Prevalence of trehalase enzymopathy genetic determinants in Siberian and Russian Far East populations

• Andrey I. Kozlov
• Galina G. Vershubskaya
• Igor O. Gorin
• Vladimir Yu. Pylev
• Elena V. Balanovska

Abstract

To date, it has been established that the patient’s genotype plays a significant role in the formation of trehalase enzymopathy: the level of enzyme activity decreases when the G→A allele replacement occurs in the rs2276064 locus of the TREH gene. To assess the prevalence of trehalase deficiency, extensive population-based studies are needed. Clinical observations show that the reduced activity of bowel trehalase is more common in the Arctic than in European populations.

The aim of this research was to analyze the frequency of the alleles and variants of trehalase gene (rs2276064 TREH) in the indigenous small-numbered populations of Siberia and the Russian Far East.

Material and methods. Using the Infinium iSelect HD Custom BeadChip biochip on the iScan platform and real-time polymerase chain reaction on a Bio-Rad CFX96 Touch amplifier, genotyping of 1068 DNA samples was carried out, of which 711 represent 10 ethnic groups of the indigenous people of the North of Siberia and the Far East of the Russian Federation. Two reference groups of Russians (n=311) and Yakuts (n=46) represented the “Caucasoid” and “Mongoloid” poles of the Russian population.

Results. The reduced trehalase activity that the heterozygous GA*TREH genotype determines can manifest itself in 19.8–53.7% of indigenous northerners. An additional 1.0 to 19.7% of the population are carriers of the AA*TREH genotype, which is associated with apparent trehalose malabsorption. The carriers may experience nausea, abdominal pain, and other dyspeptic symptoms after eating trehalose containing foods. The total risk of trehalase enzymopathy among the indigenous northerners in the Asian part of the Russian Federation is very high and can reach 60–70%. There is a gradient in the A*TREH allele frequencies in the small-numbered indigenous northern groups of Russia from the west (Khanty, Mansi, Nenets) to the east (peoples of the Far East).

Conclusion. The results are consistent with previously reported data on the higher carriage of the A*TREH mutant allele in Mongoloid populations compared to Caucasoid groups. It was hypothesized that, while the initial A*TREH allele prevalence in Mongoloid groups was moderately high, an adaptation to a low-sugar protein-lipid “high-latitude” diet led to a weaker control over the maintenance of the carriage of the ancestral G allele. Trehalose malabsorption requires special attention of specialists in the field of nutrition, gastroenterology, public health, and medical genetics working in high-latitude regions.

Keywords:indigenous populations of the North; genetic diversity; trehalose; intolerance; intestinal malabsorption; disaccharide absorption; trehalase

References

1. Kozlov A.I. Carbohydrate-related nutritional and genetic risks of obesity for indigenous northerners. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2019; 88 (1): 5–16. DOI: https://doi.org/10.24411/0042-8833-2019-10001 (in Russian)

2. Hill C., Nash S.H., Bersamin A., Hopkins S.E., Boyer B.B., O’Brien D.M., et al. Seasonal variation in added sugar or sugar sweetened beverage intake in Alaska native communities: An exploratory study. Int J Circumpolar Health. 2021; 80 (1): 1920779. DOI: https://doi.org/10.1080/22423982.2021.1920779

3. Little M., Hagar H., Zivot C., Dodd W., Skinner K., Kenny T., et al. Drivers and health implications of the dietary transition among Inuit in the Canadian Arctic: A scoping review. Public Health Nutr. 2021; 24 (9): 2650–68. DOI: https://doi.org/10.1017/S1368980020002402

4. Kozlov A.I., Vershubskaya G. Overweight and obesity among rural schoolchildren of the Russian Arctic and North in 1994–2019. Ekologiya cheloveka [Human Ecology]. 2022; 29 (5): 357–66. DOI: https://doi.org/10.17816/humeco105293 (in Russian)

