The role of dietary aluminum exposure in disturbances of micronutrient metabolism and expression of metal transporter genes

• Elza N. Usmanova
• Denis O. Karimov
• Yana V. Valova
• Denis A. Smolyankin
• Rustem A. Daukaev
• Guzel R. Allayarova
• Gyuzeliya F. Adieva
• Svetlana R. Afonkina

Abstract

The widespread use of aluminum in industry, medicine and everyday life is associated with the risk of its bioaccumulation and toxic effects, including neurotoxicity, trace element metabolism disorders and osteopathy. Cooking and storing food in aluminum cookware, especially with acidic products, promotes metal migration into food matrices. Despite the proven role of aluminum in the induction of oxidative stress and cellular damage, the mechanisms of its influence on the expression of metal transporter genes and subclinical effects remain poorly understood.

The aim of the research was to study the effect of oral administration of various doses of aluminum hydroxide on biochemical parameters, gene expression and homeostasis of essential elements in experimental animals.

Material and methods. A prospective study was conducted on 40 white outbred rats with an initial body weight of 180–200 g, which received aluminum hydroxide orally at doses of 0, 0.015, 0.15, 1.5, and 15 mg per 1 kg of body weight for 120 days. The content of elements in the kidneys, liver, brain, and blood was determined using atomic absorption spectrometry. Gene expression was analyzed by real-time polymerase chain reaction. The activity of aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), lactate dehydrogenase (LDH), and alkaline phosphatase in blood serum was measured using test kits on a semi-automated biochemical analyzer.

Results. The study revealed a dose-dependent effect of oral administration of aluminum hydroxide on the rats’ organism, simulating alimentary intake. Aluminum accumulation was found mainly in the brain and blood, which confirms its neurotropic properties. Violation of element homeostasis was characterized by a two-phase change in calcium levels: its increase in the liver and kidneys under the influence of low doses and a decrease in blood under the influence of high doses. In addition, an imbalance of magnesium (increased level in the brain) and iron (increased concentration in the blood) was observed. The expression of metal transporter genes (ZIP8, Mt1a, Mt2a) was activated even at minimal doses of aluminum hydroxide, which indicates their role in adaptation to toxic effects. Traditional biochemical markers (AST, ALT) did not show significant changes, in contrast to LDH, the activity of which increased at high oral doses of aluminum hydroxide.

Conclusion. Regular intake of aluminum with food can lead to its bioaccumulation, especially in the nervous tissue, and provoke subclinical disturbances in the homeostasis of minerals and trace elements, oxidative stress and cellular adaptive responses. The identified changes in gene expression (ZIP8, Mt1a, Mt2a) are proposed as early biomarkers of toxic effects. The findings highlight the need for stricter control over the use of aluminum-containing materials in the food industry and the development of preventive strategies for vulnerable populations.

Keywords: aluminum; aluminum hydroxide; biomarkers; essential elements; gene expression; biochemical indicators

Широкое применение алюминия в промышленности, медицине и быту, обусловленное его уникальными физико-химическими свойствами, сопряжено с риском непреднамеренного поступления в организм человека. Это вызывает серьезную озабоченность ввиду способности алюминия накапливаться в организме и оказывать токсическое воздействие на различные системы, включая нервную и костную [1-3]. Хроническое алиментарное поступление алюминия особенно опасно для уязвимых групп населения из-за выраженной нейротоксичности и кумулятивного потенциала, при этом суточное потребление может превышать допустимые уровни [4]. Наряду с фармакологическими источниками (антациды, адъюванты вакцин), значительный вклад в системное поступление алюминия вносят пищевые продукты глубокой переработки [5, 6].

