Cпектр аллергической сенсибилизации у детей с атопическим дерматитом в первые 2 года жизни по результатам кожных проб

Резюме

Атопический дерматит (АтД) связан с пищевой аллергией, частота и структура которой варьируют в зависимости от региона.

Цель работы - определить структуру пищевой аллергии у детей до 2 лет с АтД и проанализировать возрастные особенности сенсибилизации.

Материал и методы. Обследованы 79 детей с АтД в возрасте 2-24 мес, проживающих в Москве. Для определения сенсибилизации использовали кожные прик-тесты (КПТ) с пищевыми аллергенами, в случае необходимости проводили дополнительные тесты с аэроаллергенами.

Результаты. У 51,9% пациентов наблюдалась гиперчувствительность минимум к 1 аллергену. Положительные КПТ к куриному яйцу выявлены у 38,0%, на коровье молоко - у 27,8%, на рыбу - 10,1%. Аллергия на рыбу встречалась преимущественно на 2-м году жизни (у 35,0 против 4,8%, p=0,02). Положительные результаты на сою, арахис, орехи выявляли менее чем у 5% пациентов. В возрасте 2-6 мес сенсибилизация встречалась у 36,4% детей, после 6 мес - у 57,9% (p=0,08). В группе детей до 6 мес с пищевой аллергией (n=8) сенсибилизированы к яйцу 7 пациентов, к молоку - 6. Всего на грудном вскармливании гиперчувствительность ко всем аллергенам выявлена у 4 из 10 пациентов, на искусственном вскармливании - у 3 из 11 пациентов (p=0,66). Острые аллергические реакции наблюдались у 6,3% пациентов c АтД, что составило 12,2% детей с пищевой аллергией. Триггерами были яйцо (n=5) и рыба (n=4). Анафилаксия не встречалась до 6 мес. Частота тяжелых реакций была примерно одинакова у детей 1-го и 2-го года жизни (p=0,64). Размер волдыря КПТ, определенный в баллах (max=4), не отличался у детей 2-24 мес жизни. Максимальный размер волдыря показали аллергены яйца и орехов: медианы составили 3 [2; 4] и 1,5 [0,75; 2,5] балла соответственно. Аллергены молока вызывали достоверно меньший волдырь по сравнению с яйцом (p<0,01). При сравнении реакции на отдельные белки сывороточных молочных фракций и реакции на аллергены яйца эти различия пропадали. Гиперчувствительность к непищевым аллергенам отмечена у 41,5% детей с пищевой аллергией (21,5% детей с АтД), в основном выявлялась сенсибилизация к эпителию кошки, к березе, домашней пыли, эпителию собаки.

Заключение. Сенсибилизация к белкам коровьего молока и куриного яйца является лидирующей с 2 мес жизни, без различий по отношению к возрасту ребенка и характеру вскармливания. Во всех случаях упорного течения АтД требуется аллергологическая диагностика. КПТ применимы у детей 0-2 лет практически без ограничений по возрасту.

Ключевые слова:атопический дерматит; пищевая аллергия; сенсибилизация; кожные пробы, прик-тест, дети

Финансирование. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования и подготовке публикации.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие конфликта интересов.

Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования - Масальский С.С., Смолкин Ю.С.; сбор и обработка материала - Зайцева Г.В., Масальский С.С., Смолкина О.Ю.; статистическая обработка - Масальский С.С.; написание текста - Масальский С.С., Смолкин Ю.С.; редактирование - Смолкин Ю.С.; утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи - все авторы.

Для цитирования: Смолкин Ю.С., Масальский С.С., Зайцева Г.В., Смолкина О.Ю. Cпектр аллергической сенсибилизации у детей с атопическим дерматитом в первые 2 года жизни по результатам кожных проб // Вопросы питания. 2022. Т. 91, № 6. С. 50-60. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2022-91-6-50-60

Долгое время считалось, что атопический дерматит (АтД) в подавляющем большинстве случаев ассоциирован с пищевой аллергией. Врачебное сообщество было уверено, что исключительно пищевые триггеры поддерживают хроническое воспаление в коже и являются его основной причиной. Введенное понятие "атопический дерматит" было призвано унифицировать ранее использовавшуюся терминологию ("экзема", "нейродермит" "аллергическое пруриго", "пруригоэкзема", "детская экзема") и должно было подчеркнуть основную роль IgE-зависимого воспаления в этиологии кожного процесса. Международная классификация болезней 10-го пересмотра в разделе "атопический дерматит" содержит самый первый подраздел "L20.0" - пруриго Бенье (АтД в сочетании с астмой), что указывает на историческую важность понимания частого сочетания дерматита и аллергии. Представление о преобладающей роли пищевой аллергии в развитии АтД и практически обязательности аллергии у этих пациентов разделяли большинство специалистов. Дерматит рассматривали как одну из ступеней атопического марша, и термин логично использовали в определении ряда нозологий: "атопический дерматит", "аллергический ринит", "атопическая бронхиальная астма". Эпидемиологические исследования позволили выявить ограниченность и неточность этого утверждения. При АтД более половины пациентов не обнаруживают сенсибилизации, однако остальные обнаруживают связь обострений с пищевыми и вдыхаемыми аллергенами [1]. Из-за физиологического низкого уровня IgE у детей первых лет считалось, что отрицательный результат иммуноферментного исследования свидетельствует не в пользу отсутствия сенсибилизации, а, скорее, является следствием несовершенства методов диагностики. Вследствие уверенности в необходимости для развития обострения обязательного аллергического триггера подобные умозаключения требовали широкого поиска редких аллергенов, в том числе с помощью невалидизированных методов диагностики (sIgG и подобные). В случае если исследование не позволяло выявить и определить сенсибилизацию при АтД, врачи считали, что аллерген не определен из-за ограниченности методов диагностики, что приводило к необходимости назначения так называемых неспецифических диет и полного совершенно необоснованного исключения потенциально аллергенных продуктов из питания ребенка [2]. Действительно, концентрация IgE в сыворотке является наименьшей среди остальных классов иммуноглобулинов и выражается в нанограммах или международных единицах (1 МЕ = 2,4 нг/мл). В раннем возрасте уровни IgE ниже, чем у взрослых, и при использовании некоторых методов иммуноферментного анализа на 1-м году жизни сывороточные концентрации IgE могут не определяться, что преодолевается использованием более специфичных методик твердофазного анализа. Альтернативой могут быть кожные пробы, которые показывают наивысшую чувствительность в раннем возрасте. Например, в работе C.L. Gray и соавт. убедительно показано, что прик-тесты с аллергенами яйца превосходят традиционные методы анализа по чувствительности, в том числе биочипы Immunocap [3].