5. Richards A.B., Krakowka S., Dexter L.B., Schmid H., Wolterbeek A.P., Waalkens-Berendsen D.H., et al. Trehalose: A review of properties, history of use and human tolerance, and results of multiple safety studies. Food Chem Toxicol. 2002; 40 (7): 871–98. DOI: https://doi.org/10.1016/s0278-6915(02)00011-x

6. De Leusse C., Roman C., Roquelaure B., Fabre A. Estimating the prevalence of congenital disaccharidase deficiencies using allele frequencies from gnomAD. Arch Pediatr. 2022; 29 (8): 599–603. DOI: https://doi.org/10.1016/j.arcped.2022.08.005

7. Muller Y.L., Hanson R.L., Knowler W.C., Fleming J., Goswami J., Huang K., et al. Identification of genetic variation that determines human trehalase activity and its association with type 2 diabetes. Hum Genet. 2013; 132: 697–707. DOI: https://doi.org/10.1007/s00439-013-1278-3

8. Kozlov A.I., Balanovsky O.P., Vershubskaya G.G., Gorin I.O., Balanovskaya E.V., Lavryashina M.B. Genetically determined trehalase deficiency in various population groups of Russia and neighboring countries. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2021; 90 (5): 96–103. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2021-90-5-96-103 (in Russian)

9. Gudmand-Hoyer E., Fenger H.J., Skovbjerg H., Kern-Hansen P., Madsen P.R. Trehalase deficiency in Greenland. Scand J Gastroenterol. 1988; 23: 775–8.

10. Malyarchuk B.A., Derenko M.V. Polymorphism of the trehalase gene (TREH) in native populations of Siberia. Vavilovskiy zhurnal genetiki i selektsii [Vavilov Journal of Genetics and Selection]. 2017; 21 (8): 964–8. DOI: https://doi.org/10.18699/VJ17.320 (in Russian)

11. Alekseev V.P., Gokhman I.I. Anthropology of the Asian part of the USSR. Moscow: Nauka, 1984: 208 p. (in Russian)

12. Levi-Strauss C. Mythologiques. Vol. 1. Raw and cooked. Moscow; Saint Petersburg: Universitetskaya kniga, 1999: 406 p. (in Russian)

Обсуждение

Полученные данные согласуются с имеющимися материалами, характеризующими географическую и популяционно-антропологическую изменчивость детерминант генетического регулятора усвоения трегалозы - аллелей и генотипов TREH (rs2276064).

Ранее мы показали, что распространенность аллеля A*TREH в ряде этнических групп России нарастает в восточном направлении [8]. Эти предварительные наблюдения подтверждены исследованием более крупных выборок и более широким географическим охватом. Приведенные в табл. 1 и на рисунке результаты демонстрируют выраженное клинальное нарастание частот аллеля A*TREH в популяциях коренного населения северных регионов от Западной Сибири до забайкальской и приамурской тайги. То же относится и к распределению частот носительства генотипа AA*TREH (см. табл. 2).

Существенный факт, что частоты аллелей и генотипов TREH в изучаемых группах распределяются в соответствии с локализацией областей, объединяющих народы с общим происхождением. Характеристики референтных групп, русских и якутов (см. табл. 1), соответствуют показателям, установленным для родственных им европеоидов Восточной Европы (украинцев, белорусов) и центральноазиатских монголоидов (монголов, тувинцев) [8]. Также закономерно с точки зрения физической антропологии группируются частоты A*TREH в выборках, представляющих народы западносибирской (обские угры и ненцы), сибирско-амурской (эвенки, эвены, нанайцы) и чукотско-камчатско-сахалинской (нивхи, коряки, ительмены, чукчи) антропологических общностей [11]. Отметим, что указанный ряд антропологических общностей характеризуется нарастанием (с запада на восток) признаков монголоидной расовой группы. При этом, судя по скудным пока данным о распределении генетических детерминант активности трагалазы в различных регионах мира, именно монголоидные популяции отличаются высоким носительством аллеля A*TREH [7, 8, 10].

