество условно-патогенных микроорганизмов уменьшилось. Однако важно подчеркнуть, что статистически значимых различий в клиническом течении различных проявлений ПА в зависимости от применения синбиотика в данных работах также не отмечено [64, 65]. В аналогичном исследовании сравнивали эффективность лечения пациентов с ПА, получающих стандартную терапию в сочетании с синбиотиком (бифидобактерии до 1,35×109 КОЕ, лактобактерии до 1,80×109 КОЕ, молочнокислые бактерии до 1,35×109 КОЕ и фруктоолигосахариды, 63 мг/сут) и без такового. Показано, что присутствие синбиотика не повлияло на эффективность лечения кожных проявлений аллергии, оцениваемых по шкале SCORAD (Scoring of Atopic Dermatitis - шкала оценки степени тяжести атопического дерматита). Однако отмечено статистически значимое улучшение стула в группе детей, принимающих синбиотик в дополнение к комплексной терапии [66].

Данные об использовании синбиотиков для профилактики ПА также противоречивы. В одном из исследований сообщалось о снижении частоты атопического дерматита у детей, получавших в течение 6 мес смесь

в сочетании с синбиотиком (Lactobacillus rhamnosus LCS, 1,4×108 КОЕ, Bifidobacterium longum subsp infantis M63, 1,4×108 КОЕ, галактоолигосахариды 0,4 г, фруктоолигосахариды 0,02 г в 100 мл смеси) по сравнению с детьми из контрольной группы, получавшими только смесь. Но важно отметить, что в данном исследовании группы пациентов были сформированы без учета наследственной отягощенности по аллергическим заболеваниям [67]. В ходе другого исследования установлено, что применение синбиотика (Lactobacillus rhamnosus GG, 5×109 КОЕ;
Bifidobacterium breve Bb99, 2×108 КОЕ; Propionibacterium freudenreichii ssp. shermanii JS, 2×109 КОЕ; галактоолигосахариды 0,8 г/сут) в дополнение к стандартной смеси в течение 6 мес у детей с отягощенным наследственным аллергоанамнезом сопровождалось статистически значимым снижением частоты экземы по сравнению с младенцами, получающими только стандартную смесь. Однако общая частота аллергических заболеваний (бронхиальная астма, атопический дерматит, аллергический ринит) была одинаковой в обеих группах [68].

Несмотря на отсутствие однозначных данных о влиянии синбиотиков на эффективность лечения и профилактики ПА, нельзя исключать иммунорегулирующее действие данных препаратов, которое реализуется в долгосрочном периоде. Так, показано, что применение в течение 12 нед смеси с синбиотиком (Вifidobacterium breve M-16V 1,3×109 КОЕ; галакто- и фруктоолигосахариды в соотношении 9 : 1, 0,8 г/100 мл смеси) у детей с атопическим дерматитом сопровождалось снижением риска развития бронхиальной астмы через год наблюдения по сравнению с контрольной группой детей, не получавшей синбиотического комплекса [69]. В отечественном исследовании также установлено, что у детей с высоким риском развития аллергопатологии, получавших ежедневно в течение 3 мес синбиотик, содержащий Lactobacillus rhamnosus GG и фруктоолигосахариды, статистически значимо реже диагностировалось развитие ПА и других аллергических заболеваний (атопический дерматит, аллергический ринит) в возрасте 1 года [70]. В то же время важно отметить, что последнее исследование не было ослепленным и осведомленность пациентов о получаемом лечении могла оказать влияние на конечный результат.

Таким образом, исследования эффективности синбиотиков для лечения и профилактики ПА очень разнородны. Учитывая различный состав препаратов, неодинаковую продолжительность курса лечения и разные критерии формирования групп в проведенных исследованиях, невозможно сделать однозначные выводы об обоснованной необходимости их применения в качестве профилактики либо в составе комплексной терапии ПА.

В целом на сегодняшний день нет однозначных данных о повышении эффективности лечения и профилактики ПА на фоне применения пре-, про- и синбиотиков [71-73]. Отмечается недостаток сравнительных клинических исследований, в которых бы исследовали эффективность препаратов, модифицирующих микробиом, в сравнении с другими видами лечения - иммунотерапией или элиминационной диетой на основе высокогидролизованного белка, а также с использованием плацебо в качестве контроля. Необходимы дальнейшие исследования, в полной мере отвечающие требованиям рандомизированных клинических испытаний (ослепленность, интактный контроль и др.), с четкими критериями отбора, включая формирование групп с учетом степени риска развития аллергопатологии и характера клинических проявлений, а также предусматривающие более длительный период наблюдения для изучения долгосрочных эффектов применения препаратов, влияющих на состав кишечного микробиома. Важно отметить, что отечественные клинические рекомендации по ПА не предусматривают применение пре-, про- и синбиотиков для лечения или профилактики ПА [2].