Современные представления о роли аллергии в развитии обострений АтД основаны на данных, которые показывают, что у пациентов с характерной клинической картиной АтД при тщательном обследовании может не обнаруживаться аллергической сенсибилизации. АтД всегда связан с нарушением кожного барьера и хроническим воспалением в коже, а пищевая аллергия, по современным представлениям, является одним из необязательных триггеров, запускающих этот процесс [4].

Наиболее простая классификация клинических вариантов АтД предусматривает разделение его на 2 формы: внешнюю и внутреннюю. Эти фенотипы упоминаются в позиционных документах многих профессиональных сообществ и считаются общепризнанными. Ассоциация детских аллергологов и иммунологов России поддерживает подобное разделение, считая его полезным для практики [5]. Для внешней формы (англ. "extrinsic") характерны сенсибилизация к аллергенам, умеренно высокие уровни IgE и эозинофилия. Соответственно, основными сигнальными пептидами, участвующими в развитии аллергического воспаления, считаются интерлейкины (ИЛ): ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13, а также тимический стромальный лимфопоэтин (TSLP).

Внешняя форма АтД с наличием пищевой аллергии связана с более высоким риском развития аллергии и астмы в раннем школьном возрасте и у подростков. У детей без пищевой сенсибилизации, независимо от наличия АтД, в первые 2 года жизни бронхиальная астма встречается с частотой, примерно равной таковой в группе контроля [6].

Для внутренней (англ. "intrinsic") формы дерматита характерны нарушения кожного барьера, сопровождающиеся не только нарушением строения кожи, но и активацией Th17-пути воспаления. При таком процессе более часто наблюдаются гиперчувствительность к гаптенам и ассоциация с хроническим лимфоцитарным воспалением.

Необходимо отметить, что часто разделение на указанные формы АтД оказывается условным, так как с течением времени может происходить смена превалирующих механизмов развития и поддержания воспаления в коже, формы как бы могут переходить одна в другую, и внешняя форма АтД, по мере своей эволюции, проходит через воспаление, которое поддерживается иммунными реакциями, не ассоциированными с IgE-антителами.

В зависимости от возраста и степени тяжести АтД частота встречаемости сенсибилизации в популяции пациентов колеблется в весьма широких пределах. Среди пациентов с легким течением пищевая аллергия встречается примерно в 30% случаев. Большинство детей с АтД легкой степени тяжести не имеют сенсибилизации. Отсутствие пищевой аллергии делает крайне маловероятным развитие атопического марша. Риск развития аллергического ринита и атопической бронхиальной астмы у детей с неаллергической формой АтД не отличается от популяционного [7]. У пациентов с исключительным поражением кожи без значимых иммунологических нарушений прогноз АтД благоприятный при условии соблюдения рекомендованного терапевтического алгоритма, соблюдения принципов топической терапии и тщательного ухода за кожей.

Для детей с сенсибилизацией к аллергенам сосуществование с триггером может быть одним из основных препятствий для достижения стойкой клинической ремиссии. В связи с этим крайне важно определять аллергены при первичном обследовании ребенка и корректировать диету и свои назначения, исходя из объективных данных. Разумеется, не каждая сенсибилизация означает клинически значимую аллергию. Однако в остром периоде до момента купирования высыпаний имеет смысл рассматривать большинство обнаруженных отклонений при определении специфического IgE или при постановке кожных тестов как потенциально релевантные для развития обострения АтД, а впоследствии, после достижения ремиссии, стоит вводить продукты в рацион по принципам провокационного кормления. Необходимо постепенно вводить пищевые аллергены в рацион ребенка, отслеживая реакцию на них, и, тщательно оценивая риски, обоснованно расширять диету. Элиминации подлежат только аллергены, которые определяются при обследовании и одновременно вызывают явную быструю реакцию при провокационном употреблении продукта. Подробно этот вопрос мы обсудили в позиционной статье Ассоциации детских аллергологов и иммунологов России [8].

При обсуждении методов определения аллергенов Всемирная организация аллергии (WAO) указывает, что кожные пробы, как и современные методы иммуноферментного анализа, не имеют ограничений по возрасту, но размер волдыря у младенцев может быть меньше, чем у лиц старше 2 лет.

Цель работы - определить структуру пищевой аллергии у детей в возрасте до 2 лет с АтД и проанализировать возрастные особенности сенсибилизации.

Материал и методы

Дизайн исследования. Поперечное одномоментное исследование сплошной выборки пациентов, обратившихся по поводу АтД. Исследование состояло из 1 фазы. Детей с повторными эпизодами дерматита осматривал аллерголог, в рамках рутинного оказания помощи проводили кожные пробы. Результаты анализировали после накопления достаточного количества данных.

Критерии включения в исследование: АтД любой степени тяжести, возраст до 2 лет на момент обращения в клинику, возможность и согласие на выполнение кожных прик-тестов в рамках рутинного обследования. Показаниями к проведению кожных тестов была необходимость аллергологического обследования в рамках диагностики пищевой аллергии.

Критерии исключения: прием антигистаминных препаратов, системных стероидов, диффузная форма АтД с тотальным поражением кожи. Пациентам, у которых ранее была анафилаксия или генерализованная крапивница в анамнезе, на причинный аллерген кожные пробы не выполняли.