Миграция алюминия в пищу является важной составляющей при использовании алюминиевой посуды и упаковки. Исследования показали, что при термической обработке в алюминиевых контейнерах происходит переход микроэлемента в пищевые продукты [7-9]. Применение алюминиевой фольги при приготовлении блюд, содержащих органические кислоты, такие как уксус и лимонный сок, также способствует выщелачиванию алюминия в пищевую матрицу [10-13]. Дополнительный риск представляет собой выщелачивание алюминия из алюминиевых банок, используемых для хранения напитков с низким значением pH, включая газированные напитки и соки [14, 15]. Проведенные исследования подтверждают повышение концентрации алюминия в такой пищевой продукции до 2,5 мг/л при длительном контакте с упаковкой [16]. Применение биотехнологий и генетически модифицированных микроорганизмов в производстве пищевых добавок, в том числе низина (E234), также может служить дополнительным источником поступления алюминия в пищу вследствие перехода из оборудования или недостаточной очистки в процессе производства [17].

Алюминий, поступающий в организм, способен воздействовать на гомеостаз элементов-антагонистов, таких как кальций, магний и железо. Это влияние выражается в нарушении их обмена, что в свою очередь ведет к дефициту в организме этих химических элементов, необходимых для нормального функционирования клеток, а их дисбаланс может привести к нарушениям работы нервной и сердечно-сосудистой системы [18, 19].

Изменения в активности биохимических маркеров, таких как аспартат- (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ), лактатдегидрогеназа (ЛДГ) и щелочная фосфатаза (ЩФ), являются индикаторами клеточного повреждения и алюминиевой интоксикации. Повышение активности АСТ и АЛТ может указывать на повреждение печени [20], а увеличение активности ЛДГ и ЩФ - на интенсивное разрушение клеток, а также на развитие патологических изменений в костной ткани и печени [21, 22].

Воздействие алюминия может оказывать влияние на экспрессию генов, связанных с транспортерами цинка и металлотионеинами, играющими ключевую роль в детоксикации и регуляции микроэлементов в организме. Повышенная экспрессия этих генов отражает клеточную защитную реакцию на токсическое воздействие алюминия [23-25].

Исследование влияния алюминия на гомеостаз эссенциальных элементов, активность биохимических маркеров и экспрессию генов металлотранспортеров позволяет выявить патогенетические механизмы его токсичности и ключевые биомаркеры алюминиевой нагрузки, что имеет важное значение для понимания патогенеза когнитивных и нейродегенеративных расстройств у лиц разного возраста. Результаты могут стать основой для пересмотра нормативов использования алюминийсодержащих материалов в пищевой промышленности и быту.

Цель исследования - оценка воздействия перорального введения гидроксида алюминия в различных дозах на биохимические показатели, экспрессию генов и концентрацию эссенциальных элементов в организме крыс.

Материал и методы

Исследование выполнено на 40 белых аутбредных крысах линии Вистар (питомник Филиал НИЦ "Курчатовский институт" - ПИЯФ - ПЛЖ "Рапполово") массой тела 180-200 г. Животных содержали в стандартных условиях вивария (температура 22±2 °C, влажность 50±10%, 12-часовой световой цикл), они получали гранулированный корм "Про Корм" (ООО "Био Про", Россия) и дистиллированную воду в свободном доступе. После 5-дневной акклиматизации крысы были рандомизированы в 5 групп по 8 животных в каждой: контрольная и 4 экспериментальные, получавшие гидроксид алюминия в дозах 0,015; 0,15; 1,5 и 15 мг на 1 кг массы тела внутрижелудочно с помощью зонда в течение 120 дней.

На 120-е сутки подопытные животные были гуманно выведены из эксперимента путем эвтаназии с использованием углекислого газа, с последующим проведением декапитации. Содержание элементов в органах определяли методом атомно-абсорбционной спектрометрии на приборах "Varian 220FS и 240Z" (Varian, Австралия). Экспрессию генов ZIP8, Mt1a, Mt2a и Mt3 исследовали методом ПЦР-амплификации в режиме реального времени на приборе "Rotor-Gene" (Qiagen, Германия). Активность АСТ, АЛТ, ЛДГ и ЩФ в сыворотке крови измеряли с помощью тест-наборов на полуавтоматическом биохимическом анализаторе "Random Access A-25" (BioSystems S.A., Испания).

