Postgenomic and structural changes in the myocardia of Wistar rats fed a high-salt diet

• Olga N. Beresneva
• Marina M. Parastaeva
• Galina T. Ivanova
• Mikhail I. Zaraisky
• Evdokia O. Bogdanova
• Oleg G. Ognev
• Alexandra N. Ivanova
• Anatoly G. Kucher

Abstract

The relationship between dietary sodium, hypertension, and cardiovascular injury is far from clear. One of the important links in this process can be microRNAs that have the ability to modulate gene expression at the post-transcriptional level. However, their role in this process has not been fully studied. In addition, further studies require the identification of structural changes in the myocardium in conditions of long-term consumption of a high-salt diet.

The aim of the study was to evaluate the expression levels of nuclear transcription factor κB (NFκB), microRNA (miRNA)-21 and structural changes in the myocardium during long-term consumption of a diet containing 8% (high) sodium chloride in Wistar rats.

Material and methods. 20 Wistar rats with initial body weight 280.5±42.7 g were divided into two equal groups. The high salt (HS) group received 8% NaCl in the diet, the control (NS) group received the standard diet (0.34% NaCl). After 4 months, systolic blood pressure was measured in rats using the cuff method on the tail; the myocardial mass index was assessed after dissection; histological and electron microscopic examination of the myocardium was performed, and the expression levels of miRNA-21 and NFκB in the myocardium were determined.

Results and discussion. Consumption of a diet high in sodium chloride for 4 months did not significantly affect the level of systolic blood pressure in normotensive Wistar rats, but led to an increase in myocardial mass index by 25.0% (p<0.05). In the HS group, hypertrophy of cardiomyocytes and an increase in the wall thickness of arterial vessels were revealed. The area of perivascular fibrosis in rats of the HS-group was almost 1.8 fold higher than in the NS-group. In animals of HS-group, the relative levels of expression of NFκB (more than 2 times) and miRNA-21 (almost 6 times) increased compared with the control. It can be assumed that the negative impact on the cardiovascular system of high-salt diets is partially realized through NFκB-associated signaling pathways and miRNA-21 activation.

Conclusion. In Wistar rats, long-term use of a high-salt diet results in myocardial remodeling that is not associated with changes in blood pressure. At the same time, the adverse effects of high salt intake on the myocardium are mediated, in particular, by postgenomic mechanisms, namely an increase in the expression levels of NFκB and microRNA-21.

Keywords:high-salt diet; blood pressure; myocardial remodeling; miRNA expression; nuclear transcription factor κB; rats

References

1. Kurtz T.W., Pravenec M., DiCarlo S.E. Mechanism-based strategies to prevent salt sensitivity and salt-induced hypertension. Clin Sci (Lond). 2022; 136 (8): 599–620. DOI: https://doi.org/10.1042/CS20210566

2. Ertuglu L.A., Elijovich F., Laffer C.L., Kirabo A. Salt-sensitivity of blood pressure and insulin resistance. Front Physiol. 2021; 12: 793924. DOI: https://doi.org/10.3389/fphys.2021.793924

3. Kanbay M., Chen Y., Solak P., Sanders P.W. Mechanisms and consequences of salt sensitivity and dietary salt intake. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2011; 20 (1): 37–43. DOI: https://doi.org/10.1097/MNH.0b013e32834122f1

4. Mishra S., Ingole S., Jain R. Salt sensitivity and its implication in clinical practice. Indian Heart J. 2018; 70 (4): 556–64. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ihj.2017.10.006

5. Mente A., O’Donnell M., Yusuf S. Sodium intake and health: what should we recommend based on the current evidence? Nutrients. 2021; 13 (9): 3232. DOI: https://doi.org/10.3390/nu13093232

6. Maaliki D., Itani M.M., Itani H.A. Pathophysiology and genetics of salt-sensitive hypertension. Front Physiol. 2022; 13: 1001434. DOI: https://doi.org/10.3389/fphys.2022.1001434

7. O’Donnell M., Mente A., Alderman M.H., Brady A.J.B., Diaz R., Gupta R., et al. Salt and cardiovascular disease: insufficient evidence to recommend low sodium intake. Eur Heart J. 2020; 41 (35): 3363–73. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa586

8. Li K., Song H., Wei F., Liu D., Zhao Y., Yin H., et al. High salt intake damages myocardial viability and induces cardiac remodeling via chronic inflammation in the elderly. Front Cardiovasc Med. 2022; 9: 95269. DOI: https://doi.org/10.3389/fcvm.2022.952691