Все законные представители пациентов при обращении в клинику подписывали информированное согласие о возможности использования обезличенной информации в научных целях, в ином случае пациенты не могли быть включены в анализ. Исследование было одобрено Локальным этическим комитетом ООО "НККЦ аллергологии и иммунологии".

Ограничения исследования. Необходимо отметить, что ООО "НККЦ аллергологии и иммунологии" является специализированным учреждением, в котором работают квалифицированные аллергологи-иммунологи и педиатры, специализирующиеся на терапии АтД. В связи с этим в центр часто обращаются пациенты, не сумевшие достигнуть ремиссии на более раннем этапе. Возможно, в центр не попадают дети с легкими неаллергическими формами, достигшие ремиссии после назначения безмолочной диеты без обследования (распространенный прием в амбулаторной педиатрической практике). Выборка в исследовании была сплошная, отбор по первичным или повторным обращениям не проводился. Данные факты могут оказывать влияние на частоту и структуру сенсибилизации в группах при экстраполяции результатов на генеральную популяцию.

Описание медицинского вмешательства

Выполняли прик-тесты по стандартному способу. Для постановки тестов выбирался участок кожи, свободный от высыпаний, на который не наносились топические кортикостероиды. По нашей методике у младенцев это была межлопаточная область спины, которая обычно свободна от сыпи, недоступна для расчесов и имеет достаточно ровную поверхность для постановки проб. За 72 ч до тестирования пациентам строго отменяли антигистаминные препараты. В качестве положительного контроля использовался раствор гистамина 0,1%, в качестве отрицательного контроля - тестовая жидкость. Кожные пробы проведены с пищевыми аллергенами (АО "Биомед" им. И.И. Мечникова, РФ). В качестве прик-ланцета применяли ланцеты для прик-тестов с размером жала 1 мм.

Основной конечной точкой исследования было наличие пищевой сенсибилизации у пациентов с АтД и ее структура в разных возрастных группах. В качестве дополнительных точек изучения исследовали сравнительную выраженность сенсибилизации к описанным пищевым белкам и возрастные особенности сенсибилизации к непищевым аллергенам у детей до 2 лет.

Выделены катамнестические подгруппы по возрасту - до 6 мес, до 12 мес и старше года. В основу был положен принцип энтерального питания. Известно, что яйцо, рыбу, орехи, сою в Российской Федерации не рекомендовано использовать в первые 6 мес жизни. Разделение было необходимо для проверки гипотезы о возможной неодинаковой частоте сенсибилизации у детей на 1-м и 2-м году жизни, ранее выдвинутой некоторыми авторитетными экспертами [2].

1-я подгруппа - дети до 6 мес - получают исключительно грудное вскармливание или адаптированную молочную формулу (смесь) на основе белка коровьего молока и, возможно, ограниченное количество блюд прикорма, не содержащего рыбу, яйца, орехи, сою и т.д.

Дети старше 6 мес жизни начинают получать прикорм.

Дети старше 12 мес переходят на твердое (кусочковое) питание разнообразными продуктами.

Статистический анализ

Размер выборки предварительно не рассчитывали. Использовали сплошное включение участников в исследование за определенный период. Для проведения статистического анализа использовали пакет статистических программ JAMOVI 2.3.91, представляющий из себя графическую оболочку для статистического языка R2. Данные о частоте сенсибилизации в исследовании представлены в виде частот (%), размер волдыря - в виде порядковых значений от 1 до 4. Для нахождения различий использовалось построение таблиц сопряженности с определением критериев χ2 и точного критерия Фишера. Различия между размерами волдыря оценивали с использованием непараметрических критериев Манна-Уитни и каппы Кохена.

1 The jamovi project (2022).[Computer Software]. Retrieved from https://www.jamovi.org.

2 R Core Team (2021). R: A Language and environment for statistical computing. (Version 4.1) [Computer software]. Retrieved from https://cran.r-project.org. (R packages retrieved from MRAN snapshot 2022-01-01).

Результаты

Всего в исследование были включены 79 детей, средний возраст пациентов составил 12,5±7,2 мес, минимальный возраст - 2 мес, а максимальный - 24 мес. В исследование включен 41 ребенок в возрасте до 1 года.

У всех пациентов был АтД. Острые системные реакции в виде крапивницы с отеками встречались у 6,3% детей. Все дети с острыми реакциями на пищевые продукты были в возрасте до 1 года. Среди пациентов 1-го года жизни данные о вскармливании были доступны для 21 пациента, среди которых 7 детей находились на исключительно грудном вскармливании, 4 получали смеси (формулы) полного гидролиза, 3 ребенка - смеси на основе частичного гидролиза коровьего молока и у 7 детей было сочетание грудного молока и адаптированных молочных формул. Остальным детям были введены разнообразные продукты прикорма, и категоризация их по группам была затруднительна.

Среди пациентов в возрасте от 2 до 24 мес жизни с АтД сенсибилизация к аллергенам по данным прик-тестов встречалась примерно у половины. У 51,9% детей наблюдалась гиперчувствительность хотя бы к 1 аллергену. 48,1% пациентов не обнаружили отклонений при проведении тестирования.

Положительные кожные пробы на коровье молоко наблюдались примерно у 1/4 обследованных, аллергия на куриное яйцо - у 38,0%, на пшеничную муку и рыбу - примерно у каждого 10-го, аллергия на сою/арахис - у 2 и на орехи - у 3 из всех обследованных (табл. 1).

Среди детей 1-го и 2-го года жизни частота выявления сенсибилизации не различалась: среди детей до 12 мес жизни сенсибилизированы 54,3%, старше - 60,6%, различия оказались недостоверны, возможно, вследствие небольшой численности групп (p=0,19).