Результаты представлены в виде среднего значения и стандартной ошибки (M±m). Данные анализировали с использованием метода Bootstrap с многократной генерацией выборок методом Монте-Карло и поправкой Холма-Бонферрони [26]. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

Исследование проведено с соблюдением этических норм в соответствии с Европейской конвенцией о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях, и одобрено локальным этическим комитетом ФБУН "Уфимский НИИ медицины труда и экологии человека" Роспотребнадзора (протокол № 02-04 от 18.04.2024).

Результаты

Дозозависимое накопление алюминия в органах и тканях лабораторных животных

Как показано в табл. 1, хроническое воздействие гидроксида алюминия вызвало дозозависимое накопление токсиканта в головном мозге и крови. Уровень алюминия в головном мозге при дозе 0,15 мг/кг был статистически значимо выше на 67,2% (p=0,032) по сравнению с контролем. При дозировке 1,5 мг/кг его содержание увеличилось на 75,5% (p=0,042). Наибольшее накопление, превышающее контрольные значения на 122,2%, наблюдалось в группе с дозой 15 мг/кг (p=0,013).

При анализе концентрации алюминия в крови животных, получавших дозы 1,5 и 15 мг/кг, было установлено, что уровень алюминия соответственно на 38,3 и 43,7% (p<0,05) превышает показатель животных контрольной группы.

Оценка содержания алюминия в почках и печени выявила тенденцию к его снижению по сравнению с уровнем у животных контрольной группы, но различия не достигли уровня статистической значимости. Снижение концентрации алюминия в почечной ткани у крыс опытных групп по сравнению с контролем указывает на возможное усиление его почечной экскреции или перераспределение в депо других органов и тканей, что согласуется с повышением экспрессии гена ZIP8, участвующего в транспорте металлов.

Влияние гидроксида алюминия на дисбаланс эссенциальных элементов

Сравнительный анализ содержания кальция в почках экспериментальных животных, получавших различные дозы гидроксида алюминия, выявил, что при дозе 0,015 мг/кг уровень кальция был достоверно повышен на 9,3% относительно контроля (p=0,01) (табл. 2). В то же время при увеличении дозы до 1,5 мг/кг наблюдалось снижение показателя на 8,9% по сравнению с группой, получавшей минимальную дозу (p=0,01) до уровня контроля. При оценке содержания кальция в печени оказалось, что в группе, получавшей 0,015 мг/кг гидроксида алюминия, содержание кальция возрастало на 13,3% относительно контроля (p=0,011), а при применении доз 1,5 и 15 мг/кг происходило снижение по сравнению с группой низкой дозировки соответственно на 12,2% (p=0,015) и 7,2% (р>0,05) до уровня, не отличающегося от показателя животных контрольной группы. Что касается концентрации кальция в крови, то в группах с дозами 1,5 и 15 мг/ кг наблюдалось значительное снижение соответственно на 28,9 и 32,5% (p=0,001) по сравнению с контролем. В головном мозге статистически значимых изменений содержания кальция не выявлено.

Результаты исследования показали статистически значимые различия в содержании магния в головном мозге: в группе с дозой гидроксида алюминия 1,5 мг/ кг уровень магния был повышен на 5,9% (p=0,001), а в группе с максимальной дозой (15 мг/кг) - на 6,9% (p=0,001) относительно контроля. В крови животных, получавших дозу 1,5 мг/кг, концентрация магния была на 6,9% выше показателя крыс из группы с дозой 0,015 мг/кг (p=0,028). Статистически значимых различий в содержании магния в печени и почках между группами не выявлено.