Трансплантация фекальной микробиоты для лечения пищевой аллергии

Изучая участие кишечной микрофлоры в формировании ПА, необходимо учитывать, что микроорганизмы функционируют не поодиночке, а находятся в тесном взаимодействии с другими членами сообщества, со слизистой кишечника, а также с целым комплексом биохимических компонентов со стороны макроорганизма. В этой связи применение одного или нескольких штаммов бактерий может быть недостаточно для значимого изменения микробиома кишечника и получения желаемого терапевтического эффекта. Перенос микробного сообщества, полученного от здорового индивида, - трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ) - предполагает поступление в организм реципиента не только эндогенных микроорганизмов донора, но и всего комплекса дериватов и метаболитов, необходимых для оптимального функционирования экосистемы. ТФМ можно рассматривать как метод формирования новой микробиоты, способной оказывать полноценное иммунорегулирующее действие.

Исследования эффективности ТФМ как метода лечения ПА в настоящее время немногочисленны. В экспериментальном исследовании было изучено влияние фекального трансплантата на кишечную микробиоту и течение атопического дерматита у мышей, сенсибилизированных овомукоидом. После ТФМ у мышей наблюдалось снижение концентрации сывороточного IgE на 50%, а также отмечалось улучшение клинической картины атопического дерматита через 8 нед после проведенного воздействия [74].

В исследовании с участием 19 новорожденных, страдающих аллергическим колитом, оценивали состав кишечной микробиоты и клинические симптомы до и после ректального введения фекального трансплантата. Донорами были матери новорожденных - участников исследования; важным критерием являлось отсутствие антибактериальной терапии в течение последних 3 мес до ТФМ [75]. Авторы отметили значительное улучшение со стороны клинического течения аллергического колита через 2 дня после ТФМ, также была зарегистрирована стойкая ремиссия на протяжении 15 мес с момента лечения [75]. В Израиле проведено первое плацебо-контролируемое исследование эффективности ТФМ у 15 взрослых пациентов с атопическим дерматитом. Терапевтический эффект оценен с использованием шкалы SCORAD на протяжении 8 мес, а также на основании состава кишечной микробиоты пациентов. Значительный эффект от проводимой терапии отмечен у 7 участников после введения последней дозы фекального трансплантата в виде снижения индекса SCORAD на 77%, а также уменьшения кратности применения местных глюкокортикостероидов [76].

В настоящее время доступны данные о текущем клиническом испытании с применением метода ТФМ. В частности, проводится открытое исследование фазы I для оценки безопасности и переносимости перорального инкапсулированного фекального трансплантата, вводимого в течение 2 дней, для лечения аллергии на арахис у 10 взрослых субъектов (NCT02960074) [77]. Используемый препарат представляет собой инокулят замороженного фекального материала от проверенного донора. Результаты данного клинического исследования предоставят ценную информацию об эффективности ТФМ для лечения ПА, хотя еще предстоит ответить на дополнительные вопросы, касающиеся определения оптимального донорского материала, методов обеспечения безопасности переносимого сообщества, а также этической приемлемости данного метода лечения.

Заключение

Результаты многочисленных клинических и экспериментальных исследований, демонстрирующие влияние кишечной микробиоты на развитие и течение ПА, закономерно побуждают к поиску перспективных терапевтических подходов, направленных на коррекцию микробиома. Проведенный анализ накопленных данных показал, что в настоящее время нет научно доказанных инструментов лечения ПА путем коррекции микробиома. В большинстве доступных исследований оценивается клиническая эффективность препаратов, модифицирующих микробиом (пре-, пробиотиков и синбиотиков) в комплексе с иммунотерапией или использованием высокогидролизованных смесей. Однако необходимо учитывать, что при комбинированной терапии трудно оценить вклад того или иного компонента в конечный результат. По этой причине невозможно сделать выводы о терапевтическом потенциале препаратов, воздействующих на микрофлору. Действующие в настоящее время рекомендации Всемирной организации по профилактике аллергических заболеваний, разработанные на основании метаанализа ряда исследований, указывают на недостаточность данных для рекомендации пре-, про- и синбиотиков для профилактики и лечения ПА [78, 79]. Отечественные клинические рекомендации, разработанные с учетом доказательного подхода в медицине, поддерживают данный подход [2].

Самым многообещающим и в то же время самым спорным методом модификации микробного состава кишечника в настоящее время является трансплантация кишечного микробиома. Данный подход имеет сильную теоретическую основу: совокупность микроорганизмов кишечника рассматривается как единое целое, поэтому для воспроизведения иммунорегуляторного влияния кишечной микробиоты целесообразен перенос устойчивой экосистемы в виде фекального трансплантата. Результаты единичных экспериментальных исследований и клинических испытаний подтверждают обоснованность данных умозаключений и перспективность метода. Однако требуется решение ряда фундаментальных вопросов, касающихся совместимости рецепторного аппарата клеток слизистой, подготовки материала для трансплантации и безопасности его применения. Кроме того, для практического применения необходима разработка обоснованных критериев выбора данного метода для конкретных пациентов.