Считается, что в возрасте до 6 мес сенсибилизация - редкое явление. В нашей выборке из 79 пациентов 22 ребенка были в возрасте до 6 мес, самому младшему было 2 мес. У 8 (36,4%) из 22 детей младше 6 мес была выявлена сенсибилизация хотя бы к 1 аллергену.

В группе детей старше 6 мес у 57,9% обследованных была обнаружена гиперчувствительность к ≥1 аллергену. Различия в частоте выявления между 2 группами не достигли уровня статистической значимости (χ2, p=0,08), но тренд на появление более редких видов сенсибилизации и расширение спектра аллергенов с возрастом очевиден (табл. 2).

Если рассматривать только сенсибилизированных детей, структура аллергии не меняется, но частоты приобретают другие значения (см. табл. 1). Самыми частыми аллергенами до 2 лет у детей с АтД и пищевой аллергией являются куриное яйцо (примерно у 3/4 обследованных) и коровье молоко (у половины).

Примерно половина детей имела моносенсибилизацию (47,4%), гиперчувствительность к 2 аллергенам - 28,9%, к 3 аллергенам - 13,2% и к 4 аллергенам - 10,5%.

По результатам исследования можно отметить, что более половины детей с пищевой аллергией косенсибилизированы к 2 продуктам - молоку и яйцу, при этом частоты встречаемости сенсибилизации к куриному яйцу статистически значимо выше, чем к коровьему молоку (χ2=8,52, p=0,004). Сенсибилизация к остальным аллергенам обнаруживается гораздо реже (<20%).

По результатам выявления частоты встречаемости полисенсибилизированных пациентов видно, что у большинства детей обнаруживается гиперчувствительность к 1-2 аллергенам (суммарно 76,3%) и широкая элиминационная диета таким пациентам не требуется.

Возрастные особенности структуры сенсибилизации

При рассмотрении сенсибилизации по возрастам мы разделили детей на 3 подгруппы и провели попарные сравнения встречаемости патологии. Разделение было основано на возрасте ребенка. Целью было выявление структуры сенсибилизации у детей, употребляющих в пищу разные пищевые продукты.

Среди детей 1-го года жизни по сравнению с группой старше 12 мес различия в частоте встречаемости получены только для рыбы, к которой у 7 пациентов сенсибилизация была выявлена на 2-м году жизни, остальные аллергены такой тенденции не показали. При использовании выборки пациентов c сенсибилизацией (n=41) достоверность в отношении рыбы сохраняется (p=0,02). Результаты даны в виде табл. 2.

Редкие виды сенсибилизации и гиперчувствительность к аэроаллергенам исследовались по необходимости, исходя из анамнеза, и в тех случаях, когда имелись указания на упорное течение дерматита. Результаты вынесены для ознакомления и не использованы в описании результатов, и не внесены в таблицу, так как основная группа детей не исследовалась на эти антигены.

Непищевые аллергены. Положительные кожные пробы с непищевыми аллергенами были обнаружены суммарно у 17 (41,5%) из 41 сенсибилизированного ребенка с пищевой аллергией. Аллергия на кошку обнаружена у 5 из 14 пациентов, к домашней пыли - у 4 из 12, на собаку - у 3 из 8, к березе - у 4 из 5 детей. В возрасте до 6 мес сенсибилизация к этим аллергенам у обследованных не встречалась. Однако в группе 6-12 и старше 12 мес выявлялись практически все основные аэроаллергены. Сравнение частот встречаемости сенсибилизации затруднительно, так как во многих группах было менее 5 человек.

Анафилаксия. В исследование были включены дети с АтД, у части из них, по данным анамнеза, отмечались острые системные реакции на продукты в виде аллергической крапивницы и ангионевротического отека. Определение анафилаксии подразумевает системный процесс с вовлечением нескольких систем органов, однако среди аллергологических сообществ существует различное понимание этого состояния. Если использовать определение консорциума по изучению пищевой аллергии [Consortium for Food Allergy Research (CoFAR)-modified Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)], то к анафилаксии относят системные реакции, которые потенциально могут привести к системным последствиям ("symptoms may include persistent hypotension and/or hypoxia with resultant decreased level of consciousness"). При оценке подобных реакций практически любая острая аллергическая генерализованная крапивница может быть расценена как начальная стадия анафилаксии [9].

Среди нашей когорты острые аллергические реакции были выявлены у 5 пациентов, что составило 6,3% от всех пациентов с АтД. Если выделить подгруппу детей с сенсибилизацией, то острые реакции фиксировались в 12,2% случаев, что является достаточно высоким показателем. Все случаи острых реакций (n=5) фиксировали у детей в возрасте старше 6 мес.

Если рассматривать группы 6-12 мес и старше года, то встречаемость анафилаксии в подгруппах не различалась (тест Фишера, p=0,64). До 1 года острая аллергическая реакция отмечена у 2 пациентов, старше 12 мес - у 3 пациентов.

Все пациенты с анафилаксией были сенсибилизированы к нескольким аллергенам: все 5 человек имели аллергию на куриное яйцо и еще минимум 1 аллерген: 4 - к рыбе, 3 - к орехам, по 2 пациента - на сою, молоко, пшеницу. Преобладающая роль яйца, как в развитии сенсибилизации при АтД, так и острых системных реакций должна учитываться при проведении диагностики.

Выраженность или сила реакции

Особый интерес для практического врача представляет выраженность или сила реакции при кожном тестировании. Кожные пробы с большим размером волдыря с большей частотой могут быть ассоциированы с клинически значимыми реакциями и большей частотой анафилаксии при случайном контакте.

Интересно сравнить медиану размера волдыря после кожных проб, выраженную в баллах (крестах). Из данных табл. 3 видно, что размер волдыря корреспондирует со структурой анафилаксии. Максимальный диаметр волдыря зафиксирован для аллергена куриного яйца, и он достоверно превосходит волдырь при пробах на молоко (p<0,001) и казеин (p<0,001). Кожные пробы с аллергенами яйца не достигли статистически значимых различий с α-альбумином (p=0,11) и b-глобулином (p=0,08), но тенденция выявляется отчетливо, и медианы волдыря при тестировании на куриное яйцо максимальные среди всех исследованных аллергенов (см. табл. 3).