Уровень железа в головном мозге крыс, получавших 0,15 и 15 мг/кг гидроксида алюминия, был ниже соответственно на 9,0 и 7,3% (р<0,05) по сравнению с показателем животных, дозировка введения у которых составила 0,015 мг/кг. При этом в крови животных из группы с дозой 1,5 и 15 мг/кг концентрация железа была соответственно на 8,8 и 7,6% выше, чем в контрольной группе (p≤0,005), и на 5,5 и 4,3% выше, чем в группе с дозой 0,015 мг/кг (p<0,01). Статистически значимых различий в содержании железа в печени и почках между группами не выявлено.

Экспрессия генов металл-транспортирующих белков

Исследование экспрессии гена ZIP8 в почках показало, что при дозе 1,5 мг/кг кратность экспрессии гена составила 2,12, что значительно превышает показатель контрольной группы (p=0,034) (рис. 1). В группе 15 мг/кг наблюдалось еще более выраженное увеличение кратности экспрессии гена ZIP8 (до 3,19) по сравнению с контролем (p=0,0001). Статистически значимых различий в экспрессии генов Mt1a, Mt2a и Mt3 в почках животных между всеми экспериментальными группами не выявлено.

Исследование экспрессии гена ZIP8 в печени показало существенное повышение у животных, получавших дозы 1,5 мг/кг (0,57, p=0,002) и 15 мг/кг (0,61, p=0,001), по сравнению с показателем крыс из группы 0,15 мг/кг (-0,71) (рис. 2). Экспрессия гена Mt1a у животных, получавших 0,015 мг/кг, увеличилась до 2,73 (p=0,001), в то время как в группах 1,5 мг/кг (0,32, p=0,001) и 15 мг/кг (1,02, p=0,001) наблюдалось снижение по сравнению с минимальной дозой (0,015 мг/кг). Ген Mt2a показал значительное увеличение экспрессии в печени животных, получавших минимальные дозы гидроксида алюминия (2,55 в группе 0,015 мг/кг, p=0,001 и 1,84 в группе 0,15 мг/ кг, p=0,022), а в группе животных, которым вводили максимальную дозу, экспрессия составила 1,93 (p=0,026 относительно контроля). Экспрессия гена Mt3 была снижена у крыс из группы 0,15 мг/кг (-1,16, p=0,044) по сравнению с животными, получавшими 0,015 мг/кг (0,24), а в группе 1,5 мг/кг экспрессия увеличилась до 0,99 (p=0,002) по сравнению с группой 0,15 мг/кг.

Биохимические показатели

Как показали результаты статистического анализа (табл. 3), в группе животных, получавших гидроксид алюминия в дозе 1,5 мг/кг, наблюдалось достоверное повышение активности ЛДГ на 32,0% по сравнению с контролем (p=0,002), на 28,9% относительно показателя крыс из группы 0,015 мг/кг (p=0,025) и на 43,8% - из группы 0,15 мг/кг (p=0,001). В группе животных, которым вводили максимальную дозу (15 мг/кг), также отмечено увеличение активности ЛДГ на 26,7% по сравнению с контролем (p=0,022), однако данный показатель оказался на 4,0% ниже, чем у крыс из группы 1,5 мг/кг.

Достоверных различий в активности АСТ, АЛТ и ЩФ между контрольной и опытными группами не установлено.

Обсуждение

Исследование показало, что изменение физиологической концентрации алюминия у животных опытных групп преимущественно происходит в головном мозге и в крови. Полученные данные подтверждают установленный нейротропный характер токсичности алюминия [6]. При этом в почках было отмечено снижение уровня токсиканта, однако различия не достигали уровня статистической значимости.

Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что алюминий оказывает влияние на обмен эссенциальных элементов в организме. При воздействии низких доз наблюдается увеличение содержания кальция в печени и почках, тогда как высокие дозы приводят к его снижению в этих органах наряду с уменьшением уровня кальция в крови. Кроме того, введение высоких доз алюминия сопровождается повышением концентрации магния в головном мозге и крови, а также увеличением содержания железа в крови.

