Correction of gut dysbiosis as a promising direction in the prevention of neuroinflammation and cognitive impairment

• Evgenia V. Shikh
• Nina B. Nikolaeva
• Natalia B. Molchanova
• Elena V. Elizarova

Abstract

In recent years new data have been obtained on the role of intestinal dysbiosis in the pathogenesis mechanisms of neuroinflammation and neurodegeneration in Alzheimer’s disease (AD), as well as on the influence of dietary patterns (Mediterranean diet, MIND diet) and probiotics on the correction of dysbiosis and slowing down the development of cognitive disorders. It seems reasonable to draw the attention of practicing physicians to the need to prevent cognitive dysfunction through dietary correction, probiotics and prebiotics intake.

The purpose of the research was to study the possibility of using certain dietary patterns, as well as intake of probiotics and prebiotics for the correction of dysbiosis and early prevention of cognitive dysfunction, basing on the analysis of published data on the bidirectional communication between the colon microbiota and the brain and microbiota changes in patients with cognitive dysfunction and AD.

Material and methods. We searched domestic and foreign literature devoted to gut microbiota, the “gut-brain” axis, microbiota disorders in AD patients; mechanisms of neuroinflammation and neurodegeneration; the role of dietary patterns, in particular MIND diet, pre- and probiotics in the prevention of cognitive dysfunction – via PubMed search engine, SemanticScholar Google Internet search platform and domestic scientific electronic library Cyberleninka. 72 literature sources were analyzed.

Results. Intestinal dysbiosis and disruption of intestinal barrier integrity play an important role in the pathogenesis of neuroinflammation and neurodegeneration. Changes in the microbiota in patients with cognitive impairment and AD are associated with disease severity and are generally characterized by increased numbers of Gram-negative microorganisms in Bacteroidetes and Proteobacteria phyla and decreased numbers of Gram-positive microorganisms in Firmicutes and Actinobacteria phyla. An increase in gram-negative microorganisms abundance leads to elevated release of lipopolysaccharides (LPS) that disrupt the integrity of the intestinal mucous barrier and, through a series of steps, initiate neuroinflammation. Course application of probiotics containing representatives of Bifidobacterium and Lactobacillus genera, in particular, Bifidobacterium breve A1 и Lactobacillus plantarum С29 strains, leads to improved cognitive function, which can be explained by anti-inflammatory and antioxidant effects. Long-term prospective studies of the effects of dietary patterns such as the Mediterranean diet and the MIND diet clearly show delayed regression of cognitive function in older adults without initial dementia as well as in patients with AD. For example, according to various studies, individuals who have strictly adhered to the Mediterranean diet for 6–9 years have a 23–39% lower risk of developing cognitive impairment. Adherence to the MIND diet for 6 years has a statistically significant association with higher verbal memory scores. Correction of gut dysbiosis, including through the administration of probiotics, prebiotics and bringing the diet to the MIND diet pattern, is the most affordable and rational method for early prevention of cognitive dysfunction.

Conclusion. A promising strategy in the early prevention of neuroinflammation, cognitive impairment and dementia is to maintain the balance of the gut microbiota. The solution to this problem is achieved by adjusting the dietary pattern, increasing the use of dietary fiber and prebiotics and reasonable use of probiotics.

Keywords:intestinal microbiota; dysbiosis; neuroinflammation; cognitive dysfunction; prebiotics, probiotics

Публикации последнего десятилетия свидетельствуют о важной, а возможно, и определяющей роли микробиоты человека в местном и системном воспалительном ответе, а также в других адаптивных реакциях организма. Наибольшим разнообразием состава микроорганизмов и их наибольшей численностью характеризуется биотоп кишечника по сравнению с биотопами иных локализаций. Биотопу кишечника принадлежит ключевая роль в реакциях системного воспаления и формировании и поддержании двусторонней коммуникации с головным мозгом. Углубленное изучение этой двусторонней коммуникации, получившей название ось "кишечник-мозг", привело к пониманию роли изменений кишечной микробиоты в развитии таких процессов, как нейровоспаление и нейродегенерация, лежащих в основе когнитивных нарушений и деменции. Правильный рацион питания и применение пре- и пробиотиков - важные инструменты для профилактики и коррекции дисбиоза кишечника, а следовательно, и для профилактики когнитивной дисфункции и потенциальной последующей деменции. Эти подходы обоснованы особенностями биохимических и патофизиологических механизмов, происходящих в организме и головном мозге в процессе старения. Задачу данного обзора авторы видят в привлечении внимания врачебного сообщества к этой проблеме и необходимым практическим шагам по профилактике дисбиоза или его коррекции.

Цель работы - на основании анализа опубликованных данных о двустороннем взаимодействии между микробиотой толстой кишки и головным мозгом и изменениях микробиоты у пациентов с когнитивным расстройством и болезнью Альцгеймера (БА) изучить возможность применения определенных рационов питания, а также про- и пребиотиков для коррекции дисбиоза и ранней профилактики когнитивной дисфункции.

Материал и методы

Проведен поиск отечественной и зарубежной литературы, посвященной микробиоте кишечника, оси "кишечник-мозг"; нарушениям микробиоты у пациентов с БА; механизмам нейровоспаления и нейродегенерации; роли рациона питания, в частности рациона MIND, пре- и пробиотиков в профилактике когнитивной дисфункции через поисковую систему PubMed, поисковую интернет-платформу SemanticScholar Google и отечественную научную электронную библиотеку Cyberleninka. Проанализировано 72 источника литературы.

Пути и механизмы взаимодействия микробиоты кишечника с головным мозгом

Функции кишечной микробиоты и механизмы ее взаимодействий в организме человека уникальны и многообразны. Проблема ранней профилактики нарушений когнитивных функций тесно связана с взаимодействием кишечной микробиоты и головного мозга. Это двунаправленное взаимодействие, в реализации которого участвуют, во-первых, нейронные сигналы, проходящие по блуждающему нерву и соединяющие нейрональную сеть кишечника и головной мозг [1, 2]. Второй механизм - посредством метаболитов и прочих соединений, образующихся в результате метаболических процессов в микробиоте либо в результате взаимодействия микроорганизмов с организмом-хозяином. Некоторые из этих соединений проникают через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и участвуют в нейрогенезе, миелинизации, функционировании ГЭБ и клеток глии, синтезе нейромедиаторов, метаболизме липидов, синаптическом прунинге и в некоторых других процессах (см. таблицу).

Дисбиоз кишечника, хроническое системное воспаление и их связь с патогенезом болезни Альцгеймера

Информация о роли дисбиоза в развитии когнитивных нарушений постоянно расширяется. В экспериментальных исследованиях с использованием модели БА у мышей было показано, что накоплению β-амилоида в головном мозге предшествовали изменения кишечной микробиоты и нарушения регуляции процессов гомеостаза в кишечнике [25]. В другом исследовании мышам трансгенной модели ADLPAPT с характерной для БА патологией (β-амилоид, нейрофибриллярные клубочки, реактивный глиоз и дефекты памяти), воспалением в кишечнике и повышенной проницаемостью кишечной стенки была пересажена кишечная микробиота диких мышей. После пересадки у трансгенных мышей были отмечены регресс амилоида и тау-белка и восстановление целостности кишечного барьера [26].

Микробиота пациентов с БА по сравнению с пациентами контрольной группы, не имевшими когнитивных нарушений и сопоставимыми по возрасту, полу, этнической принадлежности и частоте сахарного диабета 2 типа, характеризуется как меньшим разнообразием, так и снижением численности микроорганизмов в филумах Firmicutes (семейств Ruminococcaceae, Turicibacteraceae, Peptostreptococcaceae и др.) и Actinobacteria (род Bifidobacterium и Adlercreutzia) и увеличением в филумах Bacteroidetes (род Bacteroides и Alistipes) и Proteobacteria. Была выявлена связь между увеличением численности микроорганизмов в преобладающих филумах и ликворными маркерами БА и степени тяжести заболевания: Aβ42/Aβ40, фосфорилированными тау-белками (ptau) и коэффициентом нейродегенерации (ptau/Aβ42) [27].

В сравнительном исследовании, включавшем пациентов с БА, пациентов с умеренным когнитивным расстройством (УКР) и здоровых субъектов, было показано снижение разнообразия микробиоты у пациентов с БА по сравнению не только со здоровыми субъектами, но и с пациентами с УКР. Кроме того, у пациентов с БА по сравнению со здоровыми лицами была значимо снижена доля микроорганизмов филума Firmicutes (р=0,008) и повышена доля филума Proteobacteria (р=0,024). Изменения микробиома тесно коррелировали с оценками тяжести клинического течения БА, проведенными с использованием опросников и шкал для оценки когнитивных и функциональных способностей пациентов в таких областях, как память, ориентация, решение проблем, социальная деятельность, свободное время, уход за собой: MMSE (Краткая шкала оценки психического статуса), MoCA (Монреальская шкала оценки когнитивных функций) и CDR (Клинический рейтинг деменции) [28].

Различия в составе кишечной микробиоты, ее метаболитах и показателях, характеризующих воспалительный ответ, были выявлены в исследовании, включавшем пациентов с БА и здоровых субъектов, сопоставимых по полу, возрасту, образованию и индексу массы тела. Отличие микробиоты пациентов с БА состояло в преобладании представителей родов Blautia, Pseudomonas и рода Faecalibacterium, что имело обратную корреляцию с балльной оценкой по шкале MMSE. У пациентов с БА выявлено повышение ИЛ-6 и ИЛ-8 и значимое снижение концентрации в крови интерферона-γ и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора [29].