9. Namai-Takahashi A., Sakuyama A., Nakamura T., Miura T., Takahashi J., Kurosawa R., et al. Xanthine oxidase inhibitor, febuxostat ameliorates the high salt intake-induced cardiac hypertrophy and fibrosis in Dahl Salt-Sensitive rats. Am J Hypertens. 2019; 32 (1): 26–33. DOI: https://doi.org/10.1093/ajh/hpy143

10. Li J., White J., Guo L., Zhao X., Wang J., Smart E.J., et al. Salt inactivates endothelial nitric oxide synthase in endothelial cells. J Nutr. 2009; 139 (3): 447–51. DOI: https://doi.org/10.3945/jn.108.097451

11. Li Y., Wu X., Mao Y., Liu C., Wu Y., Tang J., et al. Nitric oxide alleviated high salt-induced cardiomyocyte apoptosis and autophagy independent of blood pressure in rats. Front Cell Dev Biol. 2021; 9: 646575. DOI: https://doi.org/10.3389/fcell.2021.646575

12. Xiao H., Lu H., Xue Y., Jia Z., Dai M., He K., Zhao R. Deleterious effect in endothelin receptor-mediated coronary artery smooth muscle contractility in high-salt diet rats. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2023; 33 (1): 234–44. DOI: https://doi.org/10.1016/j.numecd.2022.10.010

13. Gonzalez M., Lobos L., Castillo F., Galleguillos L., Lopez N.C., Michea L. High-salt diet inhibits expression of angiotensin type 2 receptor in resistance arteries. Hypertension. 2005; 45 (5): 853–859. DOI: https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000161990.98383.ad

14. Patik J.C., Lennon S.L., Farquhar W.B., Edwards D.G. Mechanisms of dietary sodium-induced impairments in endothelial function and potential countermeasure. Nutrients. 2021; 13 (1): 270. DOI: https://doi.org/10.3390/nu13010270

15. Zhu Q., Hu J., Wang L., Wang W., Wang Z., Li P.L., et al. Overexpression of MicroRNA-429 transgene into the renal medulla attenuated salt-sensitive hypertension in Dahl S rats. Am J Hypertens. 2021; 34 (10): 1071–7. DOI: https://doi.org/10.1093/ajh/hpab089

16. Improta-Caria A.C., Aras M.G., Nascimento L., De Sousa R.A.L., Aras-Júnior R., Souza B.S. MicroRNAs regulating renin–angiotensin–aldosterone system, sympathetic nervous system and left ventricular hypertrophy in systemic arterial hypertension. Biomolecules. 2021; 11 (12): 1771. DOI: https://doi.org/10.3390/biom11121771

17. Orlov S.V., Beresneva O.N., Zaraysky M.I., Karal-Оgly D.D., Parastaeva M.M., Ivanova G.T., et al. Urinary miRNA expression in cynomolgus macaques (Macaca fascicularis) fed high salt rations. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2021; 90 (4): 94–102. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2021-90-4-94-102 (in Russian)

18. Kulikov A.N., Beresneva O.N, Ivanova G.T., Parastaeva M.M., Bogdanova E.О., Kayukov I.G., et al. Cardioprotective effect of soy protein on a high-salt diet in cynomolgus monkeys. J Evolut Biochem Physiol. 2023; 59: 969–81. DOI: https://doi.org/10.1134/S0022093023030286

19. Parastaeva M.M., Beresneva O.N., Ivanova G.T., Shwed N.V., Kucher A.G., Zubina I.M., et al. Arterial hypertension and salt intake: contribution to cardiac remodeling. Nefrologiya [Nephrology]. 2016; 20 (5): 97–105. (in Russian)

20. Grigorova Y.N., Wei W., Petrashevskaya N., Zernetkina V., Juhasz O., Fenner R., et al. Dietary sodium restriction reduces arterial stiffness, vascular TGF-β-dependent fibrosis and marinobufagenin in young normotensive rats. Int J Mol Sci. 2018; 19 (10): 3168. DOI: https://doi.org:10.3390/ijms19103168

21. Beresneva O., Parastaeva M., Ivanova G., Zaraiski M., Khasun M., Kucher A., et al. Change in the level of NFkBP65 gene expression in the myocardium and kidneys of Wistar rats and spontaneously hypertensive rats (SHR) that received diet rich in NaCl. Nephrol Dial Transplant. 2022; 37 (suppl 3): i134. DOI: https://doi.org/10.1093/ndt/gfac066.099

22. Mirzaei H., Ferns G.A., Avan A., Mobarhan M.G. Cytokines and MicroRNA in coronary artery disease. Adv Clin Chem. 2017; 82: 47–70. DOI: https://doi.org/10.1016/bs.acc.2017.06.004

23. Wang J.Y., Gao Y.B., Zhang N., Wang P., Zhu Z.Y., Li J.Y., et al. MicroRNA-21 overexpression enhances TGF-β1-induced epithelial-to-mesenchymal transition by target smad7 and aggravates renal damage in diabetic nephropathy. Mol Cell Endocrinol. 2014; 392 (1–2): 163–72. DOI: https://doi.org/10.1016/j.mce.2014.05.018

24. Yuan J., Chen H., Ge D., Xu Y., Xu H., Yang Y., et al. Mir‑21 promotes cardiac fibrosis after myocardial infarction via targeting Smad7. Cell Physiol Biochem. 2017; 42 (6): 2207–19. DOI: https://doi.org/10.1159/000479995

25. Loboda A., Sobczak M., Jozkowicz A., Dulak J. TGF-β1/Smads and miR‑21 in renal fibrosis and inflammation. Mediators Inflamm. 2016; 2016: 8319283. DOI: https://doi.org/10.1155/2016/8319283

26. Zhong X., Chung A.C., Chen H.Y., Meng X.M., Lan H.Y. Smad3‑mediated upregulation of miR‑21 promotes renal fibrosis. J Am Soc Nephrol. 2011; 22 (9): 1668–81. DOI: https://doi.org/10.1681/ASN.2010111168

27. Wei С., Li L., Kim I.K, Sun P., Gupta S. NF-κB mediated miR-21 regulation in cardiomyocytes apoptosis under oxidative stress. Free Radic Res. 2014; 48 (3): 282–91. DOI: https://doi.org/10.3109/10715762.2013.865839

28. Fouad M., Salem I., Elhefnawy K., Raafat N., Faisal A. MicroRNA-21 as an early marker of nephropathy in patients with type 1 diabetes. Indian J Nephrol. 2020; 30 (1): 21–2. DOI: https://doi.org/10.4103/ij n.IJN_80_19

Морфологическое исследование миокарда показало, что по сравнению с контрольной группой у животных, получавших рацион с высоким содержанием соли, были выявлены гипертрофия кардиомиоцитов (рис. 2, см. таблицу), потеря поперечной исчерченности, белковая дистрофия, умеренный межмышечный отек. В миокарде крыс данной группы наблюдались также периваскулярный фиброз и увеличение толщины стенки артерий за счет гипертрофии гладкомышечных клеток (рис. 3). Проведенный морфометрический анализ показал, что площадь периваскулярного фиброза у крыс, получавших высокосолевой рацион, была почти в 1,8 раза выше, чем у животных, потреблявших стандартный корм (см. таблицу).

Электронно-микроскопические исследования выявили у крыс, потреблявших диету с содержанием соли 8%, набухание кардиомиоцитов с образованием вакуолей, содержащих электронно плотные включения, фестончатость сарколеммы (рис. 4В). В данной экспериментальной группе отмечены также признаки дезинтеграции (чередование тонких и толстых участков) и нарушения укладки миофибрилл. В миокарде крыс контрольной группы миофибриллы лежат параллельно (рис. 4A, Б). В миокарде животных, получавших высокосолевой рацион, они располагаются рыхло и волнообразно (см. рис. 4В, Г).

В миокарде крыс, потреблявших рацион с высоким содержанием натрия, были отмечены не только структурные, но и постгеномные изменения. У животных данной группы существенно повышались относительные уровни экспрессии NF-κВ (более чем в 2 раза; рис. 5) и миРНК-21 (почти в 6 раз; рис. 6) по сравнению с соответствующими показателями контрольных крыс.

Обсуждение

Результаты исследования на нормотензивных крысах Wistar показали, что достаточно длительное (4 мес) потребление рациона с 8% содержанием соли не оказывало гипертензивного влияния, уровень АД значимо не отличался от показателя контрольных животных. Данный факт характерен не только для крыс, ранее он подтвержден нами для яванских макак [17, 18]. Кроме того, представленные данные согласуются с нашими результатами, полученными на гипертензивных крысах линии SHR [19], а также с данными литературы [20]. Вероятно, сольрезистентность может встречаться и у других видов животных, а также человека. В то же время в настоящем исследовании высокое потребление поваренной соли сопровождается ремоделированием миокарда. В частности, у животных группы HS были отмечены как увеличение индекса массы миокарда, так и структурные изменения в миокарде (периваскулярный фиброз, гипертрофия кардиомиоцитов). Вероятно, ремоделирование миокарда на данном сроке эксперимента связано с вовлечением различных постгеномных механизмов, в том числе NF-κB-ассоциированных сигнальных путей, о чем свидетельствует увеличение относительного уровня экспрессии гена NFκB в миокарде у крыс, получавших высокосолевую диету. Интересно, что повышение экспрессии гена NFκB происходит не только в миокарде, но и в других тканях. Например, активация экспрессии NFκB была выявлена нами ранее в почках как крыс Wistar, так и спонтанно гипертензивных крыс линии SHR, получавших 2 мес рацион с высоким (8%) содержанием соли [21].

В последние годы активно обсуждается участие некоторых миРНК в патофизиологических процессах. В литературе имеются данные о том, что миРНК могут модулировать различные этапы развития фиброза [22]. В частности, это относится и к миРНК-21, которая в настоящее время наиболее изучена. Свое действие она оказывает через сигнальные пути TGF-β1/Smad, усиливая индуцированный TGF-β1 эпителиально-мезенхимальный переход, т.е. способствуя повышению уровня α-гладкомышечного актина и снижению уровня Е-кадгерина вследствие ингибирования сигнального пути smad7/p-smad7 и дальнейшей непрямой стимуляции smad3/p-smad3 [23]. Следует отметить, что данный механизм является ведущим в активации процессов развития фиброза во многих тканях и органах, в частности в миокарде [24-26]. На данном сроке эксперимента в нашем исследовании у крыс группы HS уровень экспрессии миРНК-21 в миокарде был значительно выше, чем у крыс контрольной группы. Возможно, что и в условиях высокосолевого рациона данная миРНК принимает участие в ремоделировании миокарда. Следует иметь в виду, что миРНК-21, кроме своего профибротического действия, оказывает влияние на пролиферацию клеток различных тканей, вызывает воспаление, ангиогенез, способствует повреждению иммунной системы. Можно также предположить, что NF-κB опосредует активацию миРНК-21 в миокарде при высоком потреблении соли по аналогии с окислительным стрессом [27]. Показано, что миРНК-21 участвует в формировании фиброза в почках, при этом у пациентов с нарушением функции почек отмечается увеличение ее уровня экспрессии в плазме крови [28].

Таким образом, полученные результаты можно рассматривать как подтверждение гипотезы о том, что высокое потребление натрия хлорида с пищей приводит к ремоделированию миокарда, не связанному с повышением АД. Не исключено, что при избыточном потреблении соли изменяется также структура сосудов в миокарде, что может усиливать нарушение функции сердца. В данный момент этот вопрос остается открытым. Для его решения необходимы дальнейшие исследования, в том числе на молекулярно-генетическом уровне.

Заключение

Длительное использование рациона с высоким содержанием соли у нормотензивных крыс приводит к ремоделированию миокарда, не связанному с изменением АД. При этом неблагоприятное воздействие высокого потребления соли на миокард опосредуется, в частности, постгеномными механизмами, а именно повышением уровней экспрессии NF-κB и миРНК-21. Таким образом, полученные результаты показывают, что организм крыс Wistar некоторое время способен поддерживать нормальный уровень АД при высоком потреблении NaCl, а изменения экспрессии миРНK-21 и NF-κB в миокарде в условиях данного эксперимента независимы от уровня АД.