В ходе исследования выявлено, что гидроксид алюминия вызывает адаптационные реакции клеток, одним из ключевых механизмов которых является увеличение экспрессии гена ZIP8 при высоких дозах. Этот металл-зависимый транспортер может активировать процессы детоксикации, связывая и перенося алюминий, а также другие токсины [27]. Изменения в экспрессии генов Mt1a, Mt2a и Mt3 в печени, зафиксированные в нашем исследовании, вероятно, указывают на активизацию клеточных механизмов защиты от избыточного количества алюминия, вызванного токсикантом, и на включение адаптивных процессов, направленных на восстановление баланса металлов и предотвращение повреждений [28].

Изменения экспрессии изучаемых генов, выявленные даже при низких дозах алюминия, позволяют рассматривать их в качестве потенциальных чувствительных маркеров интоксикации данным микроэлементом. Однако необходимо учитывать вероятность того, что повышение экспрессии этих генов может быть связано и с воздействием других химических элементов, таких как кадмий. В связи с этим использование данных маркеров возможно лишь при исключении одновременного поступления иных токсичных металлов. Для подтверждения и уточнения полученных результатов целесообразно проведение дополнительных исследований с оценкой зависимости "доза-эффект" и временной динамики изменений экспрессии.

Итоги подобных исследований могут послужить основой для разработки методов раннего выявления алюминиевой интоксикации у людей, например путем анализа экспрессии гомологичных генов в лимфоцитах периферической крови или других доступных биологических материалах (моче, волосах), что позволит проводить неинвазивную диагностику и своевременно выявлять группы риска. Однако для внедрения таких подходов в практику необходимы дополнительные исследования, подтверждающие наличие аналогичных корреляций между экспрессией генов и уровнем интоксикации у человека.

Заключение

Наши данные подчеркивают сложный и многогранный характер воздействия алюминия на биохимические процессы. Алиментарное поступление алюминия может усиливать его кумуляцию в организме, особенно при длительном воздействии. На фоне отсутствия выраженных изменений в традиционных маркерах токсичности (АСТ, АЛТ) выявленные нарушения кальциевого гомеостаза и клеточных защитных механизмов (повышение активности ЛДГ, изменения экспрессии генов) указывают на субклинические эффекты, которые могут усугубляться при хроническом воздействии.

Учитывая доказанную способность алюминия к биоаккумуляции в нервной ткани, даже незначительное, но регулярное поступление элемента с пищей требует внимания, особенно для уязвимых групп.

Дальнейшие исследования должны быть направлены на оценку синергетического взаимодействия между пищевым потреблением алюминия, его долгосрочной бионакопляемостью и нейротоксичностью. Также необходимо разработать стратегии минимизации загрязнения пищевых продуктов алюминием с целью снижения риска его токсического воздействия. Внедрение молекулярных биомаркеров, таких как экспрессия генов, обеспечит более раннюю диагностику токсических эффектов, что, в свою очередь, повысит эффективность профилактических и лечебных мероприятий.