Для практического врача полезна информация о том, что при аллергии на молоко величина волдыря при постановке кожной пробы с отдельными белками и цельным экстрактом аллергена достоверно отличается. Диаметр волдыря после пробы с аллергенами α-альбумина и b-глобулина молока был выше по сравнению с цельным молоком (p=0,03), а размеры проб молока и казеина - примерно одинаковые.

Аллергены яйца представлены в экстракте в основном аллергенами белка яйца. В нашем исследовании при измерении среднего размера волдыря медианы оказались равными для белка яйца и цельного яйца (p=0,4). Размеры кожной пробы с желтком яйца оказались меньше, чем на белок и яйцо отдельно (p<0,01). Факт более сильных реакций на сывороточные фракции молока по сравнению с диагностическим аллергеном из цельного продукта логически объясняется тем, что в экстракте соотношение белков повторяет таковое в натуральном продукте, следовательно, концентрация каждого из сывороточных белков не превышает 10% в цельном экстракте молока. Закономерно, что более концентрированные растворы белка содержат больше аллергена и вызывают большую кожную реакцию. Отдельные компоненты белка яйца (вероятно, овомукоид) - более сильные сенсибилизанты, чем аллергены желтка, и это соотносится с частотой и силой реакций на этот продукт.

Влияние вскармливания

Дети, обратившиеся в наш центр и получающие исключительно грудное вскармливание и вскармливание смесями на основе коровьего молока, не показали различий по наличию либо отсутствию сенсибилизации: на грудном вскармливании гиперчувствительность выявлена у 4 из 10, на искусственном вскармливании - у 3 из 11 пациентов (p=0,66).

Сенсибилизация на коровье молоко и куриное яйцо по отдельности встречалась с равной частотой (50%) в группе с искусственным и грудным вскармливанием. К остальным аллергенам частота сенсибилизации была очень мала: в группе исключительно естественного вскармливания к рыбе и орехам - по 2 случая, к пшенице и сое - по 1; при искусственном вскармливании к пшенице - 1 случай.

Существуют ложные убеждения, что пробы непоказательны до 6 мес, а также у детей на монодиете возможна аллергия исключительно на продукт. Учитывая небольшой размер выборки, можно рассмотреть серию клинических случаев.

Дети до 6 мес

Частота распределения сенсибилизации у детей в возрасте до 6 мес жизни представляет особый интерес, поскольку считается, что преимущественным аллергическим триггером в этом возрасте является коровье молоко. Это связано с тем, что в Российской Федерации в большинстве случаев дети, находящиеся на искусственном вскармливании, до 6 мес получают исключительно молочную формулу (на основе молока коров или коз). Это приводит к неверному предположению, что только белки коровьего молока могут сенсибилизировать пациента. При грудном вскармливании материнское молоко содержит разнородные белки, что давало основание назначать ограничивающие диеты кормящим женщинам.

В нашем наблюдении видно, что из 8 пациентов (возраст до 6 мес) сенсибилизация на куриное яйцо встречается так же часто, как на коровье молоко, остальные аллергены практически не представлены: аллергия на яйцо - 7 случаев, молоко - 6 случаев, пшеница - 1 случай.

Сенсибилизация в возрасте до 6 мес и после явно имеет отличия (аллергены рыбы, орехов, сои не встречались вовсе), однако по числу и структуре сенсибилизаций к основным аллергенам статистическая разница не выявлена. Вероятно, небольшой размер выборки не позволил получить статистически значимые результаты, и требуется расширение групп для окончательных выводов.

На примере размеров волдыря при проведении прик-теста с экстрактами аллергенов яйца и молока рассмотрим гипотезу, что кожные пробы у младенцев раннего возраста показывают волдырь меньшего размера, чем у детей более старшего возраста. В наших небольших группах мы не смогли выявить достоверных различий, но медианы волдыря у детей до 6 мес не меньше, чем в общей группе и у детей 6-24 мес. Для яйца медиана в возрасте до 6 мес была 4 [3; 4] против 4 [1; 4] (p=0,08); для молока до 6 мес средний размер пробы - 1 [0; 2] против 0 [0; 2] (p=0,3). Аналогичные результаты получены в группах детей 1-го и 2-го года жизни, медианные размеры волдыря примерно равные.

Обсуждение

Основными аллергенами при АтД у детей являются белки куриного яйца и коровьего молока, остальные встречаются гораздо реже. Сенсибилизация выявляется в том числе у детей в возрасте до 6 мес жизни и доступна к определению с помощью прик-тестов. В основном мы наблюдали детей с моно- (47,4%) и косенсибилизацией (28,9%). С возрастом наблюдается расширение спектра сенсибилизации, однако мы не смогли показать достоверность этого постулата для всех аллергенов, кроме рыбы, вследствие малого количества детей в когорте. Одновременно мы не выявили значимого снижения частоты аллергии на куриное яйцо и коровье молоко у детей 2-го года жизни, с поправкой на то, что анализ проводился в независимых группах.

Выявлена высокая частота сенсибилизации детей с АтД к непищевым аллергенам - 41,5% от общего числа детей с пищевой аллергией. Данные являются предварительными, поскольку тестирование с аллергенами кошки, собаки, домашней пыли и пыльцы березы выполнялось только при наличии активных симптомов сенсибилизации либо при упорном течении АтД.

Острые аллергические реакции с тенденцией к системным выявлялись у 12% детей с пищевой аллергией в нашей выборке с четким преобладанием аллергии на яйцо и рыбу.

Максимальный размер волдыря при кожном прик-тесте определялся для аллергенов яйца и орехов. Медианные размеры пробы на цельное куриное яйцо и белок превосходили по размеру пробы на казеин и цельное молоко, причем в возрасте до 6 мес не наблюдалось достоверного снижения медианного размера волдыря, выраженного в баллах, по сравнению с детьми более старшего возраста.