Литература

1. Kurtz T.W., Pravenec M., DiCarlo S.E. Mechanism-based strategies to prevent salt sensitivity and salt-induced hypertension // Clin. Sci. (Lond.). 2022. Vol. 136, N 8. P. 599-620. DOI: https://doi.org/10.1042/CS20210566

2. Ertuglu L.A., Elijovich F., Laffer C.L., Kirabo A. Salt-sensitivity of blood pressure and insulin resistance // Front. Physiol. 2021. Vol. 12. Article ID 793924. DOI: https://doi.org/10.3389/fphys.2021.793924

3. Kanbay M., Chen Y., Solak P., Sanders P.W. Mechanisms and consequences of salt sensitivity and dietary salt intake // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2011. Vol. 20, N 1. P. 37-43. DOI: https://doi.org/10.1097/MNH.0b013e32834122f1

4. Mishra S., Ingole S., Jain R. Salt sensitivity and its implication in clinical practice // Indian Heart J. 2018. Vol. 70, N 4. P. 556-564. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ihj.2017.10.006

5. Mente A., O’Donnell M., Yusuf S. Sodium intake and health: what should we recommend based on the current evidence? // Nutrients. 2021. Vol. 13, N 9. P. 3232. DOI: https://doi.org/10.3390/nu13093232

6. Maaliki D., Itani M.M., Itani H.A. Pathophysiology and genetics of salt-sensitive hypertension // Front. Physiol. 2022. Vol. 13. Article ID 1001434. DOI: https://doi.org/10.3389/fphys.2022.1001434

7. O’Donnell M., Mente A., Alderman M.H., Brady A.J.B., Diaz R., Gupta R. et al. Salt and cardiovascular disease: insufficient evidence to recommend low sodium intake // Eur. Heart J. 2020. Vol. 41, N 35. P. 3363-3373. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa586

8. Li K., Song H., Wei F., Liu D., Zhao Y., Yin H. et al. High salt intake damages myocardial viability and induces cardiac remodeling via chronic inflammation in the elderly // Front. Cardiovasc. Med. 2022. Vol. 9. Article ID 95269. DOI: https://doi.org/10.3389/fcvm.2022.952691

9. Namai-Takahashi A., Sakuyama A., Nakamura T., Miura T., Takahashi J., Kurosawa R. et al. Xanthine oxidase inhibitor, febuxostat ameliorates the high salt intake-induced cardiac hypertrophy and fibrosis in Dahl Salt-Sensitive rats // Am. J. Hypertens. 2019. Vol. 32, N 1. P. 26-33. DOI: https://doi.org/10.1093/ajh/hpy143

10. Li J., White J., Guo L., Zhao X., Wang J., Smart E.J. et al. Salt inactivates endothelial nitric oxide synthase in endothelial cells // J. Nutr. 2009. Vol. 139, N 3. P. 447-451. DOI: https://doi.org/10.3945/jn.108.097451

11. Li Y., Wu X., Mao Y., Liu C., Wu Y., Tang J. et al. Nitric oxide alleviated high salt-induced cardiomyocyte apoptosis and autophagy independent of blood pressure in rats // Front. Cell Dev. Biol. 2021. Vol. 9. Article ID 646575. DOI: https://doi.org/10.3389/fcell.2021.646575

12. Xiao H., Lu H., Xue Y., Jia Z., Dai M., He K., Zhao R. Deleterious effect in endothelin receptor-mediated coronary artery smooth muscle contractility in high-salt diet rats // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2023. Vol. 33, N 1. P. 234-244. DOI: https://doi.org/10.1016/j.numecd.2022.10.010

13. Gonzalez M., Lobos L., Castillo F., Galleguillos L., Lopez N.C., Michea L. High-salt diet inhibits expression of angiotensin type 2 receptor in resistance arteries // Hypertension. 2005. Vol. 45, N 5. P. 853-859. DOI: https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000161990.98383.ad

14. Patik J.C., Lennon S.L., Farquhar W.B., Edwards D.G. Mechanisms of dietary sodium-induced impairments in endothelial function and potential countermeasure // Nutrients. 2021. Vol. 13, N 1. P. 270. DOI: https://doi.org/10.3390/nu13010270

15. Zhu Q., Hu J., Wang L., Wang W., Wang Z., Li P.L. et al. Overexpression of MicroRNA-429 transgene into the renal medulla attenuated salt-sensitive hypertension in Dahl S rats // Am. J. Hypertens. 2021. Vol. 34, N 10. P. 1071-1077. DOI: https://doi.org/10.1093/ajh/hpab089

16. Improta-Caria A.C., Aras M.G., Nascimento L., De Sousa R.A.L., Aras-Júnior R., Souza B.S. MicroRNAs regulating renin-angiotensin-aldosterone system, sympathetic nervous system and left ventricular hypertrophy in systemic arterial hypertension // Biomolecules. 2021. Vol. 11, N 12. P. 1771. DOI: https://doi.org/10.3390/biom11121771

