The role of intestinal alkaline phosphatase in the development of obesity. Modulation of enzyme activity by high fat diet and dietary fiber

• Eleonora A. Efimtseva
• Tamara I. Chelpanova

Abstract

Interest to the tissue-specific intestinal isoenzyme of alkaline phosphatase (IAP) has increased in recent years due to eating disorders that have led to widespread obesity and diet-related diseases. Obesity is considered as an inflammation of low intensity, which is accompanied by the manifestation of various metabolic complications and a disturbance of intestinal homeostasis. IAP is one of the participants in the mechanism of the macroorganism protection against inflammatory and infectious processes, carrying out enzymatic detoxification of bacterial lipopolysaccharide (the trigger of the inflammatory process). Deficiency of IAP activity contributes to the risk of obesity, inflammatory diseases.

The objective of the research was to summarize the current understanding of the role of IAP involved in the molecular mechanism of diet-induced obesity and to evaluate the impact of dietary components – fats and dietary fiber on IAP activity.

Material and methods. A literature search on the role of IAP in the development of obesity was carried out using PubMed, Scopus, Web of Science, Google Scholar, ResearchGate, RSCI databases.

Results. IAP prevents the development of the inflammatory process by participating in the detoxification of toxic bacterial products, limiting the translocation of pathogenic bacteria from the intestine to various tissues and organs of the macroorganism. The enzyme maintains the integrity of the intestinal barrier, influencing the synthesis and proper localization of tight junction’s proteins between intestinal epithelial cells, promotes changes in the composition of the microbiota, decreasing pathogenic bacteria and increasing the population of the community of beneficial microorganisms. IAP is involved in the regulation of fatty acid absorption and influences on the adipogenesis. Monitoring the activity of IAP present in human stool can predict the early development of such complications associated with obesity as metabolic syndrome and diabetes mellitus, Some nutrients modulate IAP activity. Depending on the amount, type, composition of fats and the duration of their consumption, either an increase or decrease in the IAP activity are observed, while dietary fibers stimulate the activity of the enzyme.

Conclusion. IAP activity can be considered as an early predictor of the risk of obesity. Deficiency of IAP activity contributes to the development of obesity caused by high-fat diet. The high activity of the enzyme contributes to the support of intestinal homeostasis and limits transepithelial movement of bacteria, weakening the inflammatory process induced by lipopolysaccharides, the excess concentration of which is detected in obesity. Stimulating enzyme activity through dietary intervention reduces the risk of obesity and metabolic complications.

Keywords:intestinal alkaline phosphatase; inflammation; obesity; high fat diet; dietary fiber

Высококалорийное, несбалансированное питание с преобладанием жиров, углеводов, соли и дефицитом пищевых волокон (ПВ) в рационе современного человека на фоне малоподвижного образа жизни приводит к различным патологическим состояниям, среди которых особое место занимает ожирение. Широкое распространение ожирения среди разновозрастного населения служит побудительным мотивом к поиску ранних предикторов, которые имели бы диагностическое значение в прогнозе развития алиментарно-зависимых заболеваний, формировании избыточной массы тела и повышенного риска возникновения ожирения.

Согласно современным представлениям ожирение связывают с хроническим воспалением слабой интенсивности, вызванным микробными компонентами и провоспалительными цитокинами [1]. Детоксикация провоспалительных бактериальных продуктов в организме достигается с помощью различных эндогенных механизмов, в том числе посредством каталитической активности многофункционального фермента щелочной фосфатазы (ЩФ, КФ 3.1.3.1) и его тканеспецифического кишечного изофермента (КЩФ) [2].

Кишечный изофермент щелочной фосфатазы рассматривается не только в качестве предиктора воспалительных и инфекционных заболеваний, кишечных расстройств различной этиологии, но и в качестве важной терапевтической мишени для моделирования и лечения метаболических заболеваний, связанных с ожирением [сердечно-сосудистых расстройств, сахарного диабета 2 типа (СД2), артериальной гипертензии и др.] и с некоторыми расстройствами пищевого поведения [3].

Имеются утверждения о том, что активность ЩФ в сыворотке крови человека положительно коррелирует с жировой массой тела и связана с более атерогенным липидным профилем [4]. Экспериментальные животные (мыши) с нокаутом гена кишечного изофермента Akp3^-/- имеют признаки ожирения [5].

Известно, что для снижения избыточной массы тела, предотвращения ожирения рекомендуются диеты, в основе которых лежит рациональное питание с преобладанием в рационе продуктов со сниженной калорийностью, обеспечивающих быстрое насыщение. Продукты растительного происхождения характеризуются именно такими свойствами благодаря значительному содержанию растворимых и нерастворимых ПВ, которые посредством различных физиологических механизмов воздействуют на процессы пищеварения и усвоения пищи [6].

Представляет интерес выяснить роль КЩФ в формировании избыточной массы тела, риске развития ожирения и связанных с ним метаболических нарушений. Сведения об участии КЩФ в развитии ожирения, особенно в отношении человека, на настоящий момент малочисленны и противоречивы.

Цель данного обзора - обобщить современные представления о роли КЩФ как одного из участников молекулярного механизма развития ожирения и оценить влияние таких компонентов пищи, как жиры и ПВ на активность КЩФ.

Физиологическая роль кишечного изофермента щелочной фосфатазы

Изозимы щелочной фосфатазы, локализация кишечного изофермента щелочной фосфатазы. ЩФ (фосфогидролаза моноэфиров ортофосфорной кислоты, щелочная фосфомоноэстераза, ЩФ, КФ 3.1.3.1) - гомодимерный фермент, катализирующий гидролиз сложноэфирной связи различных эндогенных и экзогенных моноэфиров фосфорной кислоты. Этот металлофермент содержит в активном центре обеих субъединиц ионы Zn²⁺ и Mg²⁺. Фермент связан с помощью гликозилфосфатидилинозитольного якоря с апикальной клеточной мембраной, отделяясь от которой остается активным и способным функционировать в свободном виде в цитоплазме клеток различных органов и вне клеточного пространства - в различных биологических жидкостях.

У человека и животных ЩФ представлена в виде изоферментов, которые обнаруживаются преимущественно в определенных тканях: кишечнике, плаценте, эмбриональных клетках. Кроме строго тканеспецифических изоферментов в организме функционирует тканенеспецифический изозим ЩФ, который обнаруживается в крови и в тканях различных органов (печени, почках, легких, костях и др.).

Кишечный изофермент щелочной фосфатазы у человека кодируется геном ALPI, у лабораторных мышей - Akp3 [экспрессия в двенадцатиперстной кишке (ДПК)] и Akp 6 (экспрессируется по всему кишечнику), у лабораторных крыс - IAPI (Alpi1) и IAPII (Alpi2, тождественный Akp3) [7].

Кишечный изофермент щелочной фосфатазы локализуется на апикальной мембране щеточной каймы кишечного эпителия и секретируется через апикальную мембрану микроворсинок в виде везикул в люминальную полость, а через базальную мембрану энтероцитов в небольшом количестве в виде сурфактант-подобных частиц - в лимфу и в кровоток (1-2% от общей активности ЩФ). Наибольшая активность КЩФ определяется в слизистой оболочке и просвете ДПК, со снижением активности вдоль кишечника - от тощей и подвздошной кишки до относительно низкого уровня в толстой кишке, отсутствует в желудке [8]. Кроме того, активность КЩФ обнаруживается в фекалиях животных и человека в результате секреции фермента энтероцитами в люминальную полость, слущивания кишечного эпителия и слизи и составляет до 70-80% от общей фосфатазной активности стула [9].

У человека активность КЩФ прижизненно определять проблематично из-за инвазивности взятия образцов ткани кишечника, поэтому в качестве альтернативы предлагают использовать анализ фосфатазной активности в фекалиях (фекальная КЩФ - фКЩФ). По результатам 5-летнего исследования J. Malo и соавт. [10] показано, что у здоровых людей активность фКЩФ составляет ≥65 Ед/г содержимого стула, тогда как активность ниже этого уровня оценивается исследователями как состояние недостаточности активности (дефицита) КЩФ. Примечательно, что активность КЩФ у людей различается в зависимости от группы крови: самая высокая активность у обладателей групп 0 (I) и B (III), а самая низкая - у лиц с группой A (II) [8]. С увеличением возраста активность КЩФ снижается одновременно с возникающими негативными последствиями, связанными с возрастной дисфункцией кишечного барьера, воспалительными расстройствами, обусловленными изменениями в микробиоте, что выявлено при обследовании пожилых пациентов, пациентов со стомой и в экспериментах на лабораторных животных [11].

Выяснение функций КЩФ проведено в основном на экспериментальных данных, полученных на лабораторных животных соответствующими биохимическими методами. Представления о биологических эффектах, опосредованных КЩФ, в последние годы расширяются за счет исследований с использованием экзогенных препаратов ЩФ, выделенных и очищенных из определенных биологических источников или созданных в виде рекомбинантных форм фермента. В настоящее время проходят клинические исследования по изучению препаратов экзогенных ЩФ, вводимых в организм перорально или инъекционным путем; предварительные данные показывают, что они безопасны, неиммуногенны и обладают широким терапевтическим потенциалом [11, 12].

Кишечный изофермент щелочной фосфатазы и дефосфорилирование липополисахарида (ЛПС) и нуклеотидов. Важнейшей функцией фермента является обеспечение защиты организма против инфекционных агентов, в частности ЛПС, основного компонента наружной мембраны клеточной оболочки грамотрицательных бактерий. Высвобождаясь в просвет кишки после гибели бактериальных клеток, ЛПС активирует толл-подобные рецепторы (TLR), в основном TLR4, промотируя транслокацию транскрипционного ядерного фактора каппа-В (NF-κB) в ядра клеток через MyD88-зависимый или независимый путь, или же освобождает фактор некроза опухоли α (ФНОα), действующий через рецептор 1 ФНОα, инициируя сигнальный каскад, приводящий к высвобождению воспалительных медиаторов - интерлейкинов [(ИЛ) ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8], ФНОα и др. и к локальному воспалению. Эндотоксины транслоцируются из кишечника в кровоток, где ЛПС-связывающий белок (LBP) передает ЛПС на CD14 и запускает сигнальный каскад через MyD88 (цитозольный адаптерный белок), вызывая состояние эндотоксемии и хронического воспаления [13-15].

Обнаружено, что ЛПС является эндогенным субстратом ЩФ. В составе молекулы бактериального ЛПС, а именно в его фосфолипидной части - липиде А, присутствуют 2 фосфатные группы, одна из которых под действием ЩФ удаляется из этого токсичного продукта, образуя монофосфорил липид А; токсичность ЛПС при этом снижается в 100 раз, а дефосфорилированный ЛПС проявляет себя как антагонист TLR4 [13, 14]. Дефосфорилируя бактериальный ЛПС, КЩФ ингибирует активацию NF-κB и его транслокацию в ядро, разъединяет ЛПС с рецепторным комплексом TLR4/MyD-88 и тем самым снижает эндотоксические проявления, ослабляя воспаление [14, 15].

Кроме ЛПС, КЩФ дефосфорилирует неметилированные цитозин-гуанозин динуклеотиды (компоненты бактериальной ДНК) и флагеллин (белок, обнаруженный в бактериальных жгутиках), также индуцирующие воспалительные реакции хозяина [16], и гидролизует продукты обмена веществ - нуклеотиды (например, уридинтрифосфат, аденозинтрифосфат, АТФ), которые угнетают рост микробиоты кишечника [17, 18].

Через регуляцию транспорта бикарбоната (HCO₃^-), нейтрализующего кислотность среды, КЩФ участвует в контроле люминального рН, что отражается на росте, разнообразии и благополучии кишечного бактериального сообщества. При более щелочном рН в ДПК активность КЩФ усиливается на апикальной поверхности эпителия, что благоприятствует повышению дефосфорилирующей активности изофермента [19].

При различных воспалительных заболеваниях уровень мРНК КЩФ может снижаться. Так, при кишечных расстройствах (дисбиозе, язвенном колите, муковисцидозе, целиакии, диарее, вызванной антибиотиками, и др.) наблюдают снижение активности КЩФ, полагая, что отдельные провоспалительные цитокины (как, например, ИЛ-1β и ФНОα) способны ингибировать экспрессию гена (ALPI), кодирующего КЩФ у человека, и генов КЩФ у лабораторных животных [20]. Однако имеются и противоположные данные, полученные в экспериментах на лабораторных мышах с помощью дифференцированного ингибирования изоферментов ЩФ. Обнаружено, что при колите активность КЩФ возрастала по сравнению с активностью у животных контрольной группы (активность в контроле - 13% от общей активности ЩФ) [21].

Кишечный изофермент щелочной фосфатазы и кишечный барьер. Полагают, что повышенная проницаемость кишечного барьера является не только основной этиологической причиной многих желудочно-кишечных заболеваний, но и одним из факторов, способствующих развитию ожирения. КЩФ рассматривают как один из биомаркеров целостности кишечного барьера [22].

Кишечный барьер включает слои, причем в функционирование каждого вовлечена КЩФ:

- слой клеток эпителия, содержащий КЩФ, активный как в слизистой оболочке, так и в полости кишки, детоксифицирующий провоспалительные продукты;

- физический барьер - 2-слойный муцин (плотный внутренний, прилегающий к клеткам эпителия и рыхлый внешний - к просвету кишки с комменсальными бактериями), препятствующий проникновению патогенных бактерий в слизистую оболочку;

- слой клеток эпителия, избирательно осуществляющий эпителиальный/трансцеллюлярный транспорт нутриентов, электролитов, ионов, воды из кишечной полости в системный кровоток; плотные контакты между этими клетками обеспечиваются белками плотных соединений (TJP, tight junction proteins) - зонулинами (ZO), окклюдинами, клаудинами и др., ограничивающими парацеллюлярный транспорт бактерий, бактериальных продуктов в кровоток;

- бокаловидные клетки и клетки Панета, секретирующие муцин и антибактериальные белки [22].

На эмбриональных фибробластах мышей с нокаутом гена (Akp3^-/-) показано, что потеря активности КЩФ приводит к снижению способности детоксифицировать бактериальные патогены и к снижению экспрессии ключевых белков межклеточных плотных контактов в ткани кишечника. У нокаутных мышей (Akp3^-/-) и у мышей с дефицитом КЩФ (делецией гена Akp3) линии С57BL/6 снижены уровни TJP - зонулинов ZO-1, ZO-2, окклюдина и клаудина по сравнению с показателями у мышей дикого типа [23]. Аномально сниженная экспрессия данных белков способствует повышению проницаемости кишечного барьера и усилению межклеточного транспорта бактерий и ЛПС из кишечника [24].

В экспериментах in vitro на культуре раковых клеток человека Caco-2 и Т84 показано, что сверхэкспрессия гена КЩФ способствовала повышению в 2 раза уровня мРНК ZO-1 и ZO-2. Полагают, что КЩФ является одним из регуляторов проницаемости кишечного барьера, функционирующего посредством механизма изменения уровней белков плотных контактов и их локализации [23]. Нарушение целостности каждого слоя кишечного барьера может привести к повышенной проницаемости ("протекание кишечника", "дырявый кишечник") и, как следствие, к кишечным (болезнь Крона, язвенный колит) и системным расстройствам [11, 22, 23].

Кишечный изофермент щелочной фосфатазы и микробиота. Показано, что КЩФ способствует росту различных комменсальных бактерий за счет поддержания оптимального рН на люминальной поверхности кишечной стенки и в люминальной полости и снижения уровня токсичных бактериальных продуктов и продуктов обмена веществ (например, АТФ) посредством их дефосфорилирования [18, 25].

Известно, что потеря части комменсальных бактерий может привести к снижению разнообразия микробиоты, к активной колонизации кишечника потенциально патогенными представителями микробного сообщества и, как следствие, к уязвимости кишечной среды [26]. При воспалении толстой кишки (где обычно присутствует наибольшее количество разнообразных бактерий, особенно грамотрицательных) активность КЩФ определяется чаще всего высокой, хотя необходимо учитывать, что в данном случае возможен вклад ЩФ нейтрофилов и макрофагов за счет инфильтрации очага воспаления [27].

Метаболическая активность различных микробных представителей обусловливает продукцию короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК), которые образуются в толстой кишке в результате ферментации неперевариваемых остатков растительной пищи гликозидгидролазами бактерий. КЦЖК являются активными участниками обменных и репарационных процессов, происходящих в организме, в том числе в кишечном эпителии, трофическими субстратами как для жизнедеятельности колоноцитов, так и для микробиома и сигнальными молекулами оси "кишечник-мозг" [28, 29]. В этой связи гиперкалорийные диеты с высоким содержанием насыщенных жиров, трансжиров, простых углеводов и обедненные ПВ (западные диеты), способны изменить количественный состав и разнообразие микробиоты, лишить кишечное микробное сообщество необходимых питательных веществ. Такие условия вынуждают бактерии люминальной среды "обращаться" к богатому гликопротеинами муциновому слою слизистой оболочки (в частности, муцину-2, MUC-2), что приводит к повреждению слизистого слоя, барьерной дисфункции и усилению локального воспаления [30]. Судя по положительной корреляции между активностью КЩФ в слизистой оболочке слепой кишки и содержанием муцинов в данной кишке и муцинами в стуле, можно заключить, что слизь служит отличным резервуаром для КЩФ [31].

Микробные метаболиты - КЦЖК, как участники сигнальных путей оси "кишечник-мозг", активируют G-рецепторы свободных жирных кислот (СЖК) - GPR41 (FFAR3), GPR43 (FFAR2), PR109A (HCAR2) и стимулируют продукцию гастроинтестинальных гормонов сытости и насыщения, регулирующих аппетит [32]. Наиболее значимыми среди КЦЖК являются бутират, пропионат и ацетат (составляют 95% от общего количества КЦЖК). Обнаружено, что бутират активирует экспрессию гена КЩФ тонкой кишки и повышает активность фермента [33], пропионат является наиболее сильным активатором рецептора FFAR2, вовлеченного в регуляцию уровня жирных кислот, инсулина и глюкозы, а ацетат способствует стимуляции продукции анорексигенных нейропептидов, регулирующих энергетический гомеостаз [28, 32, 34]. Продукцию бутирата преимущественно связывают с деятельностью представителей бактериального филума Firmicutes, а пропионата - c Bacteroidetes. Соотношение этих филумов в толстой кишке обсуждается в связи с набором избыточной массы тела и с риском развития ожирения [35].

Кишечный изофермент щелочной фосфатазы и регуляция абсорбции жирных кислот. Полагают, что КЩФ является регулятором усвоения пищевых жиров в тонкой кишке. Абсорбция СЖК в тонкой кишке при употреблении высокожировой пищи сопровождается увеличением секреции КЩФ энтероцитами и повышением активности в сыворотке крови. Поглощение СЖК может происходить пассивно - путем диффузии, а также через липидные рафты щеточной каймы апикальной мембраны энтероцитов с привлечением трансмембранных белков-переносчиков, например СD36. Локализованная совместно с СD36 на липидных рафтах КЩФ взаимодействует с транспортером, регулируя трансмембранный транспорт длинноцепочечных жирных кислот (ДЦЖК) посредством фосфорилирования/дефосфорилирования СD36. КЩФ активирует СD36 путем дефосфорилирования гликопротеина по остатку Thr92, что приводит к поглощению ДЦЖК. В фосфорилированном состоянии СD36 неактивен. При высокожировом рационе (ВЖР) уровень СD36, как и активность КЩФ, повышается, способствуя ускоренному транспорту ДЦЖК [7, 36].

Активность кишечного изофермента щелочной фосфатазы при ожирении

Развитие ожирения может быть обусловлено как генетическими, физиологическими и психологическими факторами, так и некоторыми факторами окружающей среды. Этиология ожирения, связанного с избыточным питанием, в большинстве случаев обусловлена энергетическим дисбалансом. При избыточной калорийности рациона питания с преобладанием легкоусвояемых углеводов и насыщенных жиров в сочетании с гиподинамией происходит нарушение баланса между потребляемой и расходуемой энергией, при этом потребление энергии, как правило, превышает расход [29, 32]. Известно, что ожирение проявляется повышением массы тела (ИМТ ≥30 кг/м² для взрослых представителей европеоидной популяции), чрезмерным накоплением жировой массы в различных частях тела и вокруг жизненно важных органов, а также сопутствующими метаболическими расстройствами, обусловленными хроническим вялотекущим воспалением [37].

У людей с избыточной массой тела и ожирением, а также у тучных экспериментальных животных обнаруживаются морфологические и функциональные изменения кишечного барьера, обусловленные гиперфагией. Большое количество и тип потребляемых пищевых веществ у лиц с ожирением стимулируют пролиферацию и дифференцировку кишечного эпителия, вызывают гиперплазию абсорбирующих клеток, увеличение количества которых обусловливает повышенное всасывание пищевых веществ, способствуют дезинтеграции TJP и повышенной проницаемости кишечной стенки [38].

Жировая ткань за счет гипертрофированных адипоцитов продуцирует большое количество различных провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНОα и др.), участвующих в патогенезе ожирения. Повышенный уровень СЖК при ожирении не только запускает каскад провоспалительных сигналов, но и вызывает разобщение инсулинового сигналинга, приводя к инсулинорезистентности (ИР) и СД2, а также к циррозу печени и другим метаболическим нарушениям [9]. На фоне ожирения, сопровождаемого активацией сигнальных путей и хроническим вялотекущим воспалением, гормональным дисбалансом и дисбиозом, формируется метаболический синдром (МС), который характеризуется не только накоплением висцерального жира, но и артериальной гипертензией, гипергликемией, ИР, дислипидемией [39]. Однако замечено, что у лабораторных мышей, содержавшихся на ВЖР (45% жира по калорийности), добавление в рацион экзогенной КЩФ теленка (100 Ед/мл питьевой воды, 6 нед) предотвращало эндотоксемию и развитие МС. Добавление препарата экзогенной КЩФ привело к коррекции липидного профиля - увеличению концентрации липопротеинов высокой плотности и снижению склонности к атерогенезу у экспериментальных животных [40].

M.S. Malo [9] и J. Malo и соавт. [10] выявили корреляцию между активностью фКЩФ и определенными показателями липидного и углеводного обмена и предложили использовать показатель активности фКЩФ в качестве возможного биомаркера "начинающегося метаболического синдрома" и "начинающегося диабета" у формально здоровых индивидуумов. Авторы, однако, предостерегают, что при интерпретации результатов следует учитывать возможное модулирующее влияние отдельных факторов (например, некоторых компонентов пищи, лекарственных средств и др.). Так, у лиц с ожирением и высокой активностью фКЩФ (>65 Ед/г содержимого стула) не развивается СД2, тогда как низкая активность фермента (<65 Ед/г стула), выявленная у здоровых лиц, свидетельствовала о возможном начале проявления у них МС. При низкой активности фКЩФ (<65 Ед/г стула) у обследованных лиц обнаруживается повышенный уровень глюкозы в плазме натощак и повышенный риск развития СД2. Авторы на основании результатов обследования заключили, что при снижении активности фКЩФ на каждые 25 Eд/г содержимого стула риск развития СД2 увеличивается на 35%. В этой связи исследователями предложено регулярно мониторировать активность фКЩФ, чтобы вовремя диагностировать начало развития осложнений ожирения - МС и СД2 [9, 10].

В экспериментах на крысах, которые в течение 8 нед получали ВЖР, были выявлены резистентные и предрасположенные к ожирению особи. Обнаружено, что при употреблении ВЖР предрасположенные к ожирению особи имели в ≈3 раза более низкую активность КЩФ в ткани ДПК по сравнению с устойчивыми к ожирению животными, у которых активность КЩФ оставалась неизменной или была несколько выше, чем у получавших низкожировую пищу [41]. Резистентные к ожирению грызуны были способны "держать воспаление под контролем" [42].

1. Kühn F., Adiliaghdam F., Cavallaro P.M., Hamarneh S.R., Tsurumi A., Hoda R.S., et al. Intestinal alkaline phosphatase targets the gut barrier to prevent aging. JCI Insight. 2020; 5 (6): e134049. DOI: https://doi.org/10.1172/jci.insight.134049
2. Lukas M., Drastich P., Konecny M., Gionchetti P., Urban O., Cantoni F., et al. Exogenous alkaline phosphatase for the treatment of patients with moderate to severe ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis. 2010; 16 (7): 1180–6. DOI: https://doi.org/10.1002/ibd.21161
3. Bentala H., Verweij W.R., Huizinga-Van der Vlag A., van Loenen-Weemaes A.M., Meijer D.K., Poelstra K. Removal of phosphate from lipid A as strategy to detoxify lipopolysaccharide. Shock. 2002; 18 (6): 561–6. DOI: https://doi.org/10.1097/00024382-200212000-00013
4. Riggle K.M., Rentea R.M., Welak S.R., Pritchard K.A. Jr, Oldham K.T., Gourlay D.M. Intestinal alkaline phosphatase prevents the systematic inflammatory response associated with necrotizing enterocolitis. J Surg Res. 2013; 180 (1): 21–6. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jss.2012.10.042
5. Fawley J., Gourlay D.M. Intestinal alkaline phosphatase: a summary of its role in clinical disease. J Surg Res. 2016; 202 (1): 225–34. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jss.2015.12.008
6. Chen K.T., Malo M.S., Moss A.K., Zeller S., Johnson P., Ebrahimi F., et al. Identification of specific targets for the gut mucosal defense factor intestinal alkaline phosphatase. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2010; 299 (2): G467–75. DOI: https://doi.org/10.1152/ajpgi.00364.2009
7. Moss A.K., Hamarneh S.R., Mohamed M.M.R., Ramasamy S., Yammine H., Patel P., et al. Intestinal alkaline phosphatase inhibits the proinflammatory nucleotide uridine diphosphate. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2013; 304 (6): G597–604. DOI: https://doi.org/10.1152/ajpgi.00455.2012
8. Malo M.S., Moaven O., Muhammad N., Biswas B., Alam S.N., Economopoulos K.P., et al. Intestinal alkaline phosphatase promotes gut bacterial growth by reducing the concentration of luminal nucleotide triphosphates. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2014; 306 (10): G826–38. DOI: https://doi.org/10.1152/ajpgi.00357.2013
9. Akiba Y., Mizumori M., Guth P.H., Engel E., Kaunitz J.D. Duodenal brush border intestinal alkaline phosphatase activity affects bicarbonate secretion in rats. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2007; 293 (6): G1223–33. DOI: https://doi.org/10.1152/ajpgi.00313.2007
10. Malo M.S., Alam S.N., Mostafa G., Zeller S.J., Johnson P.V., Mohammad N., et al. Intestinal alkaline phosphatase preserves the normal homeostasis of gut microbiota. Gut. 2010; 59 (11): 1476–84. DOI: https://doi.org/10.1136/gut.2010.211706
11. Capitán-Cañadas F., Ocón B., Aranda C.J., Anzola A., Suárez M.D., Zarzuelo A., et al. Fructooligosaccharides exert intestinal anti-inflammatory activity in the CD4+ CD62L+ T cell transfer model of colitis in C57BL/6J mice. Eur J Nutr. 2016; 55 (4): 1445–54. DOI: https://doi.org/10.1007/s00394-015-0962-6
12. Ghosh S.S., Ghosh S. Intestinal barrier function – a novel target to modulate diet-induced metabolic diseases. Arch Gastroenterol Res. 2020; 1 (3): 61–5. DOI: https://doi.org/10.33696/Gastroenterology.1.012
13. Liu W., Hu D., Huo H., Zhang W., Adiliaghdam F., Morrison S., et al. Intestinal alkaline phosphatase regulates tight junction protein levels. J Am Coll Surg. 2016; 222 (6): 1009–17. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jamcollsurg.2015.12.006
14. Hamarneh S.R., Mohamed M.M., Economopoulos K.P., Morrison S.A., Phupitakphol T., Tantillo T.J., et al. A novel approach to maintain gut mucosal integrity using an oral enzyme supplement. Ann Surg. 2014; 260 (4): 706–15. DOI: https://doi.org/10.1097/sla.0000000000000916
15. Lallès J.-P. Luminal ATP: the missing link between intestinal alkaline phosphatase, the gut microbiota, and inflammation? Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2014; 306 (10): G824–5. DOI: https://doi.org/10.1152/ajpgi.00435.2013
16. Moreira A.P.B., Texeira T.F.S., Ferreira A.B., Peluzio M. do C., Alfenas R. de C. Influence of a high-fat diet on gut microbiota, intestinal permeability and metabolic endotoxemia. Br J Nutr. 2012; 108 (5): 801–9. DOI: https://doi.org/10.1017/s0007114512001213
17. Li H., Zhao Y., Li W., Yang J., Wu H. Critical role of neutrophil alkaline phosphatase in the antimicrobial function of neutrophils. Life Sci. 2016; 157: 152–7. DOI: https://doi.org/10.1016/j.lfs.2016.06.005
18. Bauer P.V., Hamr S.C., Duca F.A. Regulation of energy balance by a gut–brain axis and involvement of the gut microbiota. Cell Mol Life Sci. 2016; 73 (4): 737–55. DOI: https://doi.org/10.1007/s00018-015-2083-z
19. Koh A., De Vadder F., Kovatcheva-Datchary P., Bäckhed F. From dietary fiber to host physiology: short-chain fatty acids as key bacterial metabolites. Cell. 2016; 165 (6): 1332–45. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2016.05.041
20. Desai M.S., Seekatz A.M, Koropatkin N.M., Kamada N., Hickey C.A., Wolter M., et al. A dietary fiber-deprived gut microbiota degrades the colonic mucus barrier and enhances pathogen susceptibility. Cell. 2016; 167 (5): 1339–53. e21. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2016.10.043
21. Okazaki Y., Katayama T. High-fat diet promotes the effect of fructo-oligosaccharides on the colonic luminal environment, including alkaline phosphatase activity in rats. Nutr Res. 2023; 110: 44–56. DOI: https://doi.org/10.1016/j.nutres.2022.12.009
22. Bliss E.S., Whiteside E. The gut-brain axis, the human gut microbiota and their integration in the development of obesity. Front Physiol. 2018; 9: 900. DOI: https://doi.org/10.3389/fphys.2018.00900
23. Melo A.D.B., Silveira H., Bortoluzzi C., Lara L.J., Garbossa C.A., Preis G., et al. Intestinal alkaline phosphatase and sodium butyrate may be beneficial in attenuating LPS-induced intestinal inflammation. Genet Mol Res. 2016; 15 (4): gmr15048875. DOI: https://doi.org/10.4238/gmr15048875
24. Frost G., Sleeth M.L., Sahuri-Arisoylu M., Lizarbe B., Cerdan S., Brody L., et al. The short-chain fatty acid acetate reduces appetite via a central homeostatic mechanism. Nat Commun. 2014; 5: 3611. DOI: https://doi.org/10.1038/ncomms4611
25. Stojanov S., Berlec A., Štrukelj B. The influence of probiotics on the firmicutes/bacteroidetes ratio in the treatment of obesity and inflammatory bowel disease. Microorganisms. 2020; 8 (11): 1715. DOI: 10.3390/microorganisms8111715
26. Lynes M.D., Widmaier E.P. Involment of CD36 and intestinal alkaline phosphatases in fatty acid transport in enterocytes, and the response to a high-fat diet. Life Sci. 2011; 88 (9–10): 384–91. DOI: https://doi.org/10.1016/j.lfs.2010.12.015
27. WHO – World Health Organization World Health Organization Obesity and overweight Fact Sheet. 2016. URL: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/ (date of access January 30, 2018).
28. Dailey M.J. Nutrient-induced intestinal adaption and its effect in obesity. Physiol Behav. 2014; 136: 74–8. DOI: https://doi.org/10.1016/j.physbeh.2014.03.026
29. Cani P.D., Amar J., Iglesias M.A., Poggi M., Knauf C., Bastelica D., et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes. 2007; 56 (7): 1761–72. DOI: https://doi.org/10.2337/db06-1491
30. Kaliannan K, Hamarneh S.R., Economopoulos K.P., Nasrin Alam S., Moaven O., Patel P., et al. Intestinal alkaline phosphatase prevents metabolic syndrome in mice. Proc Natl Acad Sci USA. 2013; 110 (17): 7003–8. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1220180110
31. de La Serre C.B., Ellis C.L., Lee J., Hartman A.L., Rutledge J.C., Raybould H.E. Propensity to high-fat diet-induced obesity in rats is associated with changes in the gut microbiota and gut inflammation. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2010; 299 (2): G440–8. DOI: https://doi.org/10.1152/ajpgi.00098.2010
32. Šefŝikovà Z., Bujňàkovà D. Effect of pre- and post-weaning high-fat dietary manipulation on intestinal microflora and alkaline phosphatase activity in male rats. Physiol Rev. 2017; 66(4): 677–85. DOI: https://doi.org/10.33549/physiolres.933500

1. Ghosh S.S., He H., Wang J., Korzun W., Yannie P.J., Ghosh S. Intestine-specific expression of human himeric intestinal alkaline phosphatase attenuates Western diet-induced barrier dysfunction and glucose intolerance. Physiol Rep. Jul 2018; 6 (14): e13790. DOI: https://doi.org/10.14814/phy2.13790
2. Parekh P.J., Balart L.A., Johnson D.A. The influence of the gut microbiome on obesity, metabolic syndrome and gastrointestinal disease. Clin Transl Gastroenterol. 2015; 6 (6): e91. DOI: https://doi.org/10.1038/ctg.2015.16
3. Goldberg R.F., Austen W.G Jr., Zhang X., Munene G., Mostafa G., Biswas S., et al. Intestinal alkaline phosphatase is a gut mucosal defense factor maintained by enteral nutrition. Proc Natl Acad Sci USA. 2008; 105 (9): 3551–6. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.0712140105
4. Lallès J.P. Recent advances in intestinal alkaline phosphatase, inflammation, and nutrition. Nutr Rev. 2019; 77 (10): 710–24. DOI: https://doi.org/10.1093/nutrit/nuz015
5. Gromova L.V., Polozov A.S., Savochkina E.V., Alekseeva A.S., Dmitrieva Y.V., Kornyushin O.V., et al. Effect of type 2 diabetes and impaired glucose tolerance on digestive enzymes and glucose absorption in the small intestine of young rats. Nutrients. 2022; 14 (2): 385. DOI: https://doi.org/10.3390/nu14020385
6. Mozeš Š., Šefčíková Z., Raček Ľ. Effect of repeated fasting/refeeding on obesity development and health complications in rats arising from reduced nest. Dig Dis Sci. 2015; 60 (2): 354–61. DOI: https://doi.org/10.1007/s10620-014-3340-y
7. Zhou W., Davis E.A., Dailey M.J. Obesity, independent of diet, drives lasting effects on intestinal epithelial stem cell proliferation in mice. Exp Biol Med (Maywood). 2018; 243 (10): 826–35. DOI: https://doi.org/10.1177/1535370218777762
8. Lopez-Cepero A.A., Palacios C. Association of the intestinal microbiota and obesity. P R Health Sci J. 2015; 34 (2): 60–4. PMID: 26061054.
9. Kaliannan K., Wang B., Li X.Y., Kim K.J., Kang J.X. A host-microbiome interaction mediates the opposing effects of omega-6 and omega-3 fatty acids on metabolic endotoxemia. Sci Rep. 2015; 5: 11276. DOI: https://doi.org/10.1038/srep11276
10. DeCoffee D., Quin C., Gill S.K., Tasnim N., Brown K., Godovannyi A., et al. Dietary lipid type, rather than total number of calories, alters outcomes of enteric infection in mice. J Infect Dis. 2016; 213 (11): 1846–56. DOI: https://doi.org/10.1093/infdis/jiw084
11. Cerdó T., García-Santos J.A., Bermúdez M.G., Campoy C. The role of probiotics and prebiotics in the prevention and treatment of obesity. Nutrients. 2019; 11 (3): 635. DOI: https://doi.org/10.3390/nu11030635
12. Efimtseva E.A., Chelpanova T.I. Apples as a source of soluble and insoluble dietary fibers: effect of dietary fibers on appetite. Fiziologiya cheloveka [Human Physiology]. 2020; 46 (2): 224–34. DOI: 10.1134/S036211972002005X (in Russian)
13. Hijová E., Bertková I., Štofilová J. Dietary fibre as prebiotics in nutrition. Cent Eur J Public Health. 2019; 27 (3): 251–55. DOI: https://doi.org/10.21101/cejph.a5313
14. Santos G.M., Ismael S., Morais J., Araújo J.R., Faria A., Calhau C., Marques C. Intestinal alkaline phosphatase: a review of this enzyme role in the intestinal barrier function. Microorganisms. 2022; 10 (4): 746. DOI: https://doi.org/10.3390/microorganisms10040746
15. Ali Q., Ma S., La S., Guo Z., Liu B., Gao Z., et al. Microbial short-chain fatty acids: a bridge between dietary fibers and poultry gut health – a review. Anim Biosci. 2022; 35 (10): 1461–78. DOI: https://doi.org/10.5713/ab.21.0562
16. Brown R.C., Kelleher J., Losowsky M.S. The effect of pectin on the structure and function of the rat small intestine. Br J Nutr. 1979; 42 (3): 357–65. DOI: https://doi.org/10.1079/bjn19790125
17. Johnson I.T., Gee J.M., Mahoney R.R. Effect of dietary supplements of guar gum and cellulose on intestinal cell proliferation, enzyme levels and sugar transport in the rat. Br J Nutr. 1984; 52 (3): 477–87. DOI: https://doi.org/10.1079/bjn19840115
18. Calvert R., Schneeman B.O., Satchithanandam S., Cassidy M.M., Vahouny G.V. Dietary fiber and intestinal adaptation: effects on intestinal and pancreatic digestive enzyme activities. Am J Clin Nutr. 1985; 41 (6): 1249–56. DOI: https://doi.org/10.1093/ajcn/41.6.1249
19. Johnson I.T., Gee J.M. Gastrointestinal adaptation in response to soluble non-available polysaccharides in the rat. Br J Nutr. 1986; 55 (3): 497–505. DOI: https://doi.org/10.1079/bjn19860057
20. Chun W., Bamba T., Hosoda S. Effect of pectin, a soluble dietary fiber, on functional and morphological parameters of the small intestine in rats. Digestion. 1989; 42 (1): 22–9. DOI: https://doi.org/10.1159/000199821
21. Khokhar S. Dietary fibers: their effects on intestinal digestive enzyme activities. J Nutr Biochem. 1994; 5 (4): 176–80. DOI: https://doi.org/10.1016/0955-2863(94)90069-8
22. Gibson P.R., Nov R., Fielding M., McIntyre A., Finch C.F., Rosella O., et al. Relationship of hydrolase activities to epithelial cell turnover in distal colonic mucosa of normal rats. J Gastroenterol Hepatol. 1999; 14 (9): 866–72. DOI: https://doi.org/10.1046/j.1440-1746.1999.01973.x
23. Lu Z.X., Gibson P.R., Muir J.G., Fielding M., O’Dea K. Arabinoxylan fiber from a by-product of wheat flour processing behaves physiologically like a soluble, fermentable fiber in the large bowel of rats. J Nutr. 2000; 130 (8): 1984–90. DOI: https://doi.org/10.1093/jn/130.8.1984
24. Morita T., Tanabe H., Sugiyama K., Kasaoka S., Kiriyama S. Dietary resistant starch alters the characteristics of colonic mucosa and exerts a protective effect on trinitrobenzene sulfonic acid-induced colitis in rats. Biosci Biotechnol Biochem. 2004; 68 (10): 2155–64. DOI: https://doi.org/10.1271/bbb.68.2155
25. Chau C.-F., Sheu F., Huang Y.-L., Su L.-H. Improvement in intestinal function and health by the peel fibre derived from Citrus sinensis L. cv Liucheng. J Sci Food Agric. 2005; 85: 1211–16. DOI: https://doi.org/10.1002/jsfa.2082
26. Hromadkova Z., Malovíková A., Mozeš S., Sroková I., Ebringerová A. Hydrophobically modified pectates as novel functional polymers in food and non-food applications. BioResources. 2008; 3 (1): 71–8.
27. Mineo H., Morikawa N., Ohmi S., Ishida K., Machida A., Kanazawa T., et al. Ingestion of potato starch containing esterified phosphorus increases alkaline phosphatase activity in the small intestine in rats. Nutr Res. 2010; 30 (5): 341–47. DOI: https://doi.org/10.1016/j.nutres.2010.05.003
28. Chen H., Wang W., Degroote J., Possemiers S., Chen D., De Smet S., Michiels J. Arabinoxylan in wheat is more responsible than cellulose for promoting intestinal barrier function in weaned male piglets. J Nutr. 2015; 145 (1): 51–8. DOI: https://doi.org/10.3945/jn.114
29. Jiang T., Gao X., Wu C., Tian F., Lei Q., Bi J., et al. Apple-derived pectin modulates gut microbiota, improves gut barrier function, and attenuates metabolic endotoxemia in rats with diet-induced obesity. Nutrients. 2016; 8 (3): 126. DOI: https://doi.org/10.3390/nu8030126
30. Yang H.S., Xiong X., Li J.Z., Yin Y.L. Effects of chito-oligosaccharide on intestinal mucosal amino acid profiles and alkaline phosphatase activities, and serum biochemical variables in weaned piglets. Livest Sci. 2016; 190: 141–6. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.livsci.2016.06.008
31. Šefčíková Z, Raček L. Effect of pectin feeding on obesity development and duodenal alkaline phosphatase activity in Sprague-Dawley rats fed with high-fat/high-energy diet. Physiol Int. 2016; 103 (2): 183–90. DOI: https://doi.org/10.1556/036.103.2016.2.5
32. Okazaki Y., Katayama T. Glucomannan consumption elevates colonic alkaline phosphatase activity by up-regulating the expression of IAP-I, which is associated with increased production of protective factors for gut epithelial homeostasis in high-fat diet–fed rats. Nutr Res. 2017; 43: 43–50. DOI: https://doi.org/10.1016/j.nutres.2017.05.012
33. Okazaki Y., Katayama T. Consumption of non-digestible oligosaccharides elevates colonic alkaline phosphatase activity by up-regulating the expression of IAP-I with increased mucins and microbial fermentation in rats fed a high-fat diet. Br J Nutr. 2019; 121 (2): 146–54. DOI: https://doi.org/10.1017/S0007114518003082
34. Chandrarathna H.P.S.U., Liyanage T.D., Edirisinghe S.L., Dananjaya S.H.S., et al. Marine microalgae, Spirulina maxima-derived modified pectin and modified pectin nanoparticles modulate the gut microbiota and trigger immune responses in mice. Mar Drugs. 2020; 18 (3): 175. DOI: https://doi.org/10.3390/md18030175
35. Okazaki Y., Katayama T. The effects of different high-fat (lard, soybean oil, corn oil or olive oil) diets supplemented with fructo-oligosaccharides on colonic alkaline phosphatase activity in rats. Eur J Nutr. 2021; 60 (1): 89–99. DOI: https://doi.org/10.1007/s00394-020-02219-y
36. Suryadiningrat M., Kurniawati D.Y., Mujiburrahman A., Purnama M.T.E. Dietary polyvinyl alcohol and alginate nanofibers ameliorate hyperglycemia by reducing insulin and glucose-metabolizing enzyme levels in rats with streptozotocin-induced diabetes. Vet World. 2021; 14 (4): 847–53. DOI: https://doi.org/10.14202/vetworld.2021.847-853

All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)

© GEOTAR-Media Publishing Group. The use of textual and illustrative content from this publication for the training of any artificial intelligence systems - including machine learning models and neural networks - is strictly prohibited without the prior written consent of the copyright holder.