Relationship of vitamin A and thyroid function in Arctic residents
AbstractAt the present time the prevalence of thyroid diseases keeps growing, so knowledge of the factors affecting thyroid activity is very important. Vitamin A (retinol) is a fat-soluble vitamin with a hormone-like effect that can influence both the expression of thyroid-stimulating hormone in the pituitary gland and the synthesis of thyroid hormones.
The aim of the research was to study vitamin A serum level and its relationship with the thyroid profile in residents of the Arctic zone of the Russian Federation, depending on gender.
Material and methods. In the course of a single-center observational cross-sectional study, 304 apparently healthy residents of villages in the Arkhangelsk region (103 men and 201 women) were examined. The serum concentration of vitamin A was determined by the fluorometric method, and the content of thyroid parameters was determined by the enzyme immunoassay. The integral thyroid index (ITI) and the index of peripheral conversion of iodothyronines (IPC) were calculated. The subjects were divided into 4 groups depending on the quartile of vitamin A. The relative risk of developing subclinical hypothyroidism was calculated with a reduced concentration of vitamin A.
Results. The content of vitamin A was 1.97 (1.18; 2.97) µmol/l. Retinol levels in the female population were significantly lower than in the male population (1.85 vs 2.27 µmol/l, p<0.0001). Women in group 1 compared with group 4 showed significantly higher levels of thyrotropin (2.33 vs 1.40 μIU/ml, p=0.0002) and thyroxin (109.8 vs 99.4 nmol/l, p=0.010), while the ITI values, on the contrary, were the lowest (8.12 and 13.85 c.u., p=0.0002). The relative risk calculation showed that vitamin A levels below 1.39 µmol/L increase the risk of subclinical hypothyroidism in women by 2.01 times [95% confidence interval 1.07–3.78]. Men in group 4 compared with group 1 showed a lower content of thyroxin (83.0 vs 109.2 nmol/l, p=0.009) against the background of higher IPC values (0.019 vs 0.016 c.u., p=0.046).
Conclusion. In the inhabitants of the Arctic, the content of vitamin A is within the reference values, however, in 24.3% of men, its level is above the norm. In women, the concentration of retinol is significantly lower, and its level of less than 1.39 µmol/l increases the risk of developing subclinical hypothyroidism by 2.0 times. Increased values of vitamin A in the inhabitants of the North cause lower levels of thyroxine and an increase in the peripheral conversion of iodothyronines, which is more pronounced in men.
Keywords:vitamin A; thyroid hormones; thyroid indices; subclinical hypothyroidism; relative risk; Arctic; North
Funding. The research was carried out in accordance with the program of fundamental scientific research of FCIAR UrB RAS (state registration number 122011800392-3 and 122011800399-2) using the equipment of the Center for Collective Use of the CT RF-Arctic (FCIAR UrB RAS) at the expense of the state budget.
Conflict of interest. The authors declare no conflicts of interest.
Contribution. Development of the concept and design of the study, data analysis and interpretation of the results, writing the text – Elfimova A.E.; obtaining, analyzing data and interpreting the results – Molodovskaya I.N., Vlasova O.S., Gretskaya T.B.; editing of the manuscript – Tipisova E.V., Bichkaeva F.A.; approval of the final version of the article, responsibility for the integrity of all parts of the article – all authors.