Представление о структуре сенсибилизации детей при АтД важно для проведения диагностики и поиска причины обострений заболевания. В настоящее время в России существует дефицит информации, касающейся распространенности пищевой аллергии у детей в разных возрастных группах. В практике мы встречаемся с устаревшими представлениями о преимущественно оральном пути сенсибилизации детей и недооценкой встречаемости непищевых аллергенов при АтД, хотя транскутанное проникновение аллергена описано более 10 назад, в том числе коллегами, состоящими в нашей ассоциации, но эти знания внедряются в практику медленно [5, 8, 10, 11].

Данные о высокой частоте встречаемости аллергии на пищевые продукты в первые годы жизни корреспондируют с данными коллег из других стран. Спектр сенсибилизации имеет региональные особенности

в разных странах и зависит от продуктов, используемых в питании населения. Около 20 лет назад был инициирован ряд наблюдательных когортных исследований по изучению естественного развития аллергии. Когорты получили названия - аббревиатуры по географическим областям, где проходили исследования. В Европе структура сенсибилизации в общем схожая [11, 12]. В когорте из Дании
BAMSE (шведс. Barn Allergy Milieu Stockholm Epidemiology) (n=2256) сенсибилизация выявлялась у 27% пациентов с АтД. Частота меньше, чем в нашем исследовании (51,9%), вероятно, в связи с тем, что когорта BAMSE была сплошной. Наши данные были получены на выборке детей с уже установленным диагнозом АтД с повторными обострениями. Учащение встречаемости пищевой аллергии с нарастанием тяжести дерматита отражено в литературе [5, 6]. Структура сенсибилизации в этой работе из Дании, по данным прик-тестов, выглядит следующим образом: яйцо - 21%, арахис - 15%, молоко - 8%, треска - 2%.

В Wight - когорте детей, рожденных на о. Уайт (Великобритания), наивысшие риски были получены для арахиса и меньшие для яйца [12, 13], а в когорте, включенной в исследование D.G. Peroni и соавт. (Великобритания) [12, 14], максимальная частота сенсибилизации получена для яйца, но не для молока. В исследовании EAT (Enquiring About Tolerance) сенсибилизацию к молоку и яйцу среди пациентов с АтД обнаруживали в 9 раз чаще, к арахису - в 4 раза чаще, чем в группе контроля [12, 15]. В других исследованиях встречалась сенсибилизация к кунжуту, кешью [12, 13, 16]. В Северной Америке ввиду высокой исторической распространенности использования в пищу арахиса, эта бобовая культура входит в первую тройку ранних сенсибилизирующих аллергенов [12, 16].

В Российской Федерации ввиду малой распространенности арахиса в питании аллергия к нему и к различным орехам встречается гораздо реже [8], и это является региональной особенностью. Аллергены молока, яйца, рыбы, пшеницы остаются наиболее представленными в рационе российских семей. По мере роста популярности разнообразных орехов и семян, которые позиционируются как элементы здорового питания, мы предполагаем в дальнейшем обнаружить рост аллергии к орехам. Подобное исследование инициировано Ассоциацией детских аллергологов и иммунологов России в 2023 г.3

3 Проект "Создание ресурса поддержки детей с тяжелой пищевой аллергией для минимизации количества жизнеугрожающих состояний и повышения качества жизни семей пациентов" https://президентскиегранты.рф/public/application/item?id=ce557467-0d09-4ced-bafd-d07e741db5ef.

Попадание аллергенов пищи в домашнюю пыль широко описано в аспекте развития аллергии при АтД у детей. Транскутанная и аэросенсибилизация к пищевым аллергенам обусловлена попаданием частиц продукта в окружающую среду. Так, в домашней пыли концентрация аллергенов арахиса была в 2 раза выше в помещениях у детей с сенсибилизацией к этому продукту по сравнению с таковой у группы контроля [17].

Сенсибилизация к аэроаллергенам встречается статистически реже, чем к пищевым. Вследствие обработки небольшой группы пациентов мы не ставили себе целью выявлять аэроаллергены у всех детей нашей когорты, но эпизодическая встречаемость сенсибилизации к эпителию кошки и пыльце березы, которую мы определяли, исходя из жалоб родителей пациентов, встречалась у детей первых 2 лет жизни в 41% случаев. Их значимость для развития обострений АтД в раннем возрасте определить затруднительно, тем более что сенсибилизация к аэроаллергенам сочеталась с пищевой, но подобный факт поддерживает гипотезу увеличения вероятности развития атопического марша при наличии ранней пищевой сенсибилизации и повышает риск возникновения аллергического ринита и атопической бронхиальной астмы [18].

Вероятно, транскутанный путь передачи аллергенов пищи и спектр сенсибилизации связан с характером питания в конкретной семье. Аллерген проникает через кожу и переносится с руками матери. Ограниченное число детей в нашем исследовании не позволяет интерполировать выводы на всю популяцию, но сенсибилизация на куриное яйцо и пшеницу у детей, получающих в питании исключительно искусственное вскармливание молочными формулами, изготовленными на основе коровьего молока, поддерживает гипотезу двойного проникновения аллергена, высказанную западными коллегами [18-20]. В нашей выборке дети на исключительном искусственном вскармливании так же часто имели аллергию на яйцо, как и младенцы на грудном вскармливании. До настоящего времени много практических специалистов считают оральный путь единственным для развития пищевой аллергии у детей. Игнорируются практические модели получения аллергической сенсибилизации и дерматита на животных, где используется введение белка в дыхательные пути или на поврежденную шкуру [19].