17. Орлов С.В., Береснева О.Н., Зарайский М.И., Карал-Оглы Д.Д., Парастаева М.М., Иванова Г.Т. и др. Изменения экспрессии микроРНК в моче яванских макак (Macaca fascicularis) при высоком потреблении поваренной соли // Вопросы питания. 2021. Т. 90, № 4. С. 94-102. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2021-90-4-94-102

18. Kulikov A.N., Beresneva O.N, Ivanova G.T., Parastaeva M.M., Bogdanova E.О., Kayukov I.G. et al. Cardioprotective effect of soy protein on a high-salt diet in cynomolgus monkeys // J. Evolut. Biochem. Physiol. 2023. Vol. 59. P. 969-981. DOI: https://doi.org/10.1134/S0022093023030286

19. Парастаева М.М., Береснева О.Н., Иванова Г.Т., Швед Н.В., Кучер А.Г., Зубина И.М. и др. Артериальная гипертензия и потребление соли: вклад в ремоделирование сердца // Нефрология. 2016. Т. 20, № 5. С. 97-105.

20. Grigorova Y.N., Wei W., Petrashevskaya N., Zernetkina V., Juhasz O., Fenner R. et al. Dietary sodium restriction reduces arterial stiffness, vascular TGF-β-dependent fibrosis and marinobufagenin in young normotensive rats // Int. J. Mol. Sci. 2018. Vol. 19, N 10. P. 3168. DOI: https://doi.org:10.3390/ijms19103168

21. Beresneva O., Parastaeva M., Ivanova G., Zaraiski M., Khasun M., Kucher A. et al. Change in the level of NFkBP65 gene expression in the myocardium and kidneys of Wistar rats and spontaneously hypertensive rats (SHR) that received diet rich in NaCl // Nephrol. Dial. Transplant. 2022. Vol. 37, suppl. 3. P. i134. DOI: https://doi.org/10.1093/ndt/gfac066.099

22. Mirzaei H., Ferns G.A., Avan A., Mobarhan M.G. Cytokines and MicroRNA in coronary artery disease // Adv. Clin. Chem. 2017. Vol. 82. P. 47-70. DOI: https://doi.org/10.1016/bs.acc.2017.06.004

23. Wang J.Y., Gao Y.B., Zhang N., Wang P., Zhu Z.Y., Li J.Y. et al. MicroRNA-21 overexpression enhances TGF-β1-induced epithelial-to-mesenchymal transition by target smad7 and aggravates renal damage in diabetic nephropathy // Mol. Cell. Endocrinol. 2014. Vol. 392, N 1-2. P. 163-172. DOI: https://doi.org/10.1016/j.mce.2014.05.018

24. Yuan J., Chen H., Ge D., Xu Y., Xu H., Yang Y. et al. Mir‑21 promotes cardiac fibrosis after myocardial infarction via targeting Smad7 // Cell Physiol. Biochem. 2017. Vol. 42, N 6. P. 2207-2219. DOI: https://doi.org/10.1159/000479995

25. Loboda A., Sobczak M., Jozkowicz A., Dulak J. TGF-β1/Smads and miR‑21 in renal fibrosis and inflammation // Mediators Inflamm. 2016. Vol. 2016. Article ID 8319283. DOI: https://doi.org/10.1155/2016/8319283

26. Zhong X., Chung A.C., Chen H.Y., Meng X.M., Lan H.Y. Smad3‑mediated upregulation of miR‑21 promotes renal fibrosis // J. Am. Soc. Nephrol. 2011. Vol. 22, N 9. P. 1668-1681. DOI: https://doi.org/10.1681/ASN.2010111168

27. Wei С., Li L., Kim I.K, Sun P., Gupta S. NF-κB mediated miR-21 regulation in cardiomyocytes apoptosis under oxidative stress // Free Radic. Res. 2014. Vol. 48, N 3. P. 282-291. DOI: https://doi.org/10.3109/10715762.2013.865839

28. Fouad M., Salem I., Elhefnawy K., Raafat N., Faisal A. MicroRNA-21 as an early marker of nephropathy in patients with type 1 diabetes // Indian J. Nephrol. 2020. Vol. 30, N 1. P. 21-22. DOI: https://doi.org/10.4103/ij n.IJN_80_19

All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)

© GEOTAR-Media Publishing Group. The use of textual and illustrative content from this publication for the training of any artificial intelligence systems - including machine learning models and neural networks - is strictly prohibited without the prior written consent of the copyright holder.