References

1. McLachlan D.R.C., Bergeron C., Alexandrov P.N., Walsh W.J., Pogue A.I., Percy M.E., et al. Aluminum in neurological and neurodegenerative disease. Mol Neurobiol. 2019; 56 (2): 1531–8. DOI: https://doi.org/10.1007/s12035-018-1441-x
2. Oliveira R.B., Carvalho A.B., Jorgetti V. Bone aluminum accumulation in the current era. J Bras Nefrol. 2024; 46 (3): e20240023. DOI: https://doi.org/10.1590/2175-8239-JBN-2024-0023en
3. Skalny A.V., Aschner M., Jiang Y., Gluhcheva Y.G., Tizabi Y., Lobinski R., et al. Molecular mechanisms of aluminum neurotoxicity: update on adverse effects and therapeutic strategies. Adv Neurotoxicol. 2021; 5: 1–34. DOI: https://doi.org/10.1016/bs.ant.2020.12.001
4. Aschner M., Skalny A.V., Santamaria A., Rocha J.B.T., Mansouri B., Tizabi Y., et al. Epigenetic mechanisms of aluminum-induced neurotoxicity and Alzheimer’s disease: a focus on non-coding RNAs. Neurochem Res. 2024; 49 (11): 2988–3005. DOI: https://doi.org/10.1007/s11064-024-04214-9
5. Yokel R.A. Aluminum in beverages and foods: a comprehensive compilation of regulations; concentrations in raw, prepared, and stored beverages and foods; and intake. Compr Rev Food Sci Food Saf. 2025; 24 (3): e70175. DOI: https://doi.org/10.1111/1541-4337.70175
6. Bagryantseva O.V., Shatrov G.N., Khotimchenko S.A., Bessonov V.V., Arnautov O.V. Aluminium: health risk assessment for consumers with food intake. Analiz riska zdorov’yu [Health Risk Analysis]. 2016; 1 (13): 59–68. (in Russian)
7. Alamri M.S., Qasem A.A.A., Mohamed A.A., Hussain S., Ibraheem M.A., Qasha A.S., et al. Food packaging’s materials: a food safety perspective. Saudi J Biol Sci. 2021; 28 (8): 4490–9. DOI: https://doi.org/10.1016/j.sjbs.2021.04.047
8. Ammar H.R., Saleh S.M., Sivasankaran S., Albadri A.E.A.E., Al-Mufadi F.A. Investigation of element migration from aluminum cooking pots using ICP-MS. Appl Sci. 2023; 13 (24): 13119. DOI: https://doi.org/10.3390/app132413119
9. Saxena S., Saini S., Samtiya M., Aggarwal S., Dhewa T., Sehgal S. Assessment of Indian cooking practices and cookwares on nutritional security: a review. J Appl Nat Sci. 2021; 13: 357–72. DOI: https://doi.org/10.31018/jans.v13i1.2535
10. Fermo P., Soddu G., Miani A., Comite V. Quantification of the aluminum content leached into foods baked using aluminum foil. Int J Environ Res Public Health. 2020; 17 (22): 8357. DOI: https://doi.org/10.3390/ijerph17228357
11. Hiller J., Göen T., Seibold-Wulf N., Meyer S., Drexler H. Effect of an aluminum foil-processed diet on internal human aluminum burden. Environ Int. 2023; 177: 108000. DOI: https://doi.org/10.1016/j.envint.2023.108000
12. Sonego E., Di Filippo P., Riccardi C., Pomata D., Bannò A., Simonetti G., et al. Occurrence and migration study of chemicals from baking paper and aluminium foil. Food Chem. 2023; 409: 135260. DOI: https://doi.org/10.1016/j.foodchem.2022.135260
13. Suraiya J., Ali B., Khan M.A., Khan M.B., Hasan S.A. Aluminum intoxication through leaching in food preparation. Alexandria Sci Exch J. 2017; 37 (4): 120–3. DOI: https://doi.org/10.21608/asejaiqjsae.2016.2539
14. Li Y. Migration of metals from ceramic food contact materials. 1: effects of pH, temperature, food simulant, contact duration and repeated-use. Food Packag Shelf Life. 2020; 24: 100493.
15. Stahl T., Falk S., Rohrbeck A., Georgii S., Herzog C., Wiegand A., et al. Migration of aluminum from food contact materials to food – a health risk for consumers? Part I of III: exposure to aluminum, release of aluminum, tolerable weekly intake (TWI), toxicological effects of aluminum, study design, and methods. Environ Sci Eur. 2017; 29 (1): 19. DOI: https://doi.org/10.1186/s12302-017-0116-y
