Hypoglycemic and hypocholesterolemic activities in vivo of polyphenols – popular components of dietary supplements

• Anna S. Frolova
• Anna D. Vesnina
• Anastasia M. Fedorova
• Irina S. Milentyeva
• Alexander Yu. Prosekov
• Alexandra V. Zaushintsena

Abstract

Polyphenols such as rutin (RUT), quercetin (KVC) and tras-cinnamic acid (TKR-k) are sought-after components of dietary supplements and functional foods for the prevention of metabolic diseases due to their bioactivity. Studies devoted to the evaluation of the complex effect of mixtures of these polyphenols are very few.

The aim of this research was to evaluate mixtures consisting of different amounts of RUT, KVC and TKR-k isolated from plant cells in vitro, to exhibit hypoglycemic and hypocholesterolemic potential in vivo.

Material and methods. The objects of the study were mixtures of bioactive compounds (mixture No. 1 – RUT : KVC : TKR-k in a weight ratio of 1:1:1; mixture No. 2 – in a weight ratio of 2:1:1; mixture No. 3 – in a weight ratio of 1:2:1; mixture No. 4 – in a weight ratio of 1:1:2). To determine hypoglycemic activity, Wistar rats weighing 250±15 g were used as a model organism. After 12 hours of fasting, they were orally administered a mixture of bioactive compounds (100 mg/kg body weight), and then, 1 hour later, they were orally given glucose at a dose of 2000 mg/kg. Then, after 30 min, 1, 1.5, 2, 4 and 6 hours, blood plasma glucose and total cholesterol (TC) levels were estimated. To determine hypocholesterolemic activity, C57Bl/6 mice were used, which were orally administered a mixture of bioactive compounds (100 mg/kg body weight) daily for 14 days, and hypocholesterolemia was created using poloxamer P407 (three times a week intraperitoneally at a dose of 400 mg/kg). At the end of the experiment, blood plasma levels of glucose, TC, low-density lipoproteins (LDL) and triglycerides were estimated.

Results. In the hypoglycemic load experiment, mixture No. 3 reduced blood glucose level (р<0.05). In the hypocholesterolemic load experiment, all mixtures reduced blood glucose levels (р<0.10). Only mixture No. 4 caused a reliable decrease in the level of TC (2 fold lower compared to the control group, р<0.01) and LDL (1.72 times lower compared to the control group, р<0.10).

Conclusion. The relationship between the ratio of bioactive compounds in mixtures and their activity has not been established. According to in vivo experiments, it is advisable to use mixture No. 3 to normalize glucose levels, and mixture No. 4 to normalize glucose and cholesterol levels.

Keywords: rats; mice; polyphenols; bioactive compounds; dietary supplements; metabolic syndrome; in vivo; hypoglycemia; hypocholesterolemia

В настоящее время метаболический синдром (МС) связывают с преждевременным старением [1, 2]. МС представляет собой кластер из нескольких метаболических и физиологических нарушений, таких как абдоминальное ожирение, высокий уровень глюкозы или резистентность к инсулину, гипертриглицеридемия, низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), артериальная гипертензия и т.д. [3, 4]. Известно, что для лиц с МС в 5 раз характернее наличие сахарного диабета (СД) 2 типа, в 3 раза - сердечно-сосудистых заболеваний и в 2 раза выше риск смертности в сравнении с лицами, не страдающими МС [5]. МС затрагивает около 25% населения мира, с более высокой частотой встречаемости среди лиц старше 60 лет (около 42%) [6, 7]. Изменения ряда биохимических показателей крови, таких как уровень и соотношение холестерина - липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и ЛПВП, триглицеридов (ТГ), глюкозы и прочих показателей - способствуют риску развития МС [8]. Следовательно, профилактика преждевременного старения частично возможна за счет нормализации липидного и углеводного обмена [5].

Нормализация обмена осуществима за счет здорового питания - сбалансированного рационального питания, включающего адекватное потребление микронутриентов: витаминов, макро- и микроэлементов, флавоноидов и т.д. [9]. Разработка и, соответственно, систематическое употребление функциональных пищевых продуктов (как части концепции функционального питания [10, 11]), биологически активных добавок к пище являются эффективными профилактическими мероприятиями, направленными на поддержание активного долголетия [12]. Несмотря на наличие широкого спектра фармакологических препаратов для коррекции гиперхолестеринемии, их применение часто ограничивается нежелательными побочными эффектами (аллергическими реакциями и т.п.). В связи с этим возрастает интерес к исследованию натуральных продуктов с аналогичным терапевтическим потенциалом [13].

Цель исследования заключалась в оценке смесей, содержащих различное количество рутина (RUT), кверцетина (KVC) и транс-коричной кислоты (TKR-k), выделенных из растительных клеток invitro, проявлять гипогликемический и гипохолестеринемический потенциал in vivo.

В рамках проведенного обзора литературы авторами установлено, что нет исследований, в которых рассматривалось комплексное влияние данных биологически активных веществ (БАВ) на способность снижать уровень глюкозы и холестерина in vivo. В ранее проведенных авторами исследованиях установлено, что ни KVC, ни TKR-k в дозах 50 и 100 мкг на 1 кг массы тела не проявляли гипогликемические и гипохолестеринемические свойства invivo [14, 15], в отличие от RUT, влияющего на уровень глюкозы в крови [1]. Полученные результаты в ходе данной работы позволят сделать вывод о наличии или отсутствии синергического эффекта, целесообразности составления и применения биологически активных добавок к пище, состоящих из исследуемых БАВ, для профилактики МС.

Материал и методы

Объектами исследований были смеси БАВ (степень очистки каждого БАВ не менее 95%): RUT, выделенный из каллусов таволги вязолистной (Filipendulaulmaria) [16]; KVC, выделенный из каллусов гинкго двулопастного (Ginkgobiloba) [17]; TKR-k, выделенная из hairy roots шлемника байкальского (Scutellariabaicalensis) [18]. Соотношение БАВ по массе в смесях представлено в табл. 1.

В исследованиях invivo доза вводимых смесей составляла 100 мг на 1 кг массы тела животного [19].

Исследование in vivo выполняли на базе виварного комплекса ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет). Использование животных в рамках настоящего исследования и условия их содержания во время исследования, соответствующие политике работы с лабораторными животными и нормативным документам, регулирующим работы с лабораторными животными и ГОСТ 33216-2014 "Руководство по содержанию и уходу за лабораторными животными. Правила содержания и ухода за лабораторными грызунами и кроликами", одобрены биоэтической комиссией организации.

¹ Статус "Европейской конвенции о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях" (ETS N 123). URL: https://docs.cntd.ru/document/901909691

Определение гипогликемической активности. Использовали 42 клинически здоровых самцов белых крыс линии Wistar с массой тела 250±15 г. Крыс перед началом введения смесей БАВ лишали корма на 12 ч, кроме 1-й группы. За 1 ч до запланированного времени введения смесей проводили предварительную подготовку, в процессе которой каждую крысу взвешивали и индивидуально для ее массы тела подбирали необходимое количество вводимой смеси, чтобы эффективная доза составляла 100 мг на 1 кг массы тела, количество глибенкламида ("OZON Фармацевтика", Россия) в эффективной дозе 5 мг/кг и количество глюкозы (ОАО "Фармстандарт-Лексредства", Россия) в эффективной дозе 2000 мг/кг. Каждую навеску объектов исследования, глибенкламида и глюкозы растворяли в 1 мл очищенной воды [20]. Дизайн исследования гипогликемической активности представлен в табл. 2.

Кровь брали из кончика хвоста для протоколирования входных данных об уровне глюкозы и общего холестерина (ОХС). По этическим соображениям перед проведением процедуры для минимизации боли и дистресса животным давали севофлуран ингаляционно до угнетения сознания.

Через желудочный зонд животным 3-7-й групп вводили испытуемые смеси БАВ, а 2-й группы - очищенную воду. Через 1 ч животным вводили водный раствор глюкозы, после чего спустя 30 мин; 1; 1,5; 2; 4 и 6 ч осуществляли измерения уровней глюкозы и ОХС. Животные 1-й группы были интактными и не получали никаких веществ на протяжении всего исследования.

Измерения глюкозы проводили при помощи глюкометра и тест-полосок Accu-Chek Performa (ООО "Рош Диагностика Рус", Германия), измерения ОХС - при помощи анализатора и тест-полосок EasyTouch (Bioptik Technology, Inc., Китай). Помимо этого, для дальнейшей валидизации значений исследовали плазму крови, полученную из отобранной микропробы (50 мкл) крови из подкожной вены центрифугированием при 2000 g в течение 10 мин, на биохимическом анализаторе ChemWell 2910 (Awareness Technology, Inc., США) с использованием реагентов "Глюкоза ДДС" и "Холестерин ДДС" (АО "ДИАКОН-ДС", Россия) [21].

Массу тела животных по истечении эксперимента не оценивали в связи с кратковременностью эксперимента - наблюдения после введения смесей БАВ и углеводной нагрузки продолжались в течение 6 ч.

Определение гипохолестеринемической активности. Использовали 48 клинически здоровых самцов мышей линии C57Bl/6 массой тела 25±10 г. Каждую навеску индивидуально отмеренных смесей растворяли в очищенной воде, полоксамера P407 - в физиологическом растворе. Дизайн исследования гипохолестеринемической активности представлен в табл. 3.

Мышам в 3-6-й группах ежедневно в течение 14 дней в объеме 0,5 мл вводили объекты исследования, а мышам во 2-й группе вводили очищенную воду перорально через желудочный зонд. Помимо этого, для моделирования гиперхолестеринемии в течение 14 дней животным во 2-6-й группах также 3 раза в неделю внутрибрюшинно в объеме 0,2 мл вводили раствор ингибитора липопротеинлипазы - полоксамера P407 (в эффективной дозе 400 мг/кг) [22]. Животные 1-й группы были интактными и не получали никаких веществ на протяжении всего исследования.

По завершению исследований животных наркотизировали ZOLETIL 100 (Virbac, Франция) в дозировке 12 мг на 1 кг массы тела и "Ксила" (Interchemie werken "De Adelaar" B.V., Нидерланды) в дозировке 1 мг на 1 кг массы тела, отбирали кровь из сонной артерии в стерильные пробирки. Измерение глюкозы и прочие биохимические показатели осуществляли по ранее описанной методике.

Статистический анализ проводили в программе GraphPad Prism 8 (GraphPad Software, CША). Результаты анализировали с помощью one-way ANOVA с последующими тестами Sidak и Dunnett. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

Определение гипогликемической активности

Результаты оценки гипогликемической активности исследуемых смесей БАВ представлены в виде площади под кривой "концентрация глюкозы - время" (рис. 1).

В ходе исследования установлено, что при единовременной углеводной нагрузке у 5-й группы, которой вводили смесь № 3, наблюдалось снижение площади под кривой "концентрация глюкозы - время" относительно контрольной группы, что свидетельствует о способности данной смеси снижать уровень глюкозы в крови. В 4-й группе (смесь № 2) отмечалось парадоксальное повышение уровня глюкозы, которое не может быть объяснено в рамках настоящего исследования и требует дополнительного анализа.

Более подробно изменения концентраций глюкозы в крови в ходе исследования отражены на рис. 2.

Представленные на рис. 2А результаты изменения уровня глюкозы у животных интактной (1-й) группы отражают физиологические колебания уровня глюкозы [15]. На основе контрольной (2-й) группы отслеживалось физиологическое изменение глюкозы (рис. 2Б) после углеводной нагрузки с предшествующим голоданием [15]. Через 0,5 ч от углеводной нагрузки уровень глюкозы возрастал с 9,7 до 21,4 ммоль/л, затем постепенно и плавно снижался в течение всех анализируемых временных точек. У животных 3-7-й экспериментальных групп через 0,5 ч от углеводной нагрузки наблюдалось увеличение уровня глюкозы, что аналогично изменениям в контрольной группе. Однако только у животных в 5-й (рис. 2Д) и 7-й (рис. 2Ж) групп после резкого скачка уровня глюкозы наблюдался сходный с контрольной группой паттерн - постепенное и плавное снижение уровня глюкозы в крови. У животных 5-й группы (влияние смеси № 3) наблюдалось увеличение уровня глюкозы с 7,5 до 14,1 ммоль/л, у крыс 7-й группы (глибенкламид) - резкий скачок уровня глюкозы с 8,8 до 23,8 ммоль/л. У животных 3, 4 и 6-й групп после резкого подъема глюкозы, наблюдавшегося через 0,5 ч после углеводной нагрузки, происходило увеличение и колебание уровня глюкозы в течение 1,0-1,5 ч с его последующим снижением.

Изменение концентрации ОХС в крови в ходе исследования отражено на рис. 3.

На рис. 3A представлены результаты определения уровня ОХС у животных интактной (1-й) группы, т.е. отражены физиологические колебания уровня ОХС [15]. На основе контрольной (2-й) группы отслеживалось физио­логическое изменение ОХС (рис. 3Б) после углеводной нагрузки с предшествующим голоданием [15]. Через 1,0 ч после углеводной нагрузки уровень ОХС уменьшался с 5,8 до 3,2 ммоль/л, затем увеличивался до 3,8 ммоль/л в ходе 4,0 ч наблюдения и к 6,0 ч снижался до 3,2 ммоль/л.

Ни у одной из групп не наблюдался схожий с контрольной группой паттерн. Введение глибенкламида [15] и исследуемых смесей БАВ не влияло на изменение уровня ОХС. Исключение составляет группа № 3 (рис. 3В), у животных которой после 1,0 ч с момента углеводной нагрузки наблюдался скачок уровня ОХС с 4,8 до 6,3 ммоль/л, затем снижение ОХС в течение наблюдаемого периода времени. Полученные результаты показали, что объекты исследования значимо не влияли на уровень ОХС.

Определение гипохолестеринемической активности

Результаты изменения уровня глюкозы в крови под воздействием P407-индуцированной гиперхолестеринемии отражены на рис. 4.

Cравнение результатов, полученных для животных интактной 1-й и контрольной 2-й групп, показало, что введение полоксамера P407 не влияло на уровень глюкозы в крови, что соответствует данным литературы [23]. В 3-6-й группах, в которых модельным организмам вводили смеси БАВ, наблюдалось снижение уровня глюкозы относительно показателя животных контрольной группы (р<0,10), что указывает на потенциальный гипогликемический эффект всех исследуемых смесей БАВ.

Результаты изменения уровня ОХС в крови под воздействием P407-индуцированной гиперхолестеринемии представлены на рис. 5.

После введения полоксамера P407 у мышей развивается гиперхолестеринемия. Уровень ОХС в плазме крови животных интактной группы был ниже в 1,54 раза показателя мышей контрольной группы (p<0,10). Введение смеси № 4 вызвало достоверное снижение уровня ОХС в крови животных 6-й группы, в сравнении с контрольной группой уровень ОХС был ниже в 2,01 раза (p<0,01). Введение смеси № 1, наоборот, приводило к увеличению уровня ОХС в крови животных 3-й группы, однако различия не достигали уровня статистической значимости.

Результаты изменения уровня ТГ в плазме под воздействием P407-индуцированной гиперхолестеринемии представлены на рис. 6.

Концентрация ТГ в плазме крови животных контрольной группы была выше уровня ТГ у мышей интактной группы в 1,3 раза. При введении смеси № 2 у мышей 4-й группы наблюдалось снижение уровня ТГ в 1,2 раза относительно показателя интактных животных, тогда как при введении других исследуемых смесей БАВ концентрация ТГ в крови не изменялась или увеличивалась. Однако различия не достигали уровня статистической значимости.

Результаты изменения уровня ЛПНП в крови под воздействием P407-индуцированной гиперхолестеринемии представлены на рис. 7.

Уровень ЛПНП в плазме крови животных интактной группы был ниже в 2,82 раза в сравнении с контрольной группой (p<0,10). Из всех исследуемых смесей БАВ только смесь № 4 проявляла способность снижать уровень ЛПНП. У мышей из 6-й группы уровень ЛПНП был ниже в 1,72 раза в сравнении с контролем (p<0,10).

Обсуждение

В данном исследовании установлено, что только смесь № 3 (RUT : KVC : TKR-k - 1:2:1) эффективно нормализует уровень глюкозы в крови крыс при моделировании углеводной нагрузки, демонстрируя схожий паттерн с контрольной группой 2. Было замечено, что в сравнении с контрольной группой, в которой после углеводной нагрузки уровень глюкозы вырос на 11,7 ммоль/л, в группах, получавших смеси БАВ, рост уровня глюкозы был значительно ниже - в среднем около 7,7 ммоль/л. Предположительно, прием смесей БАВ в модели гипогликемической нагрузки у крыс снижает уровень глюкозы в крови, не оказывая влияния на уровень холестерина.

В данном исследовании в модели гиперхолестеринемии у мышей, вызванной P407, наибольшая активность установлена для смеси № 4 (RUT : KVC : TKR-k - 1:1:2) - уровень глюкозы в крови был в 1,3 раза ниже показателя животных контрольной группы. Данная смесь показала наилучшие результаты и по снижению уровня ОХС - в сравнении с показателем контрольной группы уровень ОХС был в 2,0 раза ниже; по снижению уровня ЛПНП - в сравнении с контрольной группой уровень ЛПНП был в 1,72 раза ниже. Однако данная смесь приводила к увеличению уровня ТГ в крови. Только смесь БАВ № 2 (RUT : KVC : TKR-k в соотношении 2:1:1) продемонстрировала тенденцию к снижению уровня ТГ в ходе эксперимента.

Корреляция между соотношением БАВ в смесях и их биологической активностью - способностью влиять на уровни глюкозы, ОХС, ЛПНП и ТГ - не установлена. Полученные данные позволяют предположить, что для нормализации уровня глюкозы в крови наиболее эффективна смесь БАВ № 3 (RUT : KVC : TKR-k - 1:2:1), а для нормализации уровней глюкозы и холестерина целесообразно применять смесь БАВ № 4 (RUT : KVC : TKR-k - 1:1:2).

В ранее проведенных авторами исследованиях установлено, что при моделировании гиперхолестеринемии у мышей CD-1 введение KVC в дозе 100 мг на 1 кг массы тела способствовало увеличению уровня ОХС в крови - уровень ОХС в контрольной группе был ниже на 0,348 ммоль/л [14]. Введение TKR-k в дозе 100 мг на 1 кг массы тела приводило к уменьшению уровня ОХС в крови: в сравнении с контрольной группой уровень ОХС был ниже в 1,25 раза [24]. В исследовании при моделировании СД у крыс SD путем введения раствора аллоксана установлено, что KVC и TKR-k в дозе 100 мг/ кг не влияли на изменения уровней глюкозы и ОХС [14, 24]. В эксперименте, в котором крысам Wistar моделировали МС за счет высокожировой диеты, установлено, что RUT в дозе 100 мг на 1 кг массы тела приводил к снижению уровня глюкозы в крови - уровень глюкозы был в 1,19 раза ниже, чем у контрольной группы; и оказывал слабое влияние на уровень ОХС - различия между уровнями ОХС в сравнении с контрольной группой равнялись 0,71 ммоль/л [15].

В работе M. Valdes и соавт. [25] показано, что введение RUT в дозе 50 мг/кг мышам BALB/c, у которых с помощью стрептозоцина индуцировали СД, способствует снижению уровня глюкозы через 4 ч после введения БАВ. Уровень глюкозы у мышей, которым вводили RUT, был ниже в 1,5 раза в сравнении с контрольной группой. Введение RUT снижало уровень ЛПНП в 1,5 раза, ТГ - в 1,1 раза, ОХС - в 1,3 раза, повышая содержание ЛПВП в 3 раза.

В работе L. Zhang и соавт. [26] показано, что при введении KVC мышам ICR, у которых модулировали СД 2 типа, только с 4-й недели эксперимента стала проявляться способность БАВ в дозах 20 и 80 мг на 1 кг массы тела снижать уровень глюкозы в крови. Концентрация глюкозы в крови до 4-й недели эксперимента была в 1,2 раза (у группы мышей, которым вводили KVC в дозе 80 мг на 1 кг массы тела) и в 1,1 раза (у группы мышей, которым вводили KVC в дозе 20 мг на 1 кг массы тела) выше, чем у контрольной группы. С 4-й недели эксперимента уровень глюкозы в сравнении с показателем контрольной группы становился ниже. На заключительной, 8-й неделе эксперимента концентрация глюкозы в крови была в 1,76 раза ниже у группы мышей, получавших KVC в дозе 80 мг на 1 кг массы тела, и в 1,36 раза ниже у мышей, получавших KVC в дозе 20 мг на 1 кг массы тела.

В исследовании N. Liang и соавт. [27] представлены результаты, в которых ни KVC (в дозе 2500 мг/кг рациона), ни RUT (в дозе 5500 мг/кг рациона), добавляемые к высокожировому рациону в течение 8 нед, не влияли на метаболизм ОХС у золотистых сирийских хомяков.

В работе R.M. Hafizur и соавт. [28] показано, что у крыс Wistar, у которых модулировали СД 2 типа, на 3 ч после приема TKR-K в дозах 5 и 10 мг на 1 кг массы тела наблюдалось снижение уровня глюкозы в сравнении с контрольной группой. С увеличением дозы TKR-k снижалась концентрация глюкозы в крови. Уровень глюкозы был ниже в 1,14 раза в группе, принимающей TKR-k в дозе 10 мг/кг. Полученные результаты были сопоставимы с уровнем глюкозы, наблюдающимся после 1-2 ч введения GLB (5 мг/кг).

Несмотря на различия в выборе модельных объектов, в схеме моделирования метаболических нарушений, можно предположить, что для снижения уровня глюкозы и ОХС целесообразнее использовать смеси БАВ в соотношении RUT : KVC : TKR-k - 1:1:2 и/или RUT : KVC : TKR-k - 1:2:1, чем отдельно БАВ. Но необходимы дополнительные исследования, так как данная работа имеет ряд ограничений: отсутствие данных по изменению массы тела, уровня ЛПВП, влияния на представителей микробиоты желудочно-кишечного тракта, секрецию инсулина модельных организмов под воздействием условий эксперимента, необходимо увеличить продолжительность эксперимента ориентировочно до 8 нед. Данные ограничения будут учтены и рассмотрены в ходе дальнейших исследований.

Заключение

В данном исследовании in vivo изучено влияние 4 смесей, содержащих различные концентрации RUT, KVC и TKR-k (выделенных из растительных клеток invitro) на уровни глюкозы, ОХС, ТГ, ЛПНП. Наиболее выраженную активность продемонстрировали смеси № 3 (RUT : KVC : TKR-k - 1:2:1), которую, по-видимому, целесообразно использовать для нормализации уровня глюкозы в крови, и № 4 (RUT : KVC : TKR-k - 1:1:2), эффективная для нормализации уровня холестерина и глюкозы. Таким образом, результаты работы подтверждают целесообразность использования данных смесей для профилактики МС, но для подтверждения необходимы клинические исследования.

References

1. Frolova A.S., Milent’eva I.S., Fedorova A.M., Asyakina L.K., Prosekov A.Yu. Safety assessment of a range of plant metabolic toves – advanced geroprotectors in vivo research. Siberian Journal of Life Sciences and Agriculture. 2024; 16 (3): 64–91. DOI: https://doi.org/10.12731/2658-6649-2024-16-3-1146 (in Russian)
2. García-García F.J., Monistrol-Mula A., Cardellach F., Garrabou G. Nutrition, bioenergetics, and metabolic syndrome. Nutrients. 2020; 12 (9): 2785. DOI: https://doi.org/10.3390/nu12092785
3. Melguizo-Rodríguez L., Costela-Ruiz V.J., García-Recio E., De Luna-Bertos E., Ruiz C., Illescas-Montes R. Role of vitamin D in the metabolic syndrome. Nutrients. 2021; 13 (3): 830. DOI: https://doi.org/10.3390/nu13030830
4. Vesnina A., Prosekov A., Atuchin V., Minina V., Ponasenko A. Tackling atherosclerosis via selected nutrition. Int J Mol Sci. 2022; 23 (15): 8233. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms23158233
5. Dziegielewska-Gesiak S. Metabolic syndrome in an aging society - role of oxidant-antioxidant imbalance and inflammation markers in disentangling atherosclerosis. Clin Interv. Aging. 2021; 16: 1057–70. DOI: https://doi.org/10.2147/CIA.S306982
6. Handelsman Y. Metabolic syndrome pathophysiology and clinical presentation. Toxicol Pathol. 2009; 37 (1): 18–20. DOI: https://doi.org/10.1177/0192623308329288
7. Perez-Diaz C., Uriz-Martínez M., Ortega-Rico C., Leno-Duran E., Barrios-Rodríguez R., Salcedo-Bellido I., et al. Phthalate exposure and risk of metabolic syndrome components: a systematic review. Environ Pollut. 2024; 340 (1): 122714. DOI: https://doi.org/10.1016/j.envpol.2023.122714
8. Murray M., Dordevic A.L., Cox K., Scholey A., Ryan L., Bonham M.P. Twelve weeks’ treatment with a polyphenol-rich seaweed extract increased HDL cholesterol with no change in other biomarkers of chronic disease risk in overweight adults: a placebo-controlled randomized trial. J Nutr Biochem. 2021; 96: 108777. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jnutbio.2021.108777
9. Pogozheva A.V., Smirnova E.A. To the health of the nation through multi-level educational programs for the population in the field of optimal nutrition. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2020; 89 (4): 262–72. DOI: https://doi.org/10.24411/0042-8833-2020-10060 (in Russian)
10. Quero J., Mármol I., Cerrada E., Rodríguez-Yoldi M.J. Insight into the potential application of polyphenol-rich dietary intervention in degenerative disease management. Food Funct. 2020; 11 (4): 2805. DOI: https://doi.org/10.1039/D0FO00216J
11. Mehany T., Khalifa I., Barakat H., Althwab S.A., Alharbi Yo.M., El-Sohaimy S. Polyphenols as promising biologically active substances for preventing SARS-CoV-2: A review with research evidence and underlying mechanisms. Food Biosci. 2021; 40: 100891. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fbio.2021.100891
12. Tutelyan V.A., Nikityuk D.B. Key challenges in the dietary intake structure and cutting edge technologies for optimizing nutrition to protect the health of the Russian рopulation. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2024; 93 (1): 6–21. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2024-93-1-6-21 (in Russian)
13. Da Ressurreição S., Pedreiro S., Batista M.T., Figueirinha A. Effect of phenolic compounds from Cymbopogon citratus (DC) Stapf. leaves on micellar solubility of cholesterol. Molecules. 2022; 27 (21): 7338. DOI: https://doi.org/10.3390/molecules27217338
14. Vesnina A.D., Milentyeva I.S., Le V.M., Fedorova A.M., Altshuler O.G., Prosekov A.Yu. Quercetin isolated from Hedysarum neglectum Ledeb. as a preventer of metabolic diseases. Foods Raw Mater. 2025; 13 (1): 192–201. DOI: https://doi.org/10.21603/2308-4057-2025-1-633
15. Chekushkina D.Yu., Fedorova A.M., Kovalenko S.V., Milent’eva I.S., Al’tshuler O.G., et al. Anti-metabolic syndrome effect of trans-cinnamic acid. Food Processing: Techniques and Technology. 2025; 55 (1): 136–47. DOI: https://doi.org/10.21603/20749414-2025-1-2563
16. Milent’eva I.S., Le V.M., Kozlova O.V., Velichkovich N.S., Fedorova A.M., Loseva A.I., et al. Secondary metabolites in in vitro cultures of Siberian medicinal plants: content, antioxidant properties, and antimicrobial characteristics. Foods and Mater. 2021; 9 (1): 153–63. DOI: https://doi.org/10.21603/2308-4057-2021-1-153-163
17. Le V., Sukhikh A., Larichev T., Ivanova S., Prosekov A., Dmitrieva A. Isolation of the main biologically active substances and phytochemical analysis of Ginkgo biloba callus culture extracts. Molecules. 2023; 28 (4): 1560. DOI: https://doi.org/10.3390/molecules28041560
18. Milent’eva I.S., Fedorova A.M., Larichev T.A., Al’tshuler O.G. Biologically active compounds in Scutellaria baicalensis L. callus extract: Phytochemical analysis and isolation. Foods Raw Mater. 2023; 11 (1): 172–86. DOI: https://doi.org/10.21603/2308-4057-2023-1-564
19. Shekunova E.V., Kovaleva M.A., Makarova M.N., Makarov V.G. Dose selection in preclinical studies: cross-species dose conversion. Vedomosti Nauchnogo tsentra ekspertizy sredstv meditsinskogo primeneniya [Bulletin of the Scientific Center for the Examination of Medical Products]. 2020; 10 (1): 19–28. DOI: https://doi.org/10.30895/1991-2919-2020-10-1-19-28 (in Russian)
20. Mah P.T., Laaksonen T., Rades T., Aaltonen J., Peltonen L., Strachan C.J. Unravelling the relationship between degree of disorder and the dissolution behavior of milled glibenclamide. Mol Pharm. 2014; 11 (1): 234–42. DOI: https://doi.org/10.1021/mp4004145
21. Caron A., Lelong C., Bartels T., Dorchies O. Clinical and anatomic pathology effects of serial blood sampling in rat toxicology studies, using conventional or microsampling methods. Regul Toxicol Pharmacol. 2015; 72 (3): 429–39. DOI: https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2015.05.022
22. Lee U., Kwon M.H., Kang H.E. Pharmacokinetic alterations in poloxamer 407-induced hyperlipidemic rats. Xenobiotica. 2019; 49 (5): 611–25. DOI: https://doi.org/10.1080/00498254.2018.1466212
23. Johnston T.P., Edwards G., Koulen P. Synergism of mechanisms underlying early-stage changes in retina function in male hyperglycemic db/db mice in the absence and presence of chemically-induced dyslipidemia. Sci Rep. 2023; 3 (1): 17347. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-44446-3
24. Chekushkina D.Y., Milent’eva I.S., Le V.M., Prosekov A.Yu., Proskuryakova L.A. The biopotential of trans-cinnamic acid. Vestnik YuUrGU. Seriya «Pishchevye i biotekhnologii» [Bulletin of the South Ural State University. Series Food and Biotechnology]. 2024; 12 (2): 87–95. DOI: https://doi.org/10.14529/food240210 (in Russian)
25. Valdes M., Calzada F., Martínez-Solís J., Martínez-Rodríguez J. Antihyperglycemic effects of Annona cherimola miller and the flavonoid rutin in combination with oral antidiabetic drugs on streptozocin-induced diabetic mice. Pharmaceuticals. 2023; 16 (1): 112. DOI: https://doi.org/10.3390/ph16010112
26. Zhang L., Pan M.Y., Li T., Jin Z.M., Liu Z., Liu Q.Y., et al. Study on optimal extraction and hypoglycemic effect of quercetin. Evid Based Complement Alternat Med. 2023; 2023 (1): 8886503. DOI: https://doi.org/10.1155/2023/8886503
27. Liang N., Li Y.-M., He Z., Hao W., Zhao Y., Liu J., et al. Rutin and quercetin decrease cholesterol in HepG2 cells but not plasma cholesterol in hamsters by oral administration. Molecules. 2021; 26 (12): 3766. DOI: https://doi.org/10.3390/molecules26123766
28. Hafizur R.M., Hameed A., Shukrana M., Raza S.A., Chishti S., Kabir N., et al. Cinnamic acid exerts anti-diabetic activity by improving glucose tolerance in vivo and by stimulating insulin secretion in vitro. Phytomedicine. 2015; 22 (2): 297–300. DOI: https://doi.org/10.1016/j.phymed.2015.01.003

All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)

© GEOTAR-Media Publishing Group. The use of textual and illustrative content from this publication for the training of any artificial intelligence systems - including machine learning models and neural networks - is strictly prohibited without the prior written consent of the copyright holder.