Важно также, что рассматриваемые аборигенные популяции представляют население удаленных регионов, сохранявшее традиционный образ жизни и питания вплоть до первой четверти XX в. Присущий коренным северянам комплекс адаптаций к условиям Арктики и северной тайги включал и специфические особенности метаболизма. В условиях низких среднегодовых температур и при ограниченном доступе к углеводным продуктам у северных аборигенов сложился белково-липидный тип питания, основанный на продукции оленеводства, охоты, рыболовства и морского зверобойного промысла. При крайне малом вкладе моно- и дисахаридов в традиционные диеты северян, сахаридазы играли второстепенную роль, что могло ослабить генетический контроль за поддержанием функциональной активности расщепляющих ди- и полисахариды ферментов, включая трегалазу [1, 10].

Можно предположить, что очень высокий процент носителей генотипа трегалазной недостаточности (самый высокий из зафиксированных на сегодня в мире) у коренного населения Севера и Дальнего Востока РФ обусловлен ослаблением отбора на носительство предкового аллеля G*TREH в монголоидных популяциях с изначально повышенной концентрацией мутантного аллеля A*.

Результаты популяционно-генетических исследований согласуются с данными, полученными специалистами в смежных областях. Этнографические материалы свидетельствуют, что содержащие трегалозу грибы, несмотря на их доступность и изобилие в тундровой зоне, у арктических народов от Чукотки до Кольского полуострова считались малопригодным и даже опасным продуктом и не употреблялись в пищу. В этих традиционных обществах грибы как "оленья еда" (действительно, любимый корм северного оленя Rangifer tarandus), противопоставлялись еде "настоящей", "человеческой" [1, 10]. Такое культурное размежевание "сырого и приготовленного" как один из классических этнологических сюжетов [12] в данном случае получает серьезное медико-генетическое подкрепление. Согласно нашим данным (см. табл. 1) в популяциях северян сниженная способность к усвоению трегалозы (при носительстве генотипа GA*TREH) может проявляться в 20-54%, а мальабсорбция "грибного сахара" (генотип AA*TREH), вызывающая тошноту, боли в животе и другие диспептические явления после употребления грибов, - еще у 1-20%. В такой ситуации естественно возведение обществом культурного барьера, снижающего риск неблагоприятных последствий при потреблении такого доступного местного продукта, как грибы.

В медицинском и нутрициологическом аспектах ценно, что наши результаты подтверждают данные немногочисленных пока клинических наблюдений. При гистохимических исследованиях биоптатов тонкой кишки трегалазная энзимопатия диагностировалась у коренного населения высокоширотных регионов (в частности, инуитов Гренландии) почти в 30 раз чаще, чем у европейцев - этнических датчан и шведов [9]. Согласующиеся с этими оценками популяционно-генетические материалы (см. табл. 1) свидетельствуют о необходимости проведения и расширения комплексных исследований, сочетающих клинические, гистохимические и молекулярно-генетические подходы. Это позволит получить данные для изучения эпидемиологии трегалазной энзимопатии как специфической формы заболевания в различающихся по этнической принадлежности, образу жизни и питанию группах населения.

Заключение

Популяционно-генетические исследования показывают, что риск обусловленных трегалазной энзимопатией абдоминальных расстройств у представителей малочисленных народов Севера и Дальнего Востока РФ очень высок.

Выдвинута гипотеза: на фоне исходного умеренно повышенного в монголоидных группах носительства мутантного аллеля A*TREH адаптация к бедной углеводами белково-липидной "высокоширотной" диете привела к снижению контроля за поддержанием носительства предкового аллеля G*.

Сниженная активность фермента, детерминируемая носительством генотипа GA*TREH, проявляется у 19,8-53,7% представителей популяций коренных северян и до 20% членов популяции (генотип AA*TREH) имеют риск выраженной мальабсорбции трегалозы с диспептическими явлениями после потребления трегалозосодержащих продуктов, в частности грибов. Таким образом, суммарный риск трегалазной энзимопатии в популяциях коренных северных народов азиатской части РФ может достигать 60-70%.