16. Usmanova E.N., Fazlyeva A.S., Zelenkovskaya E.E. Migration of aluminum from packaging materials. In: Materials of the All-Russian Scientific and Practical Conference «Actual Problems of Catering Development». Cheboksary, 2020: 213–5. ISBN: 978-5-907246-81-2. (in Russian)
17. Bagryantseva O.V., Shatrov G.N., Arnautov O.V. Safety issues of using enzyme preparations, food additives and flavors obtained by biotechnology. Pishchevaya promyshlennost’ [Food Industry]. 2016; (6): 69–73. (in Russian)
18. Niu Q. Overview of the relationship between aluminum exposure and health of human being. Adv Exp Med Biol. 2018; 1091: 1–31. DOI: https://doi.org/10.1007/978-981-13-1370-7_1
19. Ayuk J., Gittoes N.J. Contemporary view of the clinical relevance of magnesium homeostasis. Ann Clin Biochem. 2014; 51 (2): 179–88. DOI: https://doi.org/10.1177/0004563213517628
20. Tamber S.S., Bansal P., Sharma S., Singh R.B., Sharma R. Biomarkers of liver diseases. Mol Biol Rep. 2023; 50 (9): 7815–23. DOI: https://doi.org/10.1007/s11033-023-08666-0
21. Heidari Beigvand H., Heidari K., Hashemi B., Saberinia A. The Value of lactate dehydrogenase in predicting rhabdomyolysis-induced acute renal failure: a narrative review. Arch Acad Emerg Med. 2021; 9 (1): 24. DOI: https://doi.org/10.22037/aaem.v9i1.1096
22. Vazquez J.H., Kennon-McGill S., Byrum S.D., Mackintosh S.G., Jaeschke H., Williams D.K., et al. Proteomics indicates lactate dehydrogenase is prognostic in acetaminophen-induced acute liver failure patients and reveals altered signaling pathways. Toxicol Sci. 2022; 187 (1): 25–34. DOI: https://doi.org/10.1093/toxsci/kfac015
23. Tseng W.C., Reinhart V., Lanz T.A., Weber M.L., Pang J., Le K.X.V., et al. Schizophrenia-associated SLC39A8 polymorphism is a loss-of-function allele altering glutamate receptor and innate immune signaling. Transl Psychiatry. 2021; 11 (1): 136. DOI: https://doi.org/10.1038/s41398-021-01262-5
24. Ruttkay-Nedecky B., Nejdl L., Gumulec J., Zitka O., Masarik M., Eckschlager T., et al. The role of metallothionein in oxidative stress. Int J Mol Sci. 2013; 14 (3): 6044–66. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms14036044
25. Karimov D.D., Valova Ya.V., Gizatullina A.A., Smolyankin D.A., Kudoyarov E.R., Karimov D.O. Activation of LINE1 transposon under toxic effects of aluminum hydroxide. Meditsina truda i ekologiya cheloveka [Occupational Medicine and Human Ecology]. 2024; 4 (40): 144–52. DOI: https://doi.org/10.24412/2411-3794-2024-10409 (in Russian)
26. Saravanan V., Berman G.J., Sober S.J. Application of the hierarchical bootstrap to multi-level data in neuroscience. Neuron Behav Data Anal Theory. 2020; 3 (5): 1–25.
27. Jiang Y., Li Z., Sui D., Sharma G., Wang T., MacRenaris K., et al. Rational engineering of an elevator-type metal transporter ZIP8 reveals a conditional selectivity filter critically involved in determining substrate specificity. Commun Biol. 2023; 6 (1): 778. DOI: https://doi.org/10.1038/s42003-023-05460-3
28. Yang R., Roshani D., Gao B., Li P., Shang N. Metallothionein: a comprehensive review of its classification, structure, biological functions, and applications. Antioxidants (Basel). 2024; 13 (7): 825. DOI: https://doi.org/10.3390/antiox13070825

All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)

© GEOTAR-Media Publishing Group. The use of textual and illustrative content from this publication for the training of any artificial intelligence systems - including machine learning models and neural networks - is strictly prohibited without the prior written consent of the copyright holder.