Коррекция диеты с использованием метаболитов кишечной микробиоты - КЦЖК - не является методом модификации биоценоза кишечника в чистом виде. Данный подход позволяет оказывать непосредственное толерогенное действие иммуноактивными продуктами метаболизма бактериальной микрофлоры. Указанное направление представляет собой метаболомный этап разработки терапевтических подходов для лечения аллергических заболеваний. Безусловно, в данной области требуется проведение серии экспериментальных исследований и клинических испытаний для получения обоснованных выводов о перспективности и целесообразности применения иммуноактивных метаболитов для лечения и профилактики ПА.

Таким образом, микробиом кишечника является многообещающей мишенью научного поиска для разработки инновационных терапевтических и профилактических стратегий в отношении ПА. Будущая работа в этой области будет представлять собой углубление текущих фокусов исследований, с учетом существующих пробелов в исследовательских подходах, анализе и интерпретации данных.

Литература

1. Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Хаитов Р.М., Ильина Н.И., Курбачева О.М., Ковтун О.П. и др. Современные принципы ведения детей с пищевой аллергией // Педиатрическая фармакология. 2021. Т. 18, № 3. С. 245-263. DOI: https://doi.org/10.15690/pf.v18i1.2286

2. Клинические рекомендации: Пищевая аллергия / Союз педиатров России. Москва, 2021. 65 с.

3. Sicherer S.H., Warren C.M., Dant C., Gupta R.S., Nadeau K.C. Food allergy from infancy through adulthood // J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2020. Vol. 8, N 6. Р. 1854-1864. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaip.2020.02.010

4. Ревякина В.А. Проблема пищевой аллергии на современном этапе // Вопросы питания. 2020. Т. 89, № 4. С. 186-192. DOI: https://doi.org/10.24411/0042-8833-2020-10052

5. Якушин А.С., Денисов М.Ю. Влияние кишечной микробиоты на иммунную систему ребенка в первую тысячу дней жизни и возможности пробиотической коррекции // Педиатрия. Приложение к журналу Consilium Medicum. 2018. № 2. С. 43-46. DOI: https://doi.org/10.26442/2413-8460_2018.2.43-46

6. Méndez C.S., Bueno S.M., Kalergis A.M. Contribution of gut microbiota to immune tolerance in infants // J. Immunol. Res. 2021. Vol. 2021. Article ID 7823316. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/7823316

7. Senn V., Bassler D., Choudhury R., Scholkmann F., Righini-Grunder F., Vuille-Dit-Bile R.N. et al. Microbial colonization from the fetus to early childhood - a comprehensive review // Front. Cell. Infect. Microbiol. 2020. Vol. 10. Article ID 573735. DOI: https://doi.org/10.3389/fcimb.2020.573735 Erratum in: Front. Cell. Infect. Microbiol. 2021. Vol. 11. Article ID 715671.

8. Захарова И.Н., Османов И.М., Бережная И.В., Кольцов К.А., Дедикова O.В., Кучина А.Е. и др. Кесарево сечение. Оправдан ли выбор? Риски для здоровья детей // Медицинский совет. 2018. № 17. С. 16-21.

9. Tun H.M., Konya T., Takaro T.K., Brook J.R., Chari R., Field C.J. et al. Exposure to household furry pets influences the gut microbiota of infant at 3-4 months following various birth scenarios // Microbiome. 2017. Vol. 5, N 1. Р. 40. DOI: https://doi.org/10.1186/s40168-017-0254-x

10. Avershina E., Ravi A., Storro O., Oien T., Johnsen R., Rudi K. Potential association of vacuum cleaning frequency with an altered gut microbiota in pregnant women and their 2-year-old children // Microbiome. 2015. Vol. 3, N 1. Р. 65. DOI: https://doi.org/10.1186/s40168-015-0125-2

11. George S., Aguilera X., Gallardo P., Farfán M., Lucero Y., Torres J.P. et al. Bacterial gut microbiota and infections during early childhood // Front. Microbiol. 2022. Vol. 12. Article ID 793050. DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2021.793050

12. Patangia D.V., Anthony Ryan C., Dempsey E., Paul Ross R., Stanton C. Impact of antibiotics on the human microbiome and consequences for host health // Microbiologyopen. 2022. Vol. 11, N 1. Р. e1260. DOI: https://doi.org/10.1002/mbo3.1260