Результаты проведенных исследований свидетельствуют о специфических особенностях кишечной микробиоты у пациентов с БА, в том числе ее отличии не только от микробиоты здоровых лиц, но и от пациентов с УКР. Показанная в ряде клинических исследований связь изменений микробиоты у пациентов с БА с клиническими, патоморфологическими признаками заболевания и степенью его тяжести свидетельствует о существенной роли дисбиоза в патогенезе БА, хотя полного понимания путей влияния кишечной микробиоты на механизмы развития этого заболевания пока нет. Наиболее обоснованной представляется версия о том, что рост численности грамотрицательных микроорганизмов в микробиоте приводит к повышению выброса липополисахаридов (ЛПС), нарушающих целостность слизистой оболочки кишки. В результате возникают локальные воспалительные реакции, приводящие к нарушению целостности кишечного барьера и, как следствие, к проникновению ЛПС в системный кровоток и попаданию в головной мозг. Так, концентрация ЛПС в кровотоке пациентов с БА в 3 раза превышала таковую у здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту [30]. Возможность попадания ЛПС в головной мозг была подтверждена данными посмертного вскрытия умерших пациентов с БА, обнаружившими ЛПС и фрагменты Escherichia coli в ткани головного мозга рядом с амилоидными бляшками [31].

К дальнейшему повышению проницаемости кишечного барьера приводят: 1) снижение выработки трансмембранных белков клаудина-2 и окклюдина, отвечающих за плотность соединений между клетками кишечного эпителия [32]; 2) повышение секреции зонулина, который через последовательные воздействия на активированные протеазой рецепторы (PAR) и рецепторы эпидермального фактора роста (EGFr) индуцирует процесс "открытия" плотных эпителиальных соединений (TJs) и вызывает повышенную парацеллюлярную проницаемость [33].

Через дефектную (порозную) кишечную стенку в кровоток проникают провоспалительные цитокины, бактериальные токсины и сами микроорганизмы, которые затем могут попадать во внутренние среды организма, в частности в мезентериальные лимфоидные образования. Это приводит к системной активации иммунного ответа, приобретающей избыточный и затяжной характер. В ответ на активацию иммунного ответа развивается системное хроническое воспаление [34].

На фоне хронического системного воспаления повышается проницаемость ГЭБ. В экспериментальных исследованиях на безмикробных мышах было показано снижение экспрессии окклюдина и клаудина-5 в гиппокампе, полосатом теле и во фронтальной коре. Примечательно, что колонизация кишечника мышей штаммами B. thetaiotaomicron и C. tyrobutyricum приводила к повышению экспрессии окклюдина и клаудина-5 и к уменьшению выраженности нарушений парацеллюлярной проницаемости [35]. Хотя эти данные получены в эксперименте, они имеют большое значение, так как дают возможность лучше понять механизмы реализации системного аутоиммунного воспаления в структурах головного мозга.

Вследствие повышенной проницаемости ГЭБ в головной мозг проникают цитокины воспаления и иммунные комплексы. Под влиянием провоспалительных цитокинов происходит активация клеток микроглии и астроглии, вследствие чего повреждаются и постепенно разрушаются рядом расположенные нейроны, т.е. происходит нейродегенерация. Нарушаются функции синапсов. В результате гибели нейронов в мозге накапливаются их структурные компоненты - липиды и белки [36].

Нейровоспаление, развивающееся на фоне системного воспалительного ответа организма, в настоящее время рассматривается как основной механизм патогенеза БА [37]. Инициирующими факторами являются кишечный дисбиоз и нарушенная целостность кишечного барьера [38, 39].

БА представляет очень серьезную медицинскую, социальную и экономическую проблему. По данным отчета Всемирной организации здравоохранения, в 2019 г. в мире количество пациентов составило 57,4 млн [40]. Судя по темпам роста заболеваемости в дальнейшем масштаб проблемы будет только возрастать. Развертывание клинических проявлений занимает несколько лет - от исподволь развивающегося снижения памяти к последующему прогрессирующему ухудшению других когнитивных функций, развитию деменции и, в самых тяжелых случаях, к полной утрате способности автономного функционирования [41]. Прогрессирующая деградация пациента является огромной психологической травмой для родных и близких.

На сегодняшний день БА считается неизлечимым заболеванием, поэтому основная задача - ранняя профилактика. С учетом современных знаний о роли дисбиоза кишечника в развитии нейровоспаления и связи отклонений в составе микробиоты со степенью тяжести БА, перспективной профилактической стратегией является поддержание здоровой микробиоты.

Факторы, потенциально способные привести к дисбиозу кишечника

Сдвиг в сторону преобладания патогенной биоты может произойти под влиянием внешних и/или внутренних факторов.

Самым значимым внешним фактором, определяющим видовой состав и численность микробиома кишечника, является состав пищевого рациона. Употребление продуктов с высоким содержанием животных жиров, трансжиров, рафинированных углеводов при одновременном отсутствии или низком содержании в рационе пищевых волокон и полифенолов (овощи и фрукты) может привести к уменьшению разнообразия и количества микробного сообщества кишечника, нарушению его функции [42, 43].