Полученные материалы позволяют заключить, что мальабсорбция трегалозы - недооцененная проблема, требующая особого внимания работающих в высокоширотных регионах специалистов в области нутрициологии, гастроэнтерологии, общественного здоровья, медицинской генетики.

Литература

1. Козлов А.И. Связанные с потреблением углеводных продуктов нутрициологические и генетические риски развития ожирения у коренных северян // Вопросы питания. 2019. Т. 88, № 1. С. 5-16. DOI: https://doi.org/10.24411/0042-8833-2019-10001

2. Hill C., Nash S.H., Bersamin A., Hopkins S.E., Boyer B.B., O’Brien D.M. et al. Seasonal variation in added sugar or sugar sweetened beverage intake in Alaska native communities: An exploratory study // Int. J. Circumpolar Health. 2021. Vol. 80, N 1. Article ID 1920779. DOI: https://doi.org/10.1080/22423982.2021.1920779

3. Little M., Hagar H., Zivot C., Dodd W., Skinner K., Kenny T. et al. Drivers and health implications of the dietary transition among Inuit in the Canadian Arctic: A scoping review // Public Health Nutr. 2021. Vol. 24, N 9. P. 2650-2668. DOI: https://doi.org/10.1017/S1368980020002402

4. Козлов А.И., Вершубская Г.Г. Избыточная масса и ожирение у сельских школьников российской Арктики и Севера в 1994-2019 гг. // Экология человека. 2022. Т. 29, № 5. C. 357-366. DOI: https://doi.org/10.17816/humeco105293

5. Richards A.B., Krakowka S., Dexter L.B., Schmid H., Wolterbeek A.P., Waalkens-Berendsen D.H. et al. Trehalose: A review of properties, history of use and human tolerance, and results of multiple safety studies // Food Chem. Toxicol. 2002. Vol. 40, N 7. P. 871-898. DOI: https://doi.org/10.1016/s0278-6915(02)00011-x

6. De Leusse C., Roman C., Roquelaure B., Fabre A. Estimating the prevalence of congenital disaccharidase deficiencies using allele frequencies from gnomAD // Arch. Pediatr. 2022. Vol. 29, N 8. P. 599-603. DOI: https://doi.org/10.1016/j.arcped.2022.08.005

7. Muller Y.L., Hanson R.L., Knowler W.C., Fleming J., Goswami J., Huang K. et al. Identification of genetic variation that determines human trehalase activity and its association with type 2 diabetes // Hum. Genet. 2013. Vol. 132. P. 697-707. DOI: https://doi.org/10.1007/s00439-013-1278-3

8. Козлов А.И., Балановский О.П., Вершубская Г.Г., Горин И.О., Балановская Е.В., Лавряшина М.Б. Генетически детерминированная недостаточность трегалазы в различных группах населения России и сопредельных стран // Вопросы питания. 2021. Т. 90, № 5. С. 96-103. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2021-90-5-96-103

9. Gudmand-Hoyer E., Fenger H.J., Skovbjerg H., Kern-Hansen P., Madsen P.R. Trehalase deficiency in Greenland // Scand. J. Gastroenterol. 1988. Vol. 23. P. 775-778.

10. Малярчук Б.А., Деренко М.В. Полиморфизм гена трегалазы (TREH) у коренного населения Сибири // Вавиловский журнал генетики и селекции. 2017. Т. 21, № 8. С. 964-968. DOI: https://doi.org/10.18699/VJ17.320

11. Алексеев В.П., Гохман И.И. Антропология азиатской части СССР. Москва : Наука, 1984. 208 с.

12. Леви-Строс К. Мифологики. Т. 1. Сырое и приготовленное. Москва; Санкт-Петербург : Уиверситетская книга, 1999. 406 с.

All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)

© GEOTAR-Media Publishing Group. The use of textual and illustrative content from this publication for the training of any artificial intelligence systems - including machine learning models and neural networks - is strictly prohibited without the prior written consent of the copyright holder.