13. Юдин С.М., Загайнова А.В., Макаров В.В., Федец З.Е., Панькова М.Н., Асланова М.М. и др. Особенности состава бактериальной и паразитарной кишечной микробиоты детей с атопическим дерматитом и пищевой аллергией // Медицинская паразитология и паразитарные болезни. 2021. № 2. С. 37-49. DOI: https://doi.org/10.33092/0025-8326mp2021.2.37-49

14. Прокопьева В.Д., Федорова О.С., Петров В.А., Федотова М.М., Огородова Л.М. Влияние микробиотических сообществ на развитие аллергии у детей: обзор когортных исследований // Педиатрия. Журнал имени Г.Н. Сперанского. 2020. Т. 99, № 2. С. 236-242. DOI: https://doi.org/10.24110/0031-403x-2020-99-2-236-242

15. Savage J.H., Lee-Sarwar K.A., Sordillo J., Bunyavanich S., Zhou Y., O’Connor G. et al. A prospective microbiome-wide association study of food sensitization and food allergy in early childhood // Allergy. 2018. Vol. 73, N 1. Р. 145-152. DOI: https://doi.org/10.1111/all.13232

16. Chen C.C., Chen K.J., Kong M.S., Chang H.J., Huang J.L. Alterations in the gut microbiotas of children with food sensitization in early life // Pediatr. Allergy Immunol. 2016. Vol. 27, N 3. Р. 254-262. DOI: https://doi.org/10.1111/pai.12522

17. Tanaka M., Korenori Y., Washio M., Kobayashi T., Momoda R., Kiyohara C. et al. Signatures in the gut microbiota of Japanese infants who developed food allergies in early childhood // FEMS Microbiol. Ecol. 2017. Vol. 93, N 8. DOI: https://doi.org/10.1093/femsec/fix099

18. Kourosh A., Luna R.A., Balderas M., Nance C., Anagnostou A., Devaraj S. et al. Fecal microbiome signatures are different in food - allergic children compared to siblings and healthy children // Pediatr. Allergy Immunol. 2018. Vol. 29. Р. 545-554. DOI: https://doi.org/10.1111/pai.12904

19. Bunyavanich S., Berin M.C. Food allergy and the microbiome: current understandings and future directions // J. Allergy Clin. Immunol. 2019. Vol. 144, N 6. Р. 1468-1477. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2019.10.019

20. Abdel-Gadir A., Stephen-Victor E., Gerber G.K., Noval Rivas M., Wang S., Harb H. et al. Microbiota therapy acts via a regulatory T cell MyD88/RORγt pathway to suppress food allergy // Nat. Med. 2019. Vol. 25, N 7. Р. 1164-1174. DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-019-0461-z

21. Ohnmacht C., Park J.H., Cording S., Wing J.B., Atarashi K., Obata Y. et al. The microbiota regulates type 2 immunity through RORγt T cells // Science. 2015. Vol. 349, N 6251. Р. 989-993. DOI: https://doi.org/10.1126/science.aac4263

22. Atarashi K., Tanoue T., Oshima K., Suda W., Nagano Y., Nishikawa H. et al. T-reg induction by a rationally selected mixture of Clostridia strains from the human microbiota // Nature. 2013. Vol. 500, N 7461. Р. 232-236. DOI: https://doi.org/10.1038/nature12331

23. Fujimura K.E., Sitarik A.R., Havstad S., Lin D.L., Levan S., Fadrosh D. et al. Neonatal gut microbiota associates with childhood multisensitized atopy and T cell differentiation // Nat. Med. 2016. Vol. 22, N 10. Р. 1187-1191. DOI: https://doi.org/10.1038/nm.4176

24. Stefka A.T., Feehley T., Tripathi P., Qiu J., McCoy K., Mazmanian S.K. et al. Commensal bacteria protect against food allergen sensitization // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2014. Vol. 111, N 36. Р. 13 145-13 150. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1412008111

25. Porter N.T., Martens E.C. The critical roles of polysaccharides in gut microbial ecology and physiology // Annu. Rev. Microbiol. 2017. Vol. 71. Р. 349-369. DOI: https://doi.org/10.1146/annurev-micro-102215-095316

26. Lee D., Kim H.S., Shin E., Do S.G., Lee C.K., Kim Y.M. et al. Polysaccharide isolated from aloe vera gel suppresses ovalbumin-induced food allergy through inhibition of Th2 immunity in mice // Biomed. Pharmacother. 2018. Vol. 101. Р. 201-210. DOI: https://doi.org/10.1016/j.biopha.2018.02.061

27. Cheng C.H., Wu H.Y., Wu C.F., Jan T.R. Pacific oyster-derived polysaccharides attenuate allergen-induced intestinal inflammation in a murine model of food allergy // J. Food Drug Anal. 2016. Vol. 24, N 1. Р. 121-128. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jfda.2015.08.006