For citation: Elfimova A.E., Tipisova E.V., Bichkaeva F.A., Molodovskaya I.N., Vlasova O.S., Gretskaya T.B. Relationship of vitamin A and thyroid function in Arctic residents. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2023; 92 (4): 66–73. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2023-92-4-66-73 (in Russian)
Известно, что тиреоидные гормоны необходимы для нормального функционирования физиологических систем организма. В то же время распространенность заболеваний щитовидной железы очень высока и продолжает расти как в мире, так и на территории РФ, где за последнее десятилетие она увеличилась на 21% [1, 2]. В Архангельской области, которая относится к Арктическому региону России, в структуре патологии щитовидной железы за 2016-2020 гг. 1-е место среди заболеваемости совокупного населения занимает субклинический гипотиреоз (27,8%), на 2-м месте - тиреоидит (9,1%) [3]. Известно, что в целом распространенность субклинического гипотиреоза колеблется от 4 до 10% и повышается с увеличением возраста и уровня тиреотропного гормона (ТТГ) [4, 5]. В связи с этим поиск причин, лежащих в основе изменений концентрации гормонов гипофизарно-тиреоидной системы, остается актуальным.
Помимо генетических факторов, на долю которых приходится до 65% межиндивидуальных вариаций уровней гормонов, на функцию щитовидной железы могут влиять демографические факторы (возраст и пол), различные факторы окружающей среды, внутренние факторы (микробиота, стресс), питание и применение медикаментов [6-8]. Неполноценное питание и дефицит витаминов, особенно обладающих антиоксидантными свойствами, могут быть причиной различных метаболических сдвигов, влияющих в том числе и на гормональный профиль.
Витамин А (ретинол) относится к жирорастворимым витаминам. Один из его метаболитов - ретиноевая кислота - оказывает гормоноподобное действие, регулируя экспрессию генов в ядре клетки через 2 группы рецепторов - рецепторы ретиноевой кислоты и рецепторы ретиноида Х [9, 10], которые также могут образовывать гетеродимеры с некоторыми другими ядерными рецепторами, включая рецептор к гормонам щитовидной железы, в результате чего ретиноевая кислота способна регулировать активность соответствующих генов [9, 11]. В экспериментальных исследованиях было показано, что ретиноевая кислота ингибирует секрецию и синтез ТТГ посредством понижающей регуляции экспрессии гена ТТГ-β [12]. Кроме того, витамин А повышает эффективность усвоения йода, регулируя его захват щитовидной железой и включение в состав тиреоглобулина [9, 13], а сочетанный дефицит йода и витамина А протекает тяжелее, чем просто дефицит йода [11]. При этом дополнительный прием ретиноевой кислоты приводит к улучшению всасывания йодида клетками щитовидной железы [14], повышая уровни сывороточного трийодтиронина и дейодиназы [15].
Данные о содержании витамина А у жителей северных или Арктических регионов противоречивы. Так, в исследовании В.М. Коденцовой и соавт. по обеспеченности витаминами отдельных групп взрослого населения России обнаружен дефицит витамина А у жителей российского Севера (поселки Ямало-Ненецкого автономного округа) [16]. В работе Н.Н. Потолицыной и Е.Р. Бойко также показана высокая встречаемость гиповитаминоза А (41%) на широте 61-67° с.ш. (Республика Коми и Архангельская область) [17]. В то же время у жителей Ханты-Мансийского автономного округа средние значения витамина А находились в диапазоне физиологически оптимальных величин [18].
Цель данной работы - изучить содержание витамина А в крови и его связь с тиреоидным профилем у жителей Арктической зоны РФ (Архангельская область) в зависимости от пола.
Материал и методы
В ходе обсервационного поперечного исследования обследованы жители поселковых территорий Архангельской области: п. Нельмин Нос Ненецкого автономного округа (67°58’ с.ш.), п. Пинега Пинежского района (64°42’ с.ш.), муниципальных образованиях "Совпольское" (65°17’ с.ш.), "Соянское" (65°46’ с.ш.), с. Долгощелье Мезенского района Архангельской области (66°05’ с.ш.), относящихся к Арктической зоне РФ. Общая численность выборки составила 304 человека (103 мужчины и 201 женщина). Среди обследованных жителей 45% относились к коренному населению (ненцы, коми), 55% - к местному европеоидному. Антропометрические характеристики обследованных лиц представлены в табл. 1.
)
Исследование проводили в период увеличения продолжительности светового дня (февраль, март) при соблюдении этических норм, изложенных в Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации 1964 г. с изменениями и дополнениями 2013 г., оно было одобрено Комиссией по биомедицинской этике при Институте физиологии природных адаптаций ФГБУН ФИЦКИА РАН (протокол от 02.02.2009; протокол от 04.02.2013; протокол № 2 от 04.11.2016). Все обследуемые лица принимали добровольное участие в исследовании, подписывая информированное согласие.
Критерии исключения из исследования: эндокринные заболевания, хронические заболевания в стадии обострения, прием препаратов, влияющих на функцию щитовидной железы, а также прием оральных контрацептивов, беременность и период лактации у женщин.
Венозную кровь брали в утренние часы натощак, концентрацию витамина А в сыворотке крови определяли флюориметрическим методом на спектрофлюориметре "Флюорат-02-АБЛФ" (Россия). Чтобы группы сравнения были сопоставимы по численности, значения витамина А были разделены на квартили (группы). Содержание ТТГ, тироксина (Т4), трийодтиронина (Т3), свободного тироксина (св.Т4), свободного трийодтиронина (св.Т3) в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом на планшетном автоанализаторе ELISYS Uno (Human GmbH, Германия) с использованием наборов (ООО "Компания Алкор Био", Россия; Human GmbH, Германия). За нормативные принимали значения, указанные в инструкциях к используемым наборам. Также рассчитывали универсальные системные индексы, отражающие функциональное состояние гипофизарно-тиреоидной системы: интегральный тиреоидный индекс [ИТИ = (с?.?в.Т3 + св.Т4) / ТТГ] и индекс периферической конверсии йодтиронинов (ИПК = Т3/Т4), свидетельствующий об интенсивности тканевого пре-вращения тироксина в трийодтиронин.
Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета прикладных программ Statistica 10.0 (StatSoft, INC. США, обладатель лицензии ФГБУН ФИЦКИА УрО РАН). Нормальность распределения признаков проверяли с помощью критерия Шапиро-Уилка. В связи с отклонением большинства изучаемых параметров от закона нормального распределения применяли непараметрические критерии анализа. Описательная статистика количественных признаков представлена в виде центральной тенденции - медианы и процентильных интервалов - 10-го и 90-го процентилей [Ме (10%; 90%)]. Для оценки различий между группами использовали H-тест Краскела-Уоллиса, апостериорные сравнения проводили с помощью критерия Данна. Уровень статистической значимости для сравнения 3 групп принимали равным 0,05. Взаимосвязь показателей оценивали с помощью рангового коэффициента корреляции Спирмена (ρ). Относительный риск (relative risk - RR) развития субклинического гипотиреоза при сниженной концентрации витамина А рассчитывали по результатам построения четырехпольной таблицы. Показатель считали положительным при значении >1. Различия считали достоверными, если доверительный интервал (ДИ) данного показателя не включал 1. Сниженными концентрациями витамина А считали его значения, находящиеся в 1-м квартиле. Как правило, субклинический гипотиреоз определяется как уровень ТТГ >4,0-6,0 мМЕ/л. Однако Y.A. Kim и Y.J. Park [19] полагают, что каждая лаборатория должна установить соответствующую процедуру контроля качества и пределы для ТТГ, ссылаясь на одно немецкое исследование, в котором предлагается нормальный диапазон ТТГ для эутиреоидных субъектов 0,3-3,7 мМЕ/л, что значительно ниже диапазона, зарегистрированного в США, и может быть связано с легким дефицитом йода у немецкого населения. Учитывая, что верхний референтный предел используемого нами набора для определения уровня ТТГ составил 3,4 мкМЕ/мл, субклинический гипотиреоз определяли при уровне ТТГ 3,5-10,0 мкМЕ/мл и нормальных значениях тиреоидных гормонов.
Результаты
Сывороточная концентрация витамина А в исследуемой выборке составила 1,97 (1,18; 2,97) мкмоль/л, что соответствует референтным значениям (1,05-2,85 мкмоль/л). При этом выявлены значимые различия его содержания между мужчинами и женщинами (см. рисунок). Среди женского населения доля лиц с уровнем витамина А ниже нормативного составила 9,5%, выше нормативного - 6,0%, в то время как среди мужского населения, напротив, доля лиц с уровнем витамина А ниже нормативного составила всего 2,9%, а выше нормативного - 24,3%. При этом доля лиц с дефицитом ретинола среди женщин значимо выше, чем среди мужчин (р=0,036), а с избытком витамина А - ниже, чем у мужчин (р<0,0001).
)
Значимых различий уровня ретинола в зависимости от возраста обследованных не выявлено. Отмечена слабая положительная взаимосвязь между уровнем витамина А и индексом массы тела у женщин (r=0,20; р=0,007).
Учитывая значительные различия в содержании ретинола между мужчинами и женщинами, разделение всей выборки на квартили витамина А также было проведено с учетом пола. Так, для мужчин квартили составили (в мкмоль/л): 1) 0,10-1,83; 2) 1,84-2,27; 3) 2,28-2,81; 4) 2,82-7,31. Для женщин (в мкмоль/л): 1) 0,26-1,39; 2) 1,40-1,85; 3) 1,86-2,28; 4) 2,29-4,13. Показатели тиреоидного профиля обследованных в зависимости от квартиля витамина А представлены в табл. 2.
)
У женщин с уровнями витамина А от 0,26 до 1,39 мкмоль/л (1-я группа) выявлены значимо более высокие концентрации ТТГ и Т4, в то время как значения ИТИ, напротив, наиболее низкие.
У мужчин концентрация ТТГ при разном содержании витамина А значимо не различалась. Показана более низкая концентрация Т4 на фоне более высоких значений ИПК у лиц с уровнями витамина А от 2,82 до 7,31 мкмоль/л (4-я группа) по сравнению с 1-й группой.
Анализ корреляционных взаимосвязей между витамином А и тиреоидными показателями также выявил ассоциированное изменение значений ретинола и ИПК при отрицательной связи с Т4 как у мужчин, так и у женщин, а также отрицательную взаимосвязь между уровнем витамина А и концентрацией ТТГ и положительную - со значениями ИТИ среди женского населения (табл. 3). У мужчин, кроме того, отмечена отрицательная связь между уровнем витамина А и концентрацией св.Т4.
)
Анализ выборки выявил субклинический гипотиреоз (уровни ТТГ от 3,5 до 10 мкМЕ/мл при референтных значениях тиреоидных гормонов) у 14,1% населения [95% доверительный интервал (ДИ) 10,7-18,5%], при этом 74,4% из них - женщины.
Если принять сниженные уровни витамина А (1-я группа) как фактор риска, то относительный риск развития субклинического гипотиреоза для женского населения составил 2,01 (95% ДИ 1,07-3,78), для мужского - 0,30 (95% ДИ 0,04-2,20).