Среди прочих внешних факторов, влияющих на микробиоту, следует отметить прием антибиотиков, стресс, низкую физическую активность, воздействие радиации и веществ, загрязняющих окружающую среду [44].

Среди внутренних факторов самым значимым является старение. На молекулярном и клеточном уровне старение характеризуется укорочением теломер, эпигенетическими изменениями, истощением стволовых клеток, дисфункцией митохондрий, нестабильностью генома, нарушением использования пищевых веществ и патологическими межклеточными связями, различными изменениями структуры и функции органов и систем [45]. У лиц старше 60 лет уменьшается разнообразие микробиоты и снижается численность представителей филума Firmicutes и филума Bacteroidetes, причем в возрастной категории старше 80 лет преобладает снижение численности Firmicutes. Отмечено повышение численности представителей семейств Lachnospiraceae и Enterobacteriaceae, связанных с хроническим воспалением. Описано также увеличение численности Cyanobacteria, Akkermansia, Lactobacillus, Streptococci, Alistipes, Prevotella, Paraprevotella, Helicobacter, Eggerthella, Coprobacillus и Peptoniphilus [46], хотя способность вызывать провоспалительные сдвиги присуща не всем.

По современным представлениям, старение - самостоятельный фактор развития дисбиоза.

Коррекция дисбиоза кишечника - перспективное направление профилактики когнитивных нарушений

Для правильного функционирования оси "кишечник-мозг" и профилактики локального и системного воспалительного процесса необходимо не допускать нарушений баланса кишечной микробиоты, поэтому требуется постоянная поддержка нормальной микробиоты. Решение этой задачи достигается с помощью питания, применения пре- и пробиотиков; использования нутрицевтиков, позволяющих корригировать ключевые метаболические пути и повышать энергетический ресурс организма; поддержания адекватного уровня физической активности; соблюдения режима сна и коррекция паттернов сна. Мы рассмотрим 2 подхода - коррекцию питания и применение про- и пребиотиков.

Особые рационы питания и их роль в снижении риска когнитивных нарушений

Низкий уровень сердечно-сосудистой заболеваемости и высокая продолжительность жизни в нескольких странах средиземноморского региона, производящих аутентичное оливковое масло и придерживающихся определенных традиций в питании, в 1960-е гг. привлекли внимание ученых. Благоприятные показатели здоровья ученые связали с особенностями образа жизни и рациона питания, который получил название средиземноморской диеты (MeDi = Mediterranean Diet). (Термин "диета" здесь и далее употребляется в составе устоявшегося термина, а не в значении лечебных столов, принятом в диетологии.)

Для MeDi характерно высокое содержание пищевых волокон за счет цельнозерновых продуктов, свежих овощей и фруктов, бобовых, орехов, семян. Жиры представлены главным образом моно- (МНЖК) и полиненасыщенными жирными кислотами (ПНЖК): оливковое масло (ω-9 МНЖК), грецкие орехи и рыба (ω-3 ПНЖК). Животный белок в относительно небольшой пропорции: птица, сыр, йогурт, яйца (до 4 штук в неделю), небольшое количество красного мяса. Содержание насыщенных жиров низкое. При соблюдении средиземноморской диеты нет дефицита макронутриентов [47].

Первоначально было изучено влияние MeDi и диеты DASH (Диетические подходы для остановки гипертензии/Dietary Approaches to Stop Hypertension) на показатели сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у лиц с факторами риска заболеваний сердца и сосудов. Показана эффективность этих рационов в снижении риска возникновения сердечно-сосудистых осложнений и улучшении показателей обмена углеводов и липидов. У лиц, соблюдавших MeDi, обогащенную нерафинированным оливковым маслом холодного отжима, уже через 3 мес было отмечено снижение в системной циркуляции уровней ИЛ-6, васкулярной молекулы клеточной адгезии-1 (VCAM-1) и С-реактивного белка, а также улучшение функции эндотелия сосудов [48].

Положительная динамика показателей метаболизма и суррогатных маркеров воспаления послужила эмпирическим доказательством благотворного влияния длительно применявшейся MeDi на микробиоту кишечника [49, 50]. С учетом роли дисбиоза в нарушении взаимодействия "кишечник-мозг" и развитии нейровоспаления активно изучается влияние различных рационов питания на ментальное здоровье, регресс когнитивных функций с возрастом и риск развития нейродегенеративных заболеваний, в том числе БА [51].

У лиц, придерживавшихся MeDi, выявлено снижение риска возникновения когнитивных расстройств, основанное на оценке в динамике запоминания, обучаемости, скорости психомоторных реакций и способности выполнять команды [52].

Масштабное исследование по изучению влияния MeDi на развитие когнитивных нарушений было проведено в Великобритании. Продолжительность наблюдения составила в среднем 9,1 года. Было включено 60 298 лиц в возрасте 63,8±2,7 года. У лиц с наивысшей приверженностью к MeDi риск развития деменции был на 23% ниже, чем у лиц с низкой приверженностью [53].

Проспективное исследование, продолжавшееся в среднем 4 года (максимально - до 12 лет) и включавшее 2258 жителей Нью-Йорка, не имевших на момент включения нарушений когнитивных функций по результатам комплексного нейропсихологического тестирования, показало снижение риска развития БА на 39% у лиц, строго придерживавшихся MeDi [отношение рисков (ОР)=0,61, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,44-0,85], и на 21% - у тех, кто придерживался удовлетворительно (ОР= 0,79, 95% ДИ 0,60-1,04) [54].

Результаты систематического обзора и метаанализа 9 проспективных когортных исследований (34 168 участников, длительность наблюдения 2,2-12 лет) показали, что у лиц, строго придерживавшихся MeDi, риск развития когнитивного расстройства был на 21% ниже, чем у лиц, плохо соблюдавших предписанную диету [55].

Рацион MIND как инструмент снижения риска развития когнитивных нарушений

С учетом данных исследований по применению MeDi и DASH был сформирован гибридный вариант рациона, нацеленного именно на профилактику когнитивного расстройства и получившего название MIND (Mediterranean-DASH diet Intervention for Neurodegenerative Delay). В него были включены многие группы продуктов MeDi и рациона DASH. Принципиальные отличия: включение зеленых листовых овощей и ягод как 2 отдельных групп продуктов; отсутствие фруктов как отдельной группы и отсутствие требования ежедневного употребления рыбы.

В рацион MIND входят 15 групп продуктов, из них 10 групп считаются весьма полезными для здоровья мозга: 1) зеленые листовые овощи; 2) прочие овощи; 3) цельнозерновые продукты; 4) бобовые (через день); 5) орехи; 6) ягоды (минимум 2 раза в неделю); 7) птица (минимум 2 раза в неделю); 8) оливковое масло (не более 1 чайной ложки в день); 9) рыба (2 раза в неделю); 10) вино.

К менее полезным продуктам, употреблять которые разрешено не чаще 1 раза в неделю и только один продукт из одной группы, относятся: 1) красное мясо; 2) масло и маргарин; 3) сыр; 4) десерты, выпечка; 5) жареное, фастфуд.

Суточный рацион должен включать минимум 3 блюда из цельнозерновых продуктов, 1 салат, 1 дополнительный овощ и 1 бокал вина; перекусы из орехов; дополнительно - продукты из 10 групп с указанной частотой в неделю [56].

Важная особенность MIND - приоритет продуктов с высоким содержанием пищевых волокон: зеленые листовые овощи, овощи желтого и оранжевого цвета, бобовые (фасоль, горох), цельнозерновые продукты, орехи. Физиологическая потребность в пищевых волокнах для взрослого человека составляет 20-25 г/сут (МР 2.3.1.0253-21 "Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации").

17. Holland N., Robbins T.W., Rowe JB. The role of noradrenaline in cognition and cognitive disorders. Brain. 2021; 144 (8): 2243–56, DOI: https://doi.org./10.1093/brain/awab111

18. Paulose J.K., Wright J.M., Patel A.G., Cassone V.M. human gut bacteria are sensitive to melatonin and express endogenous circadian rhythmicity. PLoS ONE. 2016; 11 (1): e0146643. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0146643

19. Rong B., Wu Q., Reiter R.J., Sun C. The mechanism of oral melatonin ameliorates intestinal and adipose lipid dysmetabolism through reducing Escherichia coli-derived lipopolysaccharide. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2021; 12: 1643–67. https://doi.org/10.1016/j.jcmgh.2021.06.024

20. Filpa V., Moro E., Protasoni M., Crema F., Frigo G., Giaroni C. Role of glutamatergic neurotransmission in the enteric nervous system and brain-gut axis in health and disease. Neuropharmacology. 2016; 111: 14–33. DOI: https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2016.08.024

21. Wu L., Tang Z., Chen H., Ren Z. Mutual interaction between gut microbiota and protein/amino acid metabolism for host mucosal immunity and health. Anim Nutr. 2021; 7 (1): 11–6. DOI: https://doi.org/10.1016/j.aninu.2020.11.003

22. Lin R., Liu W., Piao M., Zhu H. A review of the relationship between the gut microbiota and amino acid metabolism. Amino Acids. 2017; 49: 2083–90. DOI: https://doi.org/10.1007/s00726-017-2493-3

23. Karunaratne T.B., Okereke C., Seamon M. Niacin and butyrate: Nutraceuticals targeting dysbiosis and intestinal permeability in parkinson’s disease. Nutrients. 2020; 13 (1): 28. DOI: https://doi.org/10.3390/nu13010028

24. Soto-Martin E.C., Warnke I., Farquharson F.M., Christodoulou M., Horgan G., Derrien M., et al. Vitamin biosynthesis by human gut butyrate-producing bacteria and cross-feeding in synthetic microbial communities. MBio. 2020; 11 (4): e00886-20. DOI: https://doi.org/10.1128/mBio.00886-20

25. Honarpisheh P., Reynolds C.R., Blasco Conesa M.P., Moruno Manchon J.F., Putluri N., Bhattacharjee M.B., et al. Dysregulated gut homeostasis observed prior to the accumulation of the brain amyloid-β in Tg2576 mice. Int J Mol Sci. 2020; 21: 1711. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms21051711

26. Kim M.S., Kim Y., Choi H., Kim W., Park S., Lee D., et al. Transfer of a healthy microbiota reduces amyloid and tau pathology in an Alzheimer’s disease animal model. Gut. 2020; 69 (2): 283–94. DOI: https://doi.org/10.1136/gutjnl-2018-317431

27. Vogt N.M., Kerby R.L., Dill-McFarland K.A. Gut microbiome alterations in Alzheimer’s disease. Sci Rep. 2017; 7: 13537. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-017-13601-y

28. Liu P., Wu L., Peng G., Han Y., Tang R., Ge J., et al. Altered microbiomes distinguish Alzheimer’s disease from amnestic mild cognitive impairment and health in a Chinese cohort. Brain Behav Immun. 2019; 80: 633–43. DOI: https://doi.org/10.1016/j. bbi.2019.05.008

29. Xi J., Ding D., Zhu H., Wang R. Disturbed microbial ecology in Alzheimer’s disease: evidence from the gut microbiota and fecal metabolome. BMC Microbiol. 2021; 21 (1): 226. DOI: https://doi.org/10.1186/s12866-021-02286-z

30. Stamova B., Sharp F.R. Lipopolysaccharide associates with amyloid plaques, neurons and oligodendrocytes in Alzheimer’s disease brain: A review. Front Aging Neurosci. 2018; 10: 42. DOI: https://doi.org/10.3389/fnagi.2018.00042

31. Emery D.C., Shoemark D.K., Batstone T.E., Waterfall C.M., Coghill J.A., Cerajewska T., et al. 16S rRNA next generation sequencing analysis shows bacteria in Alzheimer’s post-mortem brain. Front Aging Neurosci. 2017; 9: 195. DOI: https://doi.org/10.3389/fnagi.2017.00195

32. Luettig J., Rosenthal R., Barmeyer C., Schulzke J.D. Claudin-2 as a mediator of leaky gut barrier during intestinal inflammation. Tissue Barriers. 2015; 3 (1-2): e977176. DOI: https://doi.org/10.4161/21688370.2014.977176

33. Khavkin A.I., Bogdanova N.M., Novikova V.P. Biological role of zonulin and efficacy of its use as a biomarker of increased intestinal permeability. Rossijskij vestnik perinatologii i pediatrii [Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics]. 2021; 66 (1): 31–8. DOI: https://doi.org/10.21508/1027-4065-2021-66-1-31-38 (in Russian)

34. Patterson T.T., Grandhi R. Gut microbiota and neurologic diseases and injuries. Adv Exp Med Biol. 2020; 1238: 73–91. DOI: https://doi.org/10.1007/978-981-15-2385-4_6

35. Braniste V., Al-Asmakh M., Kowal C., Anuar F., Abbaspour A., Tóth M., et al. The gut microbiota influences blood-brain barrier permeability in mice. Sci Transl Med. 2014; 6 (2): 63. 263ra158. DOI: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.3009759

36. Kinney J.W., Bemiller S.M., Murtishaw A.S., Leisgang A.M., Salazar A.M., Lamb B.T. Inflammation as a central mechanism in Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement (N Y). 2018; 4: 575–90. DOI: https://doi.org/10.1016/j.trci.2018.06.014

37. Bronzuoli M.R., Iacomino A., Steardo L., Scuderi C. Targeting neuroinflammation in Alzheimer’s disease. J Inflamm Res. 2016; 9: 199–208. DOI: https://doi.org/10.2147/JIR.S86958

38. Varesi A., Pierella E., Romeo M. The potential role of gut microbiota in Alzheimer’s disease: from diagnosis to treatment. Nutrients 2022; 14: 668. DOI: https://doi.org/10.3390/nu14030668

39. Sochocka M., Donskow-Łysoniewska K., Diniz B.S., Kurpas D., Brzozowska E., Leszek J. The gut microbiome alterations and inflammation-driven pathogenesis of Alzheimer’s disease – a critical review. Mol Neurobiol. 2019; 56 (3): 1841–51. DOI: https://doi.org/10.1007/s12035-018-1188-4

40. GBD 2019 Dementia Forecasting Collaborators. Estimation of the global prevalence of dementia in 2019 and forecasted prevalence through 2050: an analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet Public Health. 2022; 7: e105–25. DOI: https://doi.org/10.1016/S2468-2667(21)00249-8

41. Braak H., Braak E. Neuropathological stageing of Alzheimer-related changes. Acta Neuropathol. 1991: 82 (4): 239–59. DOI: https://doi.org/10.1007/BF00308809

42. Hou K., Wu Z.X., Chen X.Y. Microbiota in health and diseases. Sig Transduct Target Ther. 2022; 7: 135. DOI: https://doi.org/10.1038/s41392-022-00974-4

43. Berding K., Vlckova K., Marx W., Schellekens H., Stanton C., Clarke G., et al. Diet and the microbiota-gut-brain axis: Sowing the seeds of good mental health. Adv Nutr. 2021; 12 (4): 1239–85. DOI: https://doi.org/10.1093/advances/nmaa181

44. Hasan N., Yang H. Factors affecting the composition of the gut microbiota, and its modulation. PeerJ. 2019; 7: e7502. DOI: https://doi.org/10.7717/peerj.7502; PMID: 31440436; PMCID: PMC6699480.

45. Michan S. Calorie restriction and NAD⁺/sirtuin counteract the hallmarks of aging. Front Biosci (Landmark Ed). 2014; 19 (8): 1300–19. DOI: https://doi.org/10.2741/4283

46. Salazar J., Durán P., Díaz M.P., Chacín M., Santeliz R., Mengual E., et al. Exploring the relationship between the gut microbiota and ageing: A possible age modulator. Int J Environ Res Public Health .2023; 20 (10): 5845. DOI: https://doi.org/10.3390/ijerph20105845

47. Willett W.C., Sacks F., Trichopoulou A., Drescher G., Ferro-Luzzi A., Helsing E., et al. Mediterranean diet pyramid: a cultural model for healthy eating. Am J Clin Nutr. 1995; 61 (6 Suppl.): 1402S–6S. DOI: https://doi.org/10.1093/ajcn/61.6.1402S

48. Estruch R. Anti-inflammatory effects of the Mediterranean diet: The experience of the PREDIMED study. Proc Nutr Soc. 2010; 69 (3): 333–40S. DOI: https://doi.org/10.1017/S0029665110001539

49. Redondo-Useros N., Nova E., Gonzalez-Zancada N. Microbiota and lifestyle: a special focus on diet. Nutrients. 2020; 12 (6): 1776. DOI: https://doi.org/10.3390/nu12061776

50. Moles L., Otaegui D. The impact of diet on microbiota evolution and human health. Is diet an adequate tool for microbiota modulation? Nutrients. 2020; 12 (6): 1654. DOI: https://doi.org/10.3390/nu12061654

51. Adan R.A.H., van der Beek E.M., Buitelaar J.K. Nutritional psychiatry: Towards improving mental health by what you eat. Eur Neuropsychopharmacol. 2019; 29 (12): 1321–32. DOI: https://doi.org/10.1016/j.euroneuro.2019.10.011

52. Martínez-Lapiscina E.H., Clavero P., Toledo E., Estruch R., Salas-Salvadó J. Mediterranean diet improves cognition: the PREDIMED-NAVARRA randomised trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013; 84 (12): 1318–25. DOI: https://doi.org/10.1136/jnnp-2012-304792

53. Shannon O.M., Ranson J.M., Gregory S. Mediterranean diet adherence is associated with lower dementia risk, independent of genetic predisposition: findings from the UK Biobank prospective cohort study. BMC Med. 2023; 21: 81. DOI: https://doi.org/10.1186/s12916-02302772-3

54. Scarmeas N., Stern Y., Tang M.X., Mayeux R., Luchsinger J.A. Mediterranean diet and risk for Alzheimer’s disease. Ann Neurol. 2006; 59 (6): 912–21. DOI: https://doi.org/10.1002/ana.20854

55. Wu L., Sun D. Adherence to Mediterranean diet and risk of developing cognitive disorders: An updated systematic review and meta-analysis of prospective cohort studies. Sci Rep. 2017; 7: 41317. DOI: https://doi.org/10.1038/srep41317

56. Morris M.C., Tangney C.C., Wang Y., Sacks F.M., Bennett D.A., Aggarwal N.T. MIND diet associated with reduced incidence of Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2015; 11 (9): 1007–14. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jalz.2014.11.009

57. Hosking D.E., Eramudugolla R., Cherbuin N., Anstey K.J. MIND not Mediterranean diet related to 12-year incidence of cognitive impairment in an Australian longitudinal cohort study. Alzheimers Dement. 2019; 18 (S152-5260): 33628-8. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jalz.2018.12.011

58. Dhana K., James B.D., Agarwal P., Aggarwal N.T., Cherian L.J., Leurgans S.E., et al. MIND diet, common brain pathologies, and cognition in community-dwelling older adults. J Alzheimers Dis. 2021; 83 (2): 683–92. DOI: https://doi.org/10.3233/JAD-210107

59. Berendsen A.M., Kang J.H., Feskens E.J.M., de Groot C.P.G.M., Grodstein F., van de Rest O. Association of long-term adherence to the MIND diet with cognitive function and cognitive decline in American women. J Nutr Health Aging. 2018; 22 (2): 222–9. DOI: https://doi.org/10.1007/s12603-017-0909-0

60. Moren C., deSouza R.M., Giraldo D.M., Uff C. Antioxidant therapeutic strategies in neurodegenerative diseases. Int J Mol Sci. 2022; 23 (16): 9328. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms23169328

61. Solch R.J., Aigbogun J.O., Voyiadjis A.G., Talkington G.M., Darensbourg R.M., O’Connell S., et al. Mediterranean diet adherence, gut microbiota, and Alzheimer’s or Parkinson’s disease risk: A systematic review. J Neurol Sci. 2022; 434: 120166. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jns.2022.120166

62. Rezaeiasl Z., Salami M., Sepehri G. The effects of probiotic Lactobacillus and Bifidobacterium strains on memory and learning behavior, Long-Term Potentiation (LTP), and some biochemical parameters in β-amyloid-induced rat’s model of Alzheimer’s disease. Prev Nutr Food Sci. 2019; 24 (3): 265–73. DOI: https://doi.org/10.3746/pnf.2019.24.3.265

63. Mehrabadi S., Sadr S.S. Assessment of probiotics mixture on memory function, inflammation markers, and oxidative stress in an Alzheimer’s disease model of rats. Iran Biomed J. 2020; 24 (4): 220–8. DOI: https://doi.org/10.29252/ibj.24.4.220

64. Kobayashi Y., Kuhara T., Oki M., Xiao J.Z. Effects of Bifidobacterium breve A1 on the cognitive function of older adults with memory complaints: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Benef Microbes. 2019; 10 (5): 511–20. DOI: https://doi.org/10.3920/BM2018.0170

65. Asaoka D., Xiao J., Takeda T., Yanagisawa N., Yamazaki T., Matsubara Y., et al. Effect of probiotic Bifidobacterium breve in Improving cognitive function and preventing brain atrophy in older patients with suspected mild cognitive impairment: Results of a 24-week randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Alzheimers Dis. 2022; 88 (1): 75–95. DOI: https://doi.org/10.3233/JAD-220148

66. Deng H., Dong X., Chen M., Zou Z. Efficacy of probiotics on cognition, and biomarkers of inflammation and oxidative stress in adults with Alzheimer’s disease or mild cognitive impairment - a meta-analysis of randomized controlled trials. Aging (Albany NY). 2020: 12 (4): 4010–39. DOI: https://doi.org/10.18632/aging.102810

67. Okubo R., Koga M., Katsumata N., Odamaki T., Matsuyama S., Oka M., et al. Effect of Bifidobacterium breve A-1 on anxiety and depressive symptoms in schizophrenia: A proof-of-concept study. J Affect Disord. 2019; 245: 377–85. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jad.2018.11.011

68. Ivashkin V.T., Zolnikova O.Yu. Irritable bowel syndrome in terms of changes in the microbiota. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2019; 29 (1): 84–92. DOI: https://doi.org/10.22416/1382-4376-2019-29-1-84-92 (in Russian)

69. Drozdov V.N., Shikh E.V., Astapovskii A.A., Khalaidzheva K.N., Solovieva S.A., Dorogun O.B. Clinical efficacy of a modern probiotic for the correction of intestinal microflora in patients with irritable bowel syndrome with diarrhea and antibiotic-associated diarrhea // Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2023; 92 (4): 92–103. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2023-92-4-92-103 (in Russian)

70. Russo M., Giugliano F.P., Quitadamo P., Mancusi V., Miele E., Staiano A. Efficacy of a mixture of probiotic agents as complementary therapy for chronic functional constipation in childhood. Ital J Pediatr. 2017; 43: 24. DOI: https://doi.org/10.1186/s13052-017-0334-3

71. Gibson G.R., Hutkins R., Sanders M.E., Prescott S.L., Reimer R.A., et al. Expert consensus document: The international scientific association for probiotics and prebiotics (ISAPP) consensus statement on the definition and scope of prebiotics. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2017; 4 (8): 491–502.

72. Nishikawa M., Brickman A.M., Manly J.J., Schupf N., Mayeux R.P., Gu Y. Association of dietary prebiotic consumption with reduced risk of Alzheimer’s disease in a multiethnic population. Curr Alzheimer Res. 2021; 18 (12): 984–92. DOI: https://doi.org/10.2174/1567205019666211222115142

All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)

© GEOTAR-Media Publishing Group. The use of textual and illustrative content from this publication for the training of any artificial intelligence systems - including machine learning models and neural networks - is strictly prohibited without the prior written consent of the copyright holder.