28. Liu Q.M., Yang Y., Maleki S.J., Alcocer M., Xu S.S., Shi C.L. et al. Anti-food allergic activity of sulfated polysaccharide from Gracilaria lemaneiformis is dependent on immunosuppression and inhibition of p38 MAPK // J. Agric. Food Chem. 2016. Vol. 64. Р. 4536-4544. DOI: https://doi.org/10.1021/acs.jafc.6b01086

29. Cockburn D.W., Koropatkin N.M. Polysaccharide degradation by the intestinal microbiota and its influence on human health and disease // J. Mol. Biol. 2016. Vol. 428. Р. 3230-3252. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jmb.2016.06.021

30. Tan J., McKenzie C., Vuillermin P.J., Goverse G., Vinuesa C.G., Mebius R.E. et al. Dietary fiber and bacterial SCFA enhance oral tolerance and protect against food allergy through diverse cellular pathways // Cell Rep. 2016. Vol. 15, N 12. Р. 2809-2824. DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2016.05.047

31. Smith P.M., Howitt M.R., Panikov N., Michaud M., Gallini C.A., Bohlooly Y.M. et al. The microbial metabolites, short-chain fatty acids, regulate colonic Treg cell homeostasis // Science. 2013. Vol. 341, N 6145. Р. 569-573.

32. Goverse G., Molenaar R., Macia L., Tan J., Erkelens M.N., Konijn T. et al. Diet-derived short chain fatty acids stimulate intestinal epithelial cells to induce mucosal tolerogenic dendritic cells // J. Immunol. 2017. Vol. 198. Р. 2172-2181. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1600165

33. Zhu Z., Zhu B., Hu C., Liu Y., Wang X., Zhang J. et al. Short-chain fatty acids as a target for prevention against food allergy by regulatory T cells // JGH Open. 2019. Vol. 3, N 3. Р. 190-195. DOI: https://doi.org/10.1002/jgh3.12130

34. Yuan X., Tang H., Wu R., Li X., Jiang H., Liu Z. et al. Short-chain fatty acids calibrate RARα activity regulating food sensitization // Front. Immunol. 2021. Vol. 12. Article ID 737658. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.737658

35. Roduit C., Frei R., Ferstl R., Loeliger S., Westermann P., Rhyner C. et al. PASTURE/EFRAIM study group. High levels of butyrate and propionate in early life are associated with protection against atopy // Allergy. 2019. Vol. 74, N 4. Р. 799-809. DOI: https://doi.org/10.1111/all.13660

36. Agus A., Planchais J., Sokol H. Gut microbiota regulation of tryptophan metabolism in health and disease // Cell Host Microbe. 2018. Vol. 23, N 6. P. 716-724. DOI: https://doi.org/10.1016/j.chom.2018.05.003

37. Crestani E., Harb H., Charbonnier L.M., Leirer J., Motsinger-Reif A., Rachid R. et al. Untargeted metabolomic profiling identifies disease-specific signatures in food allergy and asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 2020. Vol. 145, N 3. P. 897-906. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2019.10.014

38. Buyuktiryaki B., Sahiner U.M., Girgin G., Birben E., Soyer O.U., Cavkaytar O. et al. Low indoleamine 2,3-dioxygenase activity in persistent food allergy in children // Allergy. 2016. Vol. 71, N 2. P. 258-266. DOI: https://doi.org/10.1111/all.12785

39. Shimada Y., Kinoshita M., Harada K., Mizutani M., Masahata K., Kayama H. et al. Commensal bacteria-dependent indole production enhances epithelial barrier function in the colon // PLoS One. 2013. Vol. 8, N 11. Article ID e80604. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0080604

40. Campbell C., McKenney P.T., Konstantinovsky D., Isaeva O.I., Schizas M., Verter J. et al. Bacterial metabolism of bile acids promotes generation of peripheral regulatory T cells // Nature. 2020. Vol. 581, N 7809. Р. 475-479. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2193-0

41. Song X., Sun X., Oh S.F., Wu M., Zhang Y., Zheng W. et al. Microbial bile acid metabolites modulate gut RORγ+ regulatory T cell homeostasis // Nature. 2020. Vol. 577, N 7790. Р. 410-415. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-019-1865-0

42. Hussain M., Bonilla-Rosso G., Kwong Chung C.K.C., Bäriswyl L., Rodriguez M.P., Kim B.S. et al. High dietary fat intake induces a microbiota signature that promotes food allergy // J. Allergy Clin. Immunol. 2019. Vol. 144, N 1. Р. 157-170.e8. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2019.01.043

43. Fox A., Bird J.A., Fiocchi A., Knol J., Meyer R., Salminen S. et al. The potential for pre-, pro- and synbiotics in the management of infants at risk of cow’s milk allergy or with cow’s milk allergy: an exploration of the rationale, available evidence and remaining questions // World Allergy Organ. J. 2019. Vol. 12, N 5. Article ID 100034. DOI: https://doi.org/10.1016/j.waojou.2019.100034

