Effect of polyphenols on vascular dilation in rats receiving a high-fat diet

• Galina T. Ivanova

Abstract

Consumption of a high-fat diet (HFD) leads to the development of metabolic syndrome (MS), and the use of polyphenols can have a protective effect, reducing the severity of MS and preventing disorders of the cardiovascular system.

The aim of the study was to test the hypothesis of a possible protective effect of polyphenol (resveratrol and quercetin) usage on the reactivity of the mesenteric arteries in Wistar rats fed an excessive amount of fat in the diet.

Material and methods. The study included 4 groups of Wistar rats: the HFD group (n=15) received HFD (50% fat by calories), groups HFD+R (n=10) and HFD+Q (n=10) were fed HFD, and resveratrol and quercetin were administered intragastrically at a dose of 50 mg/kg body weight, respectively; rats of the control group (SD, n=15) received a standard diet. After 8 weeks, the reactions of the mesenteric arteries preconfigured with phenylephrine to acetylcholine (ACh) and sodium nitroprusside (NP), estimated as percentage of the contraction amplitude to phenylephrine, were studied in the absence and with the use of NO-synthase blockers (L-NAME). The diameter of the vessels was measured in the MMC program using in vivo microphotography and video recording.

Results. Administration of polyphenols under HFD had a protective effect on the severity of MS: it prevented an increase in blood pressure, reduced dyslipidemia and visceral obesity, which are characteristic of HFD. Evaluation of the functional state of the mesenteric arteries (in vivo) showed that the use of resveratrol and quercetin prevented inhibition of the dilation of the mesenteric arteries to ACh: total vascular reactivity with a stepwise increase in the concentration of ACh (in the range of 10^-10–10^-5 М) in HFD+R and HFD+Q rats did not differ from the control, whereas in the HFD group it was 33.9% less than in the SD group. At the ACh concentration of 10^-5 M, the amplitude of mesenteric artery vasodilation in the HFD rats was reduced and amounted to 85.0±5.2 vs 106.1±6.4% in control rats (р<0.001), and in the rats treated with polyphenols it did not differ from the control (103.9±8.6% for HFD+R, 99.8±6.3% for HFD +Q). Blockade of NO-synthase reduced the amplitude of dilation in HFD rats by 46.6%, while in the control group – by 68.7%, in HFD+R group – by 68.4%, in HFD+Q group – by 71.3%. Reactivity to NP did not differ between the groups.

Conclusion. The consumption of polyphenols (resveratrol and quercetin) with excessive fat intake reduces the severity of MS: loweres visceral obesity, improves carbohydrate and lipid metabolism, prevents blood pressure rise. Data have been obtained confirming the hypothesis of the protective effect of polyphenols in HFD on the functional state of the mesenteric arteries of rats: resveratrol or quercetin intake prevents the development of endothelial dysfunction characteristic of HFD, preserving NO-dependent vasodilation mechanisms.

Keywords: high-fat diet; resveratrol; quercetin; mesenteric artery; endothelium; acetylcholine-induced dilation; rats

Метаболический синдром (МС) в настоящее время является широко распространенным заболеванием, во многом ассоциированным с несбалансированным питанием, в частности с увеличением потребления высококалорийной пищи. Избыточное потребление жиров и углеводов приводит к появлению основных факторов МС: росту уровня артериального давления (АД), общему и висцеральному ожирению, инсулинрезистентности и дислипидемии, а также к функциональным нарушениям сердечно-сосудистой системы [1]. Эпидемиологические исследования показали, что МС часто сопровождается развитием сахарного диабета, жировой болезни печени, артериальной гипертензии [2]. Обычно у пациентов с МС отмечается нарушение липидного обмена [повышение уровня триглицеридов и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), гиперхолистеринемия], увеличение массы висцерального жира, жировое поражение печени, усиление атерогенеза [3]. Кроме того, характерные для МС изменения углеводного обмена вследствие снижения чувствительности к инсулину приводят к нарушению утилизации глюкозы, что индуцирует гипергликемию и развитие сахарного диабета. Поиск способов предупреждения или коррекции признаков МС, а также снижение проявлений нарушений сердечно-сосудистой системы является одной из актуальных задач, при этом особый интерес представляют диетические методы, которые, в отличие от многих фармацевтических препаратов, имеют гораздо меньше побочных эффектов или противопоказаний. Так, при МС у крыс показан протективный эффект замены животного белка в рационе протеинами сои (Supro-760) на липидный и углеводный обмен, а также функциональное состояние сосудов [4]. Еще одним из таких методических подходов является возможность использования биологически активных соединений, содержащихся в обычных овощах и фруктах, например полифенолов [5]. В данном исследовании внимание было направлено на природные полифенолы ресвератрол и кверцетин. Ресвератрол (3,5,4′-тригидроксистильбен) содержится, например, в виноградной кожице, орехах, семенах, а кверцетин (3,3’,4’,5,7-пентагидроксифлавон) - во фруктах, зеленых листовых овощах, брокколи, семенах, в некоторых лекарственных травах. Поскольку содержание полифенолов в продуктах невелико, используют экстракты из растительного сырья, содержащего ресвератрол и кверцетин в достаточном количестве. Клинические и экспериментальные исследования показали эффективность ресвератрола и кверцетина при МС, отмечено снижение в крови уровня триглицеридов и глюкозы, повышение содержания липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), ослабление инсулинрезистