Hyperammonemia and metabolic-associated fatty liver disease: a complex relationship

• Tatiana A. Deeva
• Sergey V. Okovityy
• Yulia O. Shulpekova

Abstract

Non-alcoholic or metabolic-associated fatty liver disease (NAFLD/MAFLD) is a non-infectious pandemic of the 21^st century, affecting about a third of the adult population worldwide. According to epidemiological studies in the Russian Federation, the prevalence of NAFLD based on the Fatty Liver Index (FLI) is 39.2%. With MAFLD, the activity of ornithine (urea) cycle enzymes may decrease, potentially leading to hyperammonigistia (excessive accumulation of ammonia in tissues) and hyperammonemia. Both conditions have multiple negative effects on different cell and tissue types.

The aim of the research was to evaluate the role of ammonia as a potential pathogenic factor in the progression of MAFLD and the development of comorbidity.

Material and methods. The analysis was based on publications sourced from Russian and international databases (eLibrary, PubMed, Google Scholar), using the following keywords: «non-alcoholic fatty liver disease», «metabolically associated fatty liver disease», «ammonia», «hyperammonemia», «urea cycle», «ornithine cycle». All studies related to NAFLD/MAFLD and hyperammonemia, which may contribute to disease progression and multi-organ injury, were included in the review.

Results. There is still limited understanding of the exact mechanisms underlying comorbid pathology in MAFLD and its transition from mild steatosis to steatohepatitis, liver cirrhosis, and hepatocellular carcinoma. It is the accumulation of fat in the liver that can lead to a decrease in the function of urea cycle enzymes and the development of hyperammonemia. When ammonia level increases, complex biochemical processes in the liver are initiated (apoptosis, inflammation, epigenetic modifications, increased expression of the p53 protein and accelerated cellular aging, etc.), which can induce the transition from mild steatosis to steatohepatitis and further fibrosis and cirrhosis. Hyperammonemia may be an unspecified pathogenic factor contributing to multi-organ disorder and disease progression in MAFLD.

Conclusion. In MAFLD, the activity of urea cycle enzymes may decrease due to epigenetic DNA alterations and accelerated hepatocyte aging (increased p53 expression as an indicator of cellular aging), resulting in hyperammonemia. Hyperammonigistia and hyperammonemia may have negative effects on multiple cell and tissue types (e.g., liver, brain, muscles, cardiovascular and immune systems), contributing to comorbid pathology and a wide range of adverse outcomes. Measuring ammonia levels in patients with MAFLD, especially at advanced stages, and applying measures to reduce them may represent a promising direction in disease management to prevent progression and the development of comorbidity. The mechanisms underlying multi-organ injury in MAFLD, its transition from mild steatosis to steatohepatitis, cirrhosis, and hepatocellular carcinoma, as well as the role of elevated ammonia, require further investigation.

Keywords: ammonia; hyperammonemia; hyperammonigistia; non-alcoholic fatty liver disease; metabolic associated fatty liver disease; urea cycle; ornithine cycle; epigenetic factors

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) - хроническое заболевание печени, связанное с ее метаболической дисфункцией, при котором более чем в 5% гепатоцитов определяются крупные цитоплазматические липидные вакуоли, смещающие клеточное ядро к периферии (преимущественно макровезикулярный стеатоз, обычно начинающийся вокруг центральных вен), при отсутствии другой причины стеатоза (злоупотребление алкоголем, прием некоторых лекарственных средств, голодание, моногенные заболевания и др.) [1].

По новой международной номенклатуре 2023 г., НАЖБП входит в структуру жировой болезни печени [2]. Понятие "жировая болезнь печени" объединило и другие нозологические формы, такие как метаболически ассоциированная жировая болезнь печени в сочетании с избыточным потреблением алкоголя, алкогольная болезнь печени, а также жировая болезнь печени специфической этиологии и криптогенная. Международная группа экспертов предложила новое название для НАЖБП - метаболически ассоциированная жировая болезнь печени (МАЖБП) и оптимизировала диагностические критерии этого заболевания. Появляющиеся эпидемиологические данные свидетельствуют о высоком уровне соответствия между определениями НАЖБП и МАЖБП, т.е. ~99% людей с НАЖБП соответствуют критериям МАЖБП [3]. Российские эксперты поддержали целесообразность использования этой номенклатуры в Российской Федерации [4], однако для работы с официальной медицинской документацией предложено сохранить привычные термины "НАЖБП" и "неалкогольный стеатогепатит (НАСГ)" ввиду особенностей кодирования этих заболеваний по Международной классификации болезней 10-го пересмотра. Для наилучшего понимания и отражения патофизиологических процессов, протекающих при МАЖБП и метаболически ассоциированном стеатогепатите (МАСГ), а также их осложнений, особенно кардиометаболических, в научных целях можно применять новые термины с согласованным и утвержденным переводом на русский язык [1]. В связи с этим далее в статье будет использоваться термин "МАЖБП/МАСГ" как полноправные синонимы НАЖБП/НАСГ.

Эпидемиология

МАЖБП - неинфекционная пандемия ХХI в., наиболее распространенное хроническое заболевание печени во всем мире, в настоящее время оно поражает около трети взрослого населения планеты. Распространенность НАЖБП в мире продолжает расти [5]. По данным масштабного эпидемиологического исследования взрослого населения, в Российской Федерации распространенность НАЖБП составила 39,2% (расчет проводили по индексу Fatty Liver Index/FLI) [6]. Хотя, вероятнее всего, истинная распространенность МАЖБП выше. Статистические данные могут быть занижены вследствие бессимптомного течения на начальных этапах заболевания и отсутствия необходимости обращаться к врачу; недостаточного скринингового обследования пациентов без явных факторов риска (ожирение, сахарный диабет 2 типа, метаболический синдром и т.д.), которые остаются недиагностированными; применение разных критериев для диагностики НАЖБП/МАЖБП в исследованиях; ограничения использования лабораторных и инструментальных методов исследования.

Метаболически ассоциированная жировая болезнь печени часто считается печеночным проявлением метаболического синдрома, при котором липиды накапливаются в эктопических очагах, таких как печень, сердце, мышцы и др. [7]. Она представляет угрозу для здоровья, так как повышает риск развития наиболее значимых заболеваний, связанных с печенью [цирроз, печеночная недостаточность и гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК)], а также внепеченочных осложнений, таких как сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет 2 типа, хроническая болезнь почек, некоторые виды внепеченочного рака, остеопороз [3, 8].

Недавний систематический обзор (с 1990 по 2019 г.) показал, что среди населения с МАЖБП общий коэффициент смертности на 1000 человеко-лет смертности составил 12,6 от всех причин: 4,2 - от сердечно-сосудистых заболеваний; 2,8 - от внепеченочного рака и 0,92 - от рака печени [5]. Таким образом, основной причиной смертности у взрослых с МАЖБП служат сердечно-сосудистые катастрофы [3, 7, 9, 10]. Риск их развития увеличивается вследствие сложных, многофакторных молекулярно-патофизиологических процессов и связан в том числе с окислительным стрессом, эндотелиальной дисфункцией с повышением жесткости артерий, со стрессом эндоплазматического ретикулума, с активацией процессов воспаления, апоптоза и фиброза [9, 10].

Однако до сих пор непонятны и недостаточно изучены точные механизмы прогрессирования и более агрессивного течения МАЖБП и ее внепеченочных осложнений у некоторых пациентов, что затрудняет их ведение и лечение. Быстрое, стремительное прогрессирование МАЖБП до цирроза или ГЦК, вероятнее всего, - сложный многофакторный процесс, связанный с сочетанием генетических, метаболических, экологических факторов.

Цель этого обзора - рассмотрение потенциальной роли снижения активности орнитинового цикла (цикл мочевины) и повышения уровня аммиака как патогенетических механизмов прогрессирования МАЖБП.

Патогенез

МАЖБП является мультисистемным заболеванием, при котором главную патогенетическую роль играют резистентность к инсулину и связанная с ней полиорганная метаболическая дисфункция. В настоящее время патогенез МАЖБП рассматривается как теория "множественных параллельных ударов"/"multiple parallel hits" и, вероятнее всего, различные патофизиологические процессы, такие как инсулинорезистентность, ожирение, нарушение аутофагии, липотоксичность, воспаление, дисбаланс адипокинов, активация иннантного иммунитета и изменение состава кишечной микробиоты, особенности питания (провоспалительная диета), экологические и генетические факторы параллельно оказывают свои неблагоприятные воздействия [11]. Ключевым моментом в развитии МАЖБП может быть нарушение системного энергетического баланса, который приводит к накоплению жира [триацилглицеролов (ТАГ)] в организме. Жировая ткань - это мощный эндокринный орган, секретирующий более 50 адипокинов, небольших сигнальных молекул (гормоны, цитокины и др.), действующих посредством ауто-, пара- либо эндокринных механизмов и оказывающих свое влияние практически на все ткани-мишени и органы (гепатопанкреатобилиарную, нервную, сердечно-сосудистую системы, мышечную, костную ткани и др.) [9]. Гипертрофированная жировая ткань уменьшает выработку противовоспалительных цитокинов (адипонектин) и усиливает выработку провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли α, интерлейкин 6, лептин, резистин и др.), которые снижают чувствительность тканей к инсулину [9].

Чрезмерное выделение провоспалительных веществ висцеральной жировой тканью способствует развитию метаболических нарушений и воспалению низкой интенсивности ["тлеющее" воспаление ("smoldering" inflammation)]. При ожирении и инсулинорезистентности увеличивается выработка свободных жирных кислот в результате липолиза ТАГ в жировой ткани под действием провоспалительных цитокинов, а также контринсулярных гормонов, что в итоге приводит к активации провоспалительных сигнальных путей в различных органах и тканях (мультисистемное действие) [9].

Избыточное накопление ТАГ в печени связано с несколькими патогенетическими процессами: повышенный эндогенный пул свободных жирных кислот, поступающих из адипоцитов, а также синтез ТАГ в печени denovo из углеводов; избыточное потребление смешанной пищи (богатой жирами и углеводами). Особенности рациона питания (например, избыточное потребление фруктозы) также могут приводить к усилению синтеза ТАГ в печени. На фоне инсулинорезистентности снижается окисление жирных кислот в митохондриях, избыточно поступающих в печень, а также образование липопротеинов очень низкой плотности и их экспорт из гепатоцитов, которые в норме осуществляют транспорт жира из печени в ткани.

Роль печени в обезвреживании аммиака

Обезвреживание аммиака через синтез мочевины является исключительной функцией гепатоцитов, так как полный набор ферментов орнитинового цикла локализован только в них. Синтез мочевины является необратимым процессом, поскольку клетки млекопитающих не обладают уреазной активностью, но последняя присуща некоторым бактериям, обитающим в желудке (H. pylori) и кишечнике (например, некоторые бактерии рода Proteus, Staphylococcus и др. в толстой кишке).

Регуляция этого процесса является необходимым условием для поддержания нормального азотистого гомеостаза во всем организме. В норме резервные возможности функционирования орнитинового цикла так велики, что они никогда не приближаются к насыщению. Эффективность его работы при нормальном питании человека и умеренных физических нагрузках составляет примерно 60% от его мощности. Снижение активности ферментов орнитинового цикла приводит к гипераммонигистии (избыточное накопление аммиака в тканях) и гипераммониемии (избыточное накопление аммиака в крови). Есть предположение, что ухудшение функционирования цикла мочевины при МАЖБП может быть вызвано эпигенетическими изменениями, приводящими к снижению активности ферментов данного цикла, а также ускоренным старением гепатоцитов (см. ниже) [12]. Данные эпигенетические модификации, возможно, обусловлены влиянием накопления жира в гепатоцитах [13, 14]. Снижение активности цикла мочевины приводит сначала к накоплению аммиака в печени, а затем к системной гипераммониемии. Действующие механизмы снижения экспрессии генов и активности ферментов орнитинового цикла, приводящие к уменьшению скорости синтеза мочевины при МАЖБП, до конца не выяснены. Таким образом, аммиак может быть одним из важных факторов в инициации, прогрессировании и развитии осложнений МАЖБП [13].

Предполагаемые механизмы нарушения функционирования цикла мочевины при метаболически ассоциированной жировой болезни печени

Эпигенетические изменения. Воздействие факторов окружающей среды, например диета в западном стиле (провоспалительная диета), образ жизни пациента и другие факторы риска МАЖБП, могут быть теми самыми эпигенетическими переключателями, запускающими развитие и прогрессирование заболевания [15-17]. Известно, что эпигенетические изменения характерны для многих патологических процессов. При МАЖБП наблюдается изменение метилирования ДНК генов, участвующих в развитии стеатогепатита и фиброза, и эти модификации были сильнее выражены при более тяжелом течении заболевания. Это может указывать на возможную роль метилирования ДНК в прогрессировании МАЖБП [13, 18]. Данные изменения были обратимы после снижения массы тела, что сопровождалось эпигенетической модификацией ДНК [17]. В частности, у пациентов с МАЖБП наблюдались гиперметилирование генов, участвующих в азотистом обмене, что приводило к снижению их транскрипции и уменьшению интенсивности метаболизма аминокислот [17]. У пациентов с МАСГ протеомный анализ продемонстрировал снижение активности регуляторного фермента цикла мочевины - карбамоилфосфатсинтетазы-I [19]. Гиперметилирование промоторных областей генов ферментов цикла мочевины может служить одним из регуляторных механизмов, ответственных за снижение функционирования орнитинового цикла при стеатозе [13, 20]. Однако механизмы, посредством которых накопление жира в гепатоцитах приводит к усилению метилирования, до сих пор не установлены.

Клеточное старение. При старении клеток стабильно наблюдается остановка клеточного цикла, что может быть вызвано различными типами клеточного стресса и воздействиями окружающей среды. Предполагается, что клеточное старение играет роль в развитии воспаления и накопления жира при МАЖБП [20]. Важным показателем наличия старения при МАЖБП является сверхэкспрессия гена-супрессора опухолей р53 (TP53) в биоптатах человека, который является основным индуктором старения [21]. Изучение взаимосвязи между клеточным старением и гипераммониемией показало, что аммиак может непосредственно вызывать старение гепатоцитов [22]. Обнаружена повышенная экспрессия белка р53, который снижает уреагенез посредством подавления транскрипции ферментов цикла мочевины [23]. Аммиак приводит к активации белка р53 у мышей, еще больше снижая экспрессию генов цикла мочевины. Это указывает на двунаправленную связь между белком р53 (клеточным старением) и орнитиновым циклом.

Гипераммониемия и прогрессирование МАЖБП. Считается, что МАЖБП на стадии стеатоза не влияет на функцию печени и других органов. Однако компенсаторные возможности печени небезграничны, и ее функция может нарушаться еще до развития продвинутого фиброза и цирроза. Можно предположить, что у пациентов по мере прогрессирования МАЖБП снижается физиологический функциональный резерв печени и одной из возможных функций, которая страдает, является синтез мочевины.

Как уже упоминалось, именно накопление жира в печени приводит к снижению активности ферментов орнитинового цикла и накоплению аммиака, что может привести к прогрессированию заболевания и риску развития фиброза печени [19, 20]. Повышенное содержание аммиака способствует повреждению печени за счет усиления экспрессии генов Toll-подобных рецепторов (Toll-like receptor/TLR), возникновения окислительного стресса вследствие активации резидентных макрофагов и нейтрофилов, а также активации транскрипционного фактора NF-κB (Nuclear factor kappa B - ядерный фактор κB) и индуцибельной NO-синтазы (iNOS - inducible NO-synthase). Кроме того, при гипераммониемии усиливается апоптоз гепатоцитов и изменяются фазы клеточного цикла путем повышения уровней циклинов D1 и A, способствуя дальнейшему прогрессированию повреждения печени [24].

Накопление аммиака в печени инициирует и поддерживает в ней воспалительную реакцию, которая может спровоцировать переход стеатоза легкой степени в НАСГ и в дальнейшем в цирроз [25]. Аммиак диффундирует и переносится через все плазматические мембраны, в результате увеличивается его содержание во всех органах и тканях. Системные гипераммониемия и гипераммонигистия крайне опасны и проявляются на всех уровнях организации: от молекулярного до организменного. Прямое воздействие повышенного содержания аммиака (за счет изменений рН, мембранного потенциала, метаболизма) может оказывать негативное действие на клетки любого типа [14]. Гипераммониемия оказывает разностороннее отрицательное влияние (см. рисунок), способствуя развитию фиброза печени, когнитивных нарушений, саркопении, нарушений иммунных реакций, повышенной онкогенности и пр. [12].

Перспективы

В настоящее время точные механизмы влияния МАЖБП на развитие мультиорганных внепеченочных нарушений неизвестны [26]. Остается неясным, почему у некоторых пациентов заболевание печени прогрессирует и какие именно факторы вызывают переход от жировой инфильтрации гепатоцитов к циррозу печени и коморбидной патологии. Одним из возможных факторов прогрессирования заболевания служит аммиак, при повышении концентрации которого происходит инициация сложных биохимических процессов в печени (в том числе апоптоз, воспаление, эпигенетические модификации, повышенная экспрессия белка р53 и ускоренное клеточное старение и пр.), что может спровоцировать переход стеатоза легкой степени в МАСГ и в дальнейший фиброз/цирроз. В настоящее время не существует доступного способа восстановить сниженную функцию орнитинового цикла. При лечении МАЖБП обсуждается использование высокой пластичности эпигенетических модификаций в ответ на сигналы окружающей среды [17], такие как снижение жировой массы тела, противовоспалительная диета, увеличение мышечной массы физическими нагрузками. Аммиак является потенциальной новой мишенью для профилактики прогрессирования МАЖБП в МАСГ и фиброз [12-14]. Требуется проведение экспериментальных и клинических исследований для изучения влияния снижения концентрации аммиака на предотвращение прогрессирования МАЖБП и ее осложнений. Аммиак токсичен для многих органов и тканей, и проблема усугубляется по мере прогрессирования МАЖБП, с дальнейшим нарушением функционирования орнитинового цикла, что запускает патологический порочный круг (лат. circulus vitiosus) (см. рисунок). Выход из этого порочного круга заключается в активном и непрерывном поиске и изучении возможных механизмов, объясняющих развитие и прогрессирование МАЖБП. Описанные в работе механизмы до конца не изучены, требуются дальнейшие исследования для более глубокого понимания сложных процессов и влияния уровня аммиака и его снижения на прогрессирование и активное течение МАЖБП у некоторых пациентов.

Заключение

На фоне МАЖБП может снижаться активность ферментов орнитинового цикла вследствие эпигенетических изменений (гиперметилирование ДНК) и ускоренного старения гепатоцитов (повышение уровня белка р53 как маркера старения), что приводит к развитию гипераммониемии.

Гипераммонигистия и гипераммониемия оказывают негативные влияния на все типы клеток и тканей (печень, головной мозг, мышцы, сердечно-сосудистую, иммунную системы и т.д.), что сопряжено с развитием коморбидной патологии и широким спектром неблагоприятных исходов.

Перспективным направлением в ведении и лечении пациентов с МАЖБП, по-видимому, может быть измерение у них в крови концентрации аммиака, особенно на далеко зашедших стадиях заболевания, и снижение его концентрации для предотвращения прогрессирования МАЖБП и развития коморбидной патологии.

Механизмы, лежащие в основе мультиорганных поражений при МАЖБП и перехода ее из стеатоза легкой степени к стеатогепатиту, циррозу печени и ГЦК, а также роль аммиака в данных патологических процессах требуют дальнейшего изучения.

References

1. Raikhelson K.L., Maevskaya M.V., Zharkova M.S., Grechishnikova V.R., Okovityi S.V., Deeva T.A., et al. Steatotic liver disease: new nomenclature and its localization in the Russian Federation. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii [Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology]. 2024; 34 (2): 35–44. DOI: https://doi.org/10.22416/1382-4376-2024-961 (in Russian)
2. Rinella M.E., Lazarus J.V., Ratziu V., Francque S.M., Sanyal A.J., Kanwal F., et al.; NAFLD Nomenclature consensus group. A multisociety Delphi consensus statement on new fatty liver disease nomenclature. Hepatology. 2023; 78 (6): 1966–86. DOI: https://doi.org/10.1097/ HEP.0000000000000520
3. Targher G., Byrne C.D., Tilg H. MASLD: a systemic metabolic disorder with cardiovascular and malignant complications. Gut. 2024; 73 (4): 691–702. DOI: https://doi.org/10.1136/gutjnl-2023-330595
4. Raikhelson K., Okovityi S., Abdurakhmanov D., Maevskaya M., Zharkova M., Grechishnikova V., et al. Joint position statement of Russian Scientific Liver Society (RSLS). New nomenclature for fatty liver disease: problems of localization in the regions and the position of Russian Scientific Liver Society. J Hepatol. 2025; 82 (2): e83–4. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2024.10.023
5. Younossi Z.M., Golabi P., Paik J.M., Henry A., Van Dongen C., Henry L. The global epidemiology of Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) and Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH): a systematic review. Hepatology. 2023; 77: 1335–47. DOI: https://doi.org/10.1097/HEP.00000000000000
6. Drapkina O.M., Evstifeeva S.E., Shal’nova S.A., Kutsenko V.A., Balanova Yu.A., Imaeva A.E., et al. Prevalence of non-alcoholic fatty liver disease and its association with cardiovascular risk factors (data from Russian epidemiological studies). Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika [Cardiovascular Therapy and Prevention]. 2025; 24 (2): 6–16. DOI: https://doi.org/10.15829/1728-8800-2025-4316 (in Russian)
7. Drapkina O.M., Deeva T.A., Popova I.R. Nonalcoholic fatty liver disease as an obligate sign of obesity. Rossiyskie meditsinskie vesti [Russian Medical News]. 2012; 17 (4): 4–10. (in Russian)
8. Drapkina O., Deeva T., Ivashkin V. Patients with metabolic syndrome and NAFLD: assessment of obesity and heart fibrosis degree. J Hepatol. 2015; 62 (suppl 2): S735.
9. Deeva T.A. The clinical significance of noninvasive fibrosis markers in patients with metabolic syndrome: autoabstract of Diss. Moscow, 2016: 22 p. URL: https://www.sechenov.ru/upload/medialibrary/a67/avtoreferat_deeva_01.03.2016.pdf (in Russian)
10. Drapkina O.M., Deeva T.A., Ivashkin V.T. Evaluation of endothelial function and estimation of the degree of apoptosis in patients with metabolic syndrome and non-alcoholic fatty liver disease. Terapevticheskiy arkhiv [Therapeutic Archive]. 2015; 87 (5): 76–83. DOI: https://doi.org/10.17116/terarkh201587576-83 (in Russian)
11. Byrne C.D., Targher G. NAFLD: a multisystem disease. J Hepatol. 2015; 62 (1): 47–64. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2014.12.012
12. Thomsen K.L., Eriksen P.L., Kerbert A.J., De Chiara F., Jalan R., Vilstrup H. Role of ammonia in NAFLD: an unusual suspect. JHEP Rep. 2023; 5 (7): 100780. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jhepr.2023.100780
13. De Chiara F., Heeboll S., Marrone G., Montoliu C., Hamilton-Dutoit S., Ferrandez A., et al. Urea cycle dysregulation in non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol. 2018; 69 (4): 905–15. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2018.06.023
14. Dasarathy S., Mookerjee R.P., Rackayova V., Rangroo Thrane V., Vairappan B., Ott P., et al. Ammonia toxicity: from head to toe? Metab Brain Dis. 2017; 32 (2): 529–38. DOI: https://doi.org/10.1007/s11011-016-9938-3
15. Zhang X., Asllanaj E., Amiri M., Portilla-Fernandez E., Bramer W.M., Nano J., et al. Deciphering the role of epigenetic modifications in fatty liver disease: a systematic review. Eur J Clin Invest. 2021; 51 (5): e13479. DOI: https://doi.org/10.1111/eci.13479
16. Zaiou M., Amrani R., Rihn B., Hajri T. Dietary patterns influence target gene expression through emerging epigenetic mechanisms in nonalcoholic fatty liver disease. Biomedicines. 2021; 9 (9): 1256. DOI: https://doi.org/10.3390/biomedicines9091256
17. Sodum N., Kumar G., Bojja S.L., Kumar N., Rao C.M. Epigenetics in NAFLD/NASH: targets and therapy. Pharmacol Res. 2021; 167: 105484. DOI: https://doi.org/10.1016/j.phrs.2021.105484
18. Johnson N.D., Wu X., Still C.D., Chu X., Petrick A.T., Gerhard G.S., et al. Differential DNA methylation and changing cell-type proportions as fibrotic stage progresses in NAFLD. Clin Epigenetics. 2021; 13 (1): 152. DOI: https://doi.org/10.1186/s13148-021-01129-y
19. Rodriguez-Suarez E., Duce A.M., Caballeria J., Martinez Arrieta F., Fernandez E., Gomara C., et al. Non-alcoholic fatty liver disease proteomics. Proteomics Clin Appl. 2010; 4 (4): 362–71. DOI: https://doi.org/10.1002/prca.200900119
20. Engelmann C., Tacke F. The potential role of cellular senescence in non-alcoholic fatty liver disease. Int J Mol Sci. 2022; 23 (2): 652. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms23020652
21. Panasiuk A., Dzieciol J., Panasiuk B., Prokopowicz D. Expression of p53, Bax and Bcl-2 proteins in hepatocytes in non-alcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol. 2006; 12 (38): 6198–202. DOI: https://doi.org/10.3748/wjg.v12.i38.6198
22. Gao G., Yu Z., Yan J., Li J., Shen S., Jia B., et al. Lowering blood ammonia prevents hepatocyte injury and apoptosis. Int J Clin Exp Med. 2015; 8 (8): 12 347–55.
23. Li L., Mao Y., Zhao L., Li L., Wu J., Zhao M., et al. p53 regulation of ammonia metabolism through urea cycle controls polyamine biosynthesis. Nature. 2019; 567 (7747): 253–6. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-019-0996-7
24. Jia B., Yu Z.J., Duan Z.F., Lü X.Q., Li J.J., Liu X.R., et al. Hyperammonaemia induces hepatic injury with alteration of gene expression profiles. Liver Int. 2014; 34 (5): 748–58. DOI: https://doi.org/10.1111/liv.12365
25. Jalan R., De Chiara F., Balasubramaniyan V., Andreola F., Khetan V., Malago M., et al. Ammonia produces pathological changes in human hepatic stellate cells and is a target for therapy of portal hypertension. J Hepatol. 2016; 64 (4): 823–33. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2015.11.019
26. Tsutsumi T., Nakano D., Hashida R., Sano T., Kawaguchi M., Amano K., et al. The inter-organ crosstalk reveals an inevitable link between MAFLD and extrahepatic diseases. Nutrients. 2023; 15 (5): 1123. DOI: https://doi.org/10.3390/nu15051123

All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)

© GEOTAR-Media Publishing Group. The use of textual and illustrative content from this publication for the training of any artificial intelligence systems - including machine learning models and neural networks - is strictly prohibited without the prior written consent of the copyright holder.