Нет оснований думать, что в педиатрической практике развиваются принципиально другие механизмы. Не отрицая возможность сенсибилизации оральным путем, любой практикующий специалист постоянно слышит о неожиданных для матери аллергенах, которые ни она, ни ребенок не употребляли в пищу ранее. Высокая частота выявления сенсибилизации до 6 мес (практически у каждого 3-го обратившегося в наш центр) свидетельствует о значимости проблемы ранней сенсибилизации и наличии вполне зрелых механизмов гуморального ответа по IgE-опосредованному типу у детей в столь раннем возрасте, что корреспондирует с данными коллег, приведенными в метаанализах и обзорах [12, 20]. Теория развития оральной толерантности, когда для развития невосприимчивости к аллергену необходимо его попадание в желудочно-кишечный тракт и распознавание толерогенными дендритными клетками, объясняет редкость связи обострений дерматита с пищевыми аллергенами в возрасте старше 5 лет и эффект от сублингвальной/оральной специфической иммунотерапии [6, 20]. После начала употребления в пищу и при благополучном развитии толерантности возникновение пищевой аллергии de novo у детей старшего возраста и взрослых на белки молока, яйца и рыбы являются казуистическими случаями. Практически все варианты пищевой аллергии, возникшие позже школьного возраста, являются перекрестными реакциями с аэроаллергенами.

Безусловно, толчком к развитию иммунной реакции не может быть исключительно строение кожи. Генетические аномалии в иммунных механизмах ответа на антиген, повышение проницаемости кожи из-за попадания на нее детергентов, эпигенетическое регулирование метилирования ДНК и микробное разнообразие участвуют в сложном патогенезе АтД и процессе транскутанной сенсибилизации [21]. Осведомленность о возможных механизмах сенсибилизации позволяет эффективно выбирать лучшую тактику при обследовании пациентов и назначении обоснованной элиминационной диеты [22].

Нежелательных явлений в ходе проведения исследования не фиксировалось.

Ограничения исследования. Сплошная выборка пациентов, обратившихся в негосударственный консультативный центр г. Москвы; малый объем выборки, не позволяющий использовать параметрическую статистику; не всем пациентам выполняли исследование с привлечением стандартного набора диагностических аллергенов.

Заключение

АтД - заболевание, которое может быть связано с сенсибилизацией к пищевым аллергенам, примерно у половины детей с повторными обострениями выявлялась сенсибилизация. В выборке из Москвы преимущественными аллергенами были куриное яйцо и коровье молоко. Дальнейшие научные изыскания в отношении выработки толерантности должны быть направлены на вышеуказанные продукты ввиду их широкой встречаемости в быту. Кожные пробы с пищевыми аллергенами являются высокоэффективным способом выявления сенсибилизации, показывающими свою применимость даже у детей до 6 мес жизни, и могут быть рекомендованы в подобных случаях. Необычным для Европы является низкая выявленная частота аллергии к орехам и арахису, что должно учитываться при обследовании детей с АтД. 12% острых реакций, развившихся дома, среди сенсибилизированных детей с АтД должны вызывать настороженность родителей и врачей. Не у всех детей с дерматитом родители могут четко указать на аллерген, что не позволяет надеяться исключительно на анамнестические наблюдения. Практикующим аллергологам-иммунологам, работающим с детьми, в том числе с детьми первых лет жизни, хорошо известно, что чаще всего обострения протекают стерто, что требует активного аллергологического исследования с привлечением всех возможных максимально информативных и безопасных методов, как in vitro, так и in vivo, каковыми, безусловно, являются кожные пробы в любом возрасте.

Литература

1. Жестков А.В., Побежимова О.О. Основные аспекты иммунопатогенеза атопического дерматита у детей // Аллергология и иммунология в педиатрии. 2021. № 3 (66). С. 27-34. DOI: https://doi.org/10.53529/2500-1175-2021-3-27-34

2. Филатова Т.А., Ипатова М.Г., Мухина Ю.Г., Таран Н.Н., Антонова Е.А. Пищевая аллергия у детей: клинические проявления, правильная диетотерапия, клинические случаи // Аллергология и иммунология в педиатрии. 2018. № 4 (55). С. 18-24. DOI: https://doi.org/10.24411/2500-1175-2018-00018

3. Gray C.L., Levin M.E., du Toit G. Egg sensitization, allergy and component patterns in African children with atopic dermatitis // Pediatr. Allergy Immunol. 2016. Vol. 27, N 7. Р. 709-715. DOI: https://doi.org/10.1111/pai.12615

4. Bergmann M.M., Caubet J.C., Boguniewicz M., Eigenmann P.A. Evaluation of food allergy in patients with atopic dermatitis // J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2013. Vol. 1, N 1. Р. 22-28. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaip.2012.11.005

5. Смолкин Ю.С., Балаболкин И.И., Горланов И.А., Круглова Л.С., Кудрявцева А.В., Мешкова Р.Я. и др. Согласительный документ АДАИР: атопический дерматит у детей - обновление 2019 (краткая версия) часть 1 // Аллергология и иммунология в педиатрии. 2020. Т. 60, № 1. С. 4-25. DOI: https://doi.org/10.24411/2500-1175-2020-10001

6. Wollenberg A., ChristenZäch S., Taieb A., Paul C., Thyssen J.P., de Bruin-Weller M. et al. ETFAD/EADV Eczema task force 2020 position paper on diagnosis and treatment of atopic dermatitis in adults and children // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2020. Vol. 34. Р. 2717-2744. DOI: https://doi.org/10.1111/jdv.16892

7. Roduit C., Frei R., Depner M., Karvonen A.M., Renz H., Braun-Fahrländer C. et al. Phenotypes of atopic dermatitis depending on the timing of onset and progression in childhood // JAMA Pediatr. 2017. Vol. 171, N 7. P. 655-662. DOI: https://doi.org/10.1001/jamapediatrics.2017.0556

8. Смолкин Ю.С., Масальский С.С., Чебуркин А.А, Горланов И.А. Роль пищевой аллергии в развитии атопического дерматита. Позиционная статья Ассоциации детских аллергологов и иммунологов России // Педиатрия. Consilium Medicum. 2020. № 1. С. 26-35. DOI: https://doi.org/10.26442/26586630.2020.1.200019