References
1. Savina A.A. Trends in the incidence of diseases of the endocrine system of the adult population of the Russian Federation. Sotsial’nye aspekty zdorov’ya naseleniya [Social Aspects of Public Health]. 2021; 67 (4): 6. DOI: https://doi.org/10.21045/2071-5021-2021-67-4-6 (in Russian)
2. Troshina E.A., Platonova N.M., Panfilova E.A. Dynamics of epidemiological indicators of thyroid pathology in the population of the Russian Federation: analytical report for the period 2009–2018. Problemy endokrinologii [Problems of Endocrinology]. 2021; 67 (2): 10–9. DOI: https://doi.org/10.14341/probl12433 (in Russian)
3. The state of sanitary and epidemiological well-being of the population in the Arkhangelsk region in 2020: State report. Edited by R.V. Buzinov. Arkhangel’sk, 2021: 144 p. (in Russian)
4. Yoo W.S., Chung H.K. Subclinical hypothyroidism: prevalence, health impact, and treatment landscape. Endocrinol Metab (Seoul). 2021; 36 (3): 500–13. DOI: https://doi.org/10.3803/EnM.2021.1066
5. Hashimoto K. Update on subclinical thyroid dysfunction. Endocr J. 2022; 69 (7): 725–38. DOI: https://doi.org/10.1507/endocrj.EJ22-0182
6. Babić Leko M., Gunjača I., Pleić N., Zemunik T. Environmental factors affecting thyroid-stimulating hormone and thyroid hormone levels. Int J Mol Sci. 2021; 22 (12): 6521. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms22126521
7. Tipisova E.V., Lobanov A.A., Popkova V.A., Gorenko I.N., Andronov S.V., Popov A.I. Ratio of dopamine, hormones, autoantibodies of the pituitary – thyroid body and regimen factors in the indigenous population of Yamal. Ekologiya cheloveka [Human Ecology]. 2019; (9): 15–23. DOI: https://doi.org/10.33396/1728-0869-2019-9-15-23 (in Russian)
8. Molodovskaya I.N., Tipisova E.V., Popkova V.A., Elfimova A.E., Potutkin D.S. Photoperiodic variation of thyroid hormones and autoantibodies in males of the European North. Yakutskiy meditsinskiy zhurnal [Yakut Medical Journal]. 2020; (2): 77–80. DOI: https://doi.org/10.25789/YMJ.2020.70.23 (in Russian)
9. Orlova S.V., Nikitina E.A., Karushina L.I., Pigaryova Yu.A., Pronina O.E. Vitamin A: dietologist’s position. Meditsinskiy alfavit [Medical Alphabet]. 2020; (21): 49–57. DOI: https://doi.org/10.33667/2078-5631-2020-21-49-57 (in Russian)
10. Zinder R., Cooley R., Vlad L.G., Molnar J.A. Vitamin A and wound healing. Nutr Clin Pract. 2019; 34: 839–49. DOI: https://doi.org/10.1002/ncp.10420
11. Amann P.M., Eichmuller S.B., Schmidt J., Bazhin A.V. Regulation of gene expression by retinoids. Curr Med Chem. 2011; 18 (9): 1405–12. DOI: https://doi.org/10.2174/092986711795029618
12. Coya R., Carro E., Mallo F., Diéguez C. Retinoic acid inhibits in vivo thyroid-stimulating hormone secretion. Life Sci. 1997; 60 (16): 247–50. DOI: https://doi.org/10.1016/s0024-3205(97)00091-x
13. Zimmermann M.B. Interactions of vitamin A and iodine deficiencies: effects on the pituitary-thyroid axis. Int J Vitam Nutr Res. 2007; 77 (3): 236–40. DOI: https://doi.org/10.1024/0300-9831.77.3.236
14. Mühlbauer M., da Silva A.C., Marassi M.P., Lourenço A.L., Ferreira A.C., de Carvalho D.P. Retinoic acid modulation of thyroid dual oxidase activity in rats and its impact on thyroid iodine organification. J Endocrinol. 2010; 205 (3): 271–7. DOI: https://doi.org/10.1677/JOE-09-0421
15. Silva A.C., Marassi M.P., Mühlbauer M., Lourenço A.L., Carvalho D.P., Ferreira A.C. Retinoic acid effects on thyroid function of female rats. Life Sci. 2009; 84 (19–20): 673–7. DOI: https://doi.org/10.1016/j.lfs.2009.02.010