44. Гмошинский И.В., Скворцова В.А., Боровик Т.Э., Боковская О.А. Олигосахариды грудного молока в детских смесях: вчера, сегодня, завтра // Лечащий врач. 2022. № 2. С. 40-48. DOI: https://doi.org/10.51793/os.2022.25.2.007

45. Wopereis H., Sim K., Shaw A., Warner J.O., Knol J., Kroll J.S. Intestinal microbiota in infants at high risk for allergy: effects of prebiotics and role in eczema development // J. Allergy Clin. Immunol. 2018. Vol. 141, N 4. Р. 1334-1342.e5. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2017.05.054

46. Arslanoglu S., Moro G.E., Boehm G., Wienz F., Stahl B., Bertino E. Early neutral prebiotic oligosaccharide supplementation reduces the incidence of some allergic manifestations in the first 5 years of life // J. Biol. Regul. Homeost. Agents. 2012. Vol. 26. Р. 49-59.

47. Moro G., Arslanoglu S., Stahl B., Jelinek J., Wahn U., Boehm G. A mixture of prebiotic oligosaccharides reduces the incidence of atopic dermatitis during the first six months of age // Arch. Dis. Child. 2006. Vol. 91. Р. 814-819. DOI: https://doi.org/10.1136/adc.2006.098251

48. Boyle R.J., Tang M.L., Chiang W.C., Chua M.C., Ismail I., Nauta A. et al.; PATCH Study Investigators. Prebiotic-supplemented partially hydrolysed cow’s milk formula for the prevention of eczema in high-risk infants: a randomized controlled trial // Allergy. 2016. Vol. 71, N 5. Р. 701-710. DOI: https://doi.org/10.1111/all.12848

49. Ranucci G., Buccigrossi V., Borgia E., Piacentini D., Visentin F., Cantarutti L. et al. Galacto-oligosaccharide/polidextrose enriched formula protects against respiratory infections in infants at high risk of atopy: a randomized clinical trial // Nutrients. 2018. Vol. 10. Р. E286. DOI: https://doi.org/10.3390/nu10030286

50. Yang B., Xiao L., Liu S., Liu X., Luo Y., Ji Q. et al. Exploration of the effect of probiotics supplementation on intestinal microbiota of food allergic mice // Am. J. Transl. Res. 2017. Vol. 9. Р. 376-385.

51. Fu L., Peng J., Zhao S., Zhang Y., Su X., Wang Y. Lactic acid bacteria-specific induction of CD4+Foxp3+T cells ameliorates shrimp tropomyosin induced allergic response in mice via suppression of mTOR signaling // Sci. Rep. 2017. Vol. 7. Р. 1987. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-017-02260-8

52. Zhang J., Su H, Li Q., Wu H., Liu M., Huang J. et al. Oral administration of Clostridium butyricum CGMCC0313.1 inhibits β-lactoglobulin-induced intestinal anaphylaxis in a mouse model of food allergy // Gut Pathog. 2017. Vol. 9. Р. 11. DOI: https://doi.org/10.1186/s13099-017-0160-6

53. Esber N., Mauras A., Delannoy J., Labellie C., Mayeur C, Caillaud M.A. et al. Three candidate probiotic strains impact gut microbiota and induce anergy in mice with cow’s milk allergy // Appl. Environ. Microbiol. 2020. Vol. 86, N 21. Article ID e01203-20. DOI: https://doi.org/10.1128/AEM.01203-20

54. Shin H.S., Eom J.E., Shin D.U., Yeon S.H., Lim S.I., Lee S.Y. Preventive effects of a probiotic mixture in an ovalbumin-induced food allergy model // J. Microbiol. Biotechnol. 2018. Vol. 28. Р. 65-76. DOI: https://doi.org/10.4014/jmb.1708.08051

55. Fu G., Zhao K., Chen H., Wang Y., Nie L., Wei H. et al. Effect of 3 Lactobacilli on immunoregulation and intestinal microbiota in a beta-lactoglobulin-induced allergic mouse model // J. Dairy Sci. 2019. Vol. 102. Р. 1943-1958. DOI: https://doi.org/10.3168/jds.2018-15683

56. Hol J., van Leer E.H., Elink Schuurman B.E., de Ruiter L.F., Samsom J.N., Hop W. et al.; Cow’s Milk Allergy Modified by Elimination and Lactobacilli Study Group. The acquisition of tolerance toward cow’s milk through probiotic supplementation: a randomized, controlled trial // J. Allergy Clin. Immunol. 2008. Vol. 121, N 6. Р. 1448-1454. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2008.03.018

57. Berni Canani R., Nocerino R., Terrin G., Coruzzo A., Cosenza L., Leone L. et al. Effect of Lactobacillus GG on tolerance acquisition in infants with cow’s milk allergy: a randomized trial // J. Allergy Clin. Immunol. 2012. Vol. 129, N 2. Р. 580-582.e1-e5. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2011.10.004

58. Berni Canani R., Di Costanzo M., Bedogni G., Amoroso A., Cosenza L., Di Scala C. et al. Extensively hydrolyzed casein formula containing Lactobacillus rhamnosus GG reduces the occurrence of other allergic manifestations in children with cow’s milk allergy: 3-year randomized controlled trial // J. Allergy Clin. Immunol. 2017. Vol. 139, N 6. Р. 1906-1913.e4. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2016.10.050

59. Tang M.L., Ponsonby A.L., Orsini F., Tey D., Robinson M., Su E.L. et al. Administration of a probiotic with peanut oral immunotherapy: a randomized trial // J. Allergy Clin. Immunol. 2015. Vol. 135, N 3. Р. 737-744.e8. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2014.11.034

60. Loke P., Orsini F., Lozinsky A.C., Gold M., O’Sullivan M.D., Quinn P. et al. Probiotic peanut oral immunotherapy versus oral immunotherapy and placebo in children with peanut allergy in Australia (PPOIT-003): a multicentre, randomised, phase 2b trial // Lancet Child Adolesc. Health. 2022. Vol. 6, N 3. Р. 171-184. DOI: https://doi.org/10.1016/S2352-4642(22)00006-2

61. Sestito S., D’Auria E., Baldassarre M.E., Salvatore S., Tallarico V., Stefanelli E. et al. The role of prebiotics and probiotics in prevention of allergic diseases in infants // Front. Pediatr. 2020. Vol. 8. Article ID 583946. DOI: https://doi.org/10.3389/fped.2020.583946

62. Candy D.C.A., Van Ampting M.T.J., Oude Nijhuis M.M., Wopereis H., Butt A.M., Peroni D.G. et al. A synbiotic-containing amino-acid-based formula improves gut microbiota in non-IgE-mediated allergic infants // Pediatr. Res. 2018. Vol. 83. Р. 677-686. DOI: https://doi.org/10.1038/pr.2017.270

63. Fox A.T., Wopereis H., Van Ampting M.T.J., Oude Nijhuis M.M., Butt A.M., Peroni D.G. et al. A specific synbiotic-containing amino acid-based formula in dietary management of cow’s milk allergy: a randomized controlled trial // Clin. Transl. Allergy. 2019. Vol. 9. Р. 5. DOI: https://doi.org/10.1186/s13601-019-0241-3

64. Ревякина В.А., Мухортых В.А., Ларькова И.А., Сенцова Т.Б., Ворожко И.В., Кувшинова Е.Д. Оценка биомаркеров воспаления при использовании мультиштаммового пробиотика в комплексной терапии пищевой аллергии у детей // Педиатрия. Журнал имени Г.Н. Сперанского. 2020. Т. 99, № 2. С. 68-74. DOI: https://doi.org/10.24110/0031-403x-2020-99-2-68-74

65. Мухортых В.А., Ларькова И.А., Ревякина В.А. Опыт применения мультиштаммового пробиотика у детей с гастроинтестинальными проявлениями пищевой аллергии // Вопросы детской диетологии. 2018. Т. 16, № 4. С. 57-61. DOI: https://doi.org/10.20953/1727-5784-2018-4-57-61

66. Макарова С.Г., Емельяшенков Е.Е., Фисенко А.П., Ерешко О.А., Гордеева И.Г., Ясаков Д.С. и др. Синбиотики в комплексной терапии детей с атопическим дерматитом и пищевой аллергией // Вопросы детской диетологии. 2021. Т. 19, № 6. С. 16-25. DOI: https://doi.org/10.20953/1727-5784-2021-6-16-25

67. Rozé J.C., Barbarot S., Butel M.J., Kapel N., Waligora-Dupriet A.J., De Montgolfier I. et al. An alpha-lactalbumin-enriched and symbiotic-supplemented v. a standard infant formula: a multicentre, double-blind, randomised trial // Br. J. Nutr. 2012. Vol. 107. Р. 1616-1622. DOI: https://doi.org/10.1017/S000711451100479X

68. Kukkonen K., Savilahti E., Haahtela T., Juntunen-Backman K., Korpela R., Poussa T. et al. Probiotics and prebiotic galacto-oligosaccharides in the prevention of allergic diseases: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial // J. Allergy Clin. Immunol. 2007. Vol. 119, N 1. Р. 192-198. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2006.09.009

69. van der Aa L.B., van Aalderen W.M., Heymans H.S., Henk Sillevis Smitt J., Nauta A.J., Knippels L.M. et al. Synbiotics prevent asthma-like symptoms in infants with atopic dermatitis // Allergy. 2011. Vol. 66, N 2. Р. 170-177. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1398-9995.2010.02416.x

70. Мигачева Н.Б., Жестков А.В., Каганова Т.И. Эффективность комбинированного подхода к первичной профилактике атопического дерматита у детей из группы риска // Аллергология и иммунология в педиатрии. 2017. № 4 (51). С. 16-24.

71. Cuello-Garcia C.A., Brożek J.L., Fiocchi A., Pawankar R., Yepes-Nuñez J.J., Terracciano L. et al. Probiotics for the prevention of allergy: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials // J. Allergy Clin. Immunol. 2015. Vol. 136. Р. 952-961. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2015.04.031

72. Cuello-Garcia C., Fiocchi A., Pawankar R., Yepes-Nuñez J.J., Morgano G.P., Zhang Y. et al. Prebiotics for the prevention of allergies: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials // Clin. Exp. Allergy. 2017. Vol. 47, N 11. Р. 1468-1477. DOI: https://doi.org/10.1111/cea.13042

73. Sestito S., D’Auria E., Baldassarre M.E., Salvatore S., Tallarico V., Stefanelli E. et al. The role of prebiotics and probiotics in prevention of allergic diseases in infants // Front. Pediatr. 2020. Vol. 8. Article ID 583946. DOI: https://doi.org/10.3389/fped.2020.583946

74. Kim J.-H., Kim K., Kim W. Gut microbiota restoration through fecal microbiota transplantation: a new atopic dermatitis therapy // Exp. Mol. Med. 2021. Vol. 53. Р. 907-916. DOI: https://doi.org/10.1038/s12276-021-00627-6

75. Liu S.X., Li Y.H., Dai W.K., Li X.S., Qiu C.Z., Ruan M.L. et al. Fecal microbiota transplantation induces remission of infantile allergic colitis through gut microbiota re-establishment // World J. Gastroenterol. 2017. Vol. 23, N 48. Р. 8570-8581. DOI: https://doi.org/10.3748/wjg.v23.i48.8570

76. Mashiah J., Karady T., Fliss-Isakov N., Sprecher E., Slodownik D., Artzi O. et al. Clinical efficacy of fecal microbial transplantation treatment in adults with moderatetosevere atopic dermatitis // Immun. Inflamm. Dis. 2022. Vol. 10, N 3. Р. e570. DOI: https://doi.org/10.1002/iid3.570

77. Evaluating the Safety and Efficacy of Oral Encapsulated Fecal Microbiota Transplant in Peanut Allergic Patients [Electronic resource] // ClinicalTrials.gov. Identifier: NCT02960074. 09.11.2016. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02960074

78. Cuello-Garcia C.A., Fiocchi A., Pawankar R., Yepes-Nuñez J.J., Morgano G.P., Zhang Y. et al. World Allergy Organization-McMaster University Guidelines for Allergic Disease Prevention (GLAD-P): Prebiotics // World Allergy Organ. J. 2016. Vol. 9. Р. 10. DOI: https://doi.org/10.1186/s40413-016-0102-7

79. Ricci G., Cipriani F., Cuello-Garcia C.A., Brożek J.L., Fiocchi A., Pawankar R. et al. A clinical reading on "World Allergy Organization-McMaster University Guidelines for Allergic Disease Prevention (GLAD-P): Probiotics" // World Allergy Organ. J. 2016. Vol. 9. Р. 9. DOI: https://doi.org/10.1186/s40413-016-0101-8

SCImago Journal & Country Rank
Scopus CiteScore
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Тутельян Виктор Александрович
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, научный руководитель ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии»
Вскрытие
Медицина сегодня
Ждем вас 2-3 декабря 2022 года на Зимней школе РОРР "Визуализация в педиатрии и неонатологии"

Новые знания от ведущих экспертов на Зимней школе РОРР "Визуализация в педиатрии и неонатологии"! Современная педиатрическая практика неотделима от научного и технического прогресса, достижения которого зачастую меняют подходы к диагностике и определению лечебной тактики. В...

Уважаемые коллеги, до XI-го Национального конгресса с международным участием имени Н.О. Миланова "Пластическая хирургия, эстетическая медицина и косметология" осталось 3 дня

Уважаемые коллеги, до XI-го Национального конгресса с международным участием имени Н.О. Миланова "Пластическая хирургия, эстетическая медицина и косметология" осталось 3 дня! С 29 ноября по 1 декабря 2022 года в Москве пройдет XI Национальный конгресс "Пластическая хирургия,...

X конференция с международным участием "Креативная кардиология и кардиохирургия. Новые технологии диагностики и лечения заболеваний сердца"

6-7 декабря 2022 года состоится юбилейная X конференция с международным участием "Креативная кардиология и кардиохирургия. Новые технологии диагностики и лечения заболеваний сердца", которая будет проходить в очном и онлайн-формате в ФГБУ "НМИЦ ССХ им. А.Н. Бакулева"...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»