9. Turner P.J., Patel N., Del Río P. Clarifying the categorization of anaphylaxis as an adverse event during oral immunotherapy // J. Allergy Clin. Immunol. 2022. Vol. 150, N 1. P. 229-230. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2022.02.032

10. Лепешкова Т.С., Андронова Е.В., Закирова Л.Р. Очевидные и неочевидные пути сенсибилизации при пищевой аллергии и атопическом дерматите у детей // Аллергология и иммунология в педиатрии. 2021. № 2 (65). C. 25-30. DOI: https://doi.org/10.24412/2500-1175-2021-2-25-30

11. Мурашкин Н.Н., Макарова С.Г., Григорьев С.Г., Федоров Д.В., Иванов Р.А., Амбарчян Э.Т. и др. Профилактика развития транскутанной сенсибилизации к белкам коровьего молока при атопическом дерматите у детей первого года жизни: когортное исследование // Вопросы современной педиатрии. 2020. Т. 19, № 6. С. 538-544. DOI: https://doi.org/10.15690/vsp.v19i6.2152

12. Tsakok T., Marrs T., Mohsin M., Baron S., du Toit G., Till S. et al. Does atopic dermatitis cause food allergy? A systematic review // J. Allergy Clin. Immunol. 2016. Vol. 137, N 4. P. 1071-1078. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2015.10.049

13. Arshad S. H., Tariq S. M, Matthews S., Hakim E. Sensitization to common allergens and its association with allergic disorders at age 4 years: a whole population birth cohort study // Pediatrics. 2001. Vol. 108, N 2. Abstr. E33. DOI: https://doi.org/10.1542/peds.108.2.e33

14. Peroni D.G., Piacentini G.L., Bodini A., Rigotti E., Pigozzi R., Boner A.L. Prevalence and risk factors for atopic dermatitis in preschool children // Br. J. Dermatol. 2008. Vol. 158, N 3. P. 539-543. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1365-2133.2007.08344.x

15. Flohr C., Perkin M., Logan K., Marrs T., Radulovic S., Campbell L.E. et al. Atopic dermatitis and disease severity are the main risk factors for food sensitization in exclusively breastfed infants // J. Invest. Dermatol. 2014. Vol. 134, N 2. P. 345-350. DOI: https://doi.org/10.1038/jid.2013.298

16. Hill D.J., Hosking C.S. Food allergy and atopic dermatitis in infancy: an epidemiologic study // Pediatr. Allergy Immunol. 2004. Vol. 15, N 5. P. 421-427. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1399-3038.2004.00178.x

17. Shroba J., Barnes C., Nanda M., Dinakar C., Ciaccio C. Ara h2 levels in dust from homes of individuals with peanut allergy and individuals with peanut tolerance // Allergy Asthma Proc. 2017. Vol. 38, N 3. P. 192-196. DOI: https://doi.org/10.2500/aap.2017.38.4049

18. Wärnberg Gerdin S., Lie A., Asarnoj A., Borres M.P., Lodrup Carlsen K.C., Färdig M. et al. Impaired skin barrier and allergic sensitization in early infancy // Allergy. 2022. Vol. 77, N 5. P. 1464-1476. DOI: https://doi.org/10.1111/all.15170

19. Jin H., He R., Oyoshi M., Geha R.S. Animal models of atopic dermatitis // J. Invest. Dermatol. 2009. Vol. 129, N 1. P. 31-40. DOI: https://doi.org/10.1038/jid.2008.106

20. Yang X., Liang R., Xing Q., Ma X. Fighting food allergy by inducing oral tolerance: facts and fiction // Int. Arch. Allergy Immunol. 2021. Vol. 182, N 9. P. 852-862. DOI: https://doi.org/10.1159/000515292

21. Chinthrajah R.S., Hernandez J.D., Boyd S.D., Galli S.J., Nadeau K.C. Molecular and cellular mechanisms of food allergy and food tolerance // J. Allergy Clin. Immunol. 2016. Vol. 137, N 4. P. 984-997. DOI: https://doi.org/:10.1016/j.jaci.2016.02.004

22. Bartuzi Z., Kaczmarski M., Czerwionka-Szaflarska M., Małaczyńska T., Krogulska A. The diagnosis and management of food allergies. Position paper of the Food Allergy Section the Polish Society of Allergology // Postepy Dermatol. Alergol. 2017. Vol. 34, N 5. P. 391-404. DOI: https://doi.org/10.5114/ada.2017.71104

SCImago Journal & Country Rank
Scopus CiteScore
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Тутельян Виктор Александрович
Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, научный руководитель ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии»
Вскрытие
Медицина сегодня
IX Междисциплинарная международная конференция: "Актуальные вопросы микрохирургии". Памяти Н.О. Миланова.

Приветствуем вас в новом 2023 году, который мы встретили с надеждой и неизменно с планами на будущее! Традиционно в феврале ученики Николая Олеговича Миланова, сотрудники основанной им кафедры в Сеченовском Университете, планируют проведение уже девятой мемориальной...

Тромботические проблемы при цереброваскулярной патологии и коморбидных процессах

Уважаемые коллеги! 10.02.2023 состоится Совместный научно-образовательный симпозиум Национальной Ассоциации по тромбозу и гемостазу и ФГБНУ "Научный центр неврологии" "Тромботические проблемы при цереброваскулярной патологии и коморбидных процессах". Начало регистрации в...

Приглашаем специалистов Сибирского федерального округа 9-10 февраля посетить Школу РОАГ!

Приглашаем специалистов Сибирского федерального округа 9-10 февраля посетить Школу РОАГ! Успешно продолжается образовательная работа общероссийского проекта "Школы РОАГ". Очередная встреча пройдет 9-10 февраля в онлайн-формате и объединит врачей Иркутска, Кемерово, а также...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»