16. Kodentsova V.M., Beketova N.A., Nikityuk D.B., Tutelyan V.A. Characteristics of vitamin provision in the adult population of the Russian Federation. Profilakticheskaya meditsina [Preventive Medicine]. 2018; 21 (4): 32–7. DOI: https://doi.org/10.17116/profmed201821432 (in Russian)
17. Potolitsyna N.N., Boyko E.R. Vitamin Status in Residents of the European North of Russia and Its Correlation with Geographical Latitude. Zhurnal mediko-biologicheskikh issledovaniy [Journal of Medical and Biological Research]. 2018; 6 (4): 376–6. DOI: https://doi.org/10.17238/issn2542-1298.2018.6.4.376 (in Russian)
18. Korchin V.I., Bikbulatova L.N., Korchina T.Ya. Specific features of fat-soluble vitamins in the indigenous and administrative population of the Far North. Meditsinskaya nauka i obrazovaniye Urala [Medical Science and Education of the Urals]. 2021; (3): 13–6. DOI: https://doi.org/10.36361/1814-8999-2021-22-3-13-16 (in Russian)
19. Kim Y.A., Park Y.J. Prevalence and risk factors of subclinical thyroid disease. Endocrinol Metab. 2014; 29 (1): 20–9. DOI: https://doi.org/10.3803/EnM.2014.29.1.20
20. Beketova N.A., Spiricheva Т.V., Pereverzeva О.G., Kosheleva О.V., Vrzhesinskауа О.А., Kharitonchik L.А., et al. The influence of age and sex fat- and water-soluble vitamins sufficiency of adulthood. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2009; 78 (6): 53–9. (in Russian)
21. Farhangi M.A., Keshavarz S.A., Eshraghian M., Ostadrahimi A., Saboor-Yaraghi A.A. The effect of vitamin A supplementation on thyroid function in premenopausal women. J Am Coll Nutr. 2012; 31 (4): 268–74. DOI: https://doi.org/10.1080/07315724.2012.10720431
22. Capozzi А., Scambia G., Lello S. Subclinical hypothyroidism in women’s health: from pre- to post-menopause. Gynecol Endocrinol. 2022; 38 (5): 357–67. DOI: https://doi.org/10.1080/09513590.2022.2046728
23. Biebinger R., Arnold M., Koss M., Kloeckener-Gruissem B., Langhans W., Hurrel R.F. et al. The effect of concurrent vitamin А and iodine deficiencies on the thyroid-pituitary in rats. Thyroid. 2006; 16 (10): 961–5. DOI: https://doi.org/10.1089/thy.2006.16.961
24. Elnour A., Hambraeus L., Eltom M., Dramaix M., Bourdoux P. Endemic goiter with iodine sufficiency: a possible role for the consumption of pearl millet in the etiology of endemic goiter. Am J Clin Nutr. 2000; 71 (1): 59–66. DOI: https://doi.org/10.1093/ajcn/71.1.59
25. Graeppi-Dulac J., Vlaeminck-Guillem V., Perier-Muzet M., Dalle S., Orgiazzi J. Endocrine side-effects of anti-cancer drugs: the impact of retinoids on the thyroid axis. Eur J Endocrinol. 2014; 170 (6): 253–62. DOI: https://doi.org/10.1530/EJE-13-0920
26. Saleh S.R., Zaki R., Hassan R., El-Kersh M.A., El-Sayed M.M., Abd Elmoneam A.A. The impact of vitamin A supplementation on thyroid function and insulin sensitivity: implication of deiodinases and phosphoenolpyruvate carboxykinase in male Wistar rats. Eur J Nutr. 2022; 61 (8): 4091–105. DOI: https://doi.org/10.1007/s00394-022-02945-5
27. Garcin H., Higueret P., Amoikon K. Effect of a large dose of retinol or retinoic acid on the thyroid hormones in the rat. Ann Nutr Metab. 1984; 28: 92–100. DOI: https://doi.org/10.1159/000176788
All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)
© GEOTAR-Media Publishing Group. The use of textual and illustrative content from this publication for the training of any artificial intelligence systems - including machine learning models and neural networks - is strictly prohibited without the prior written consent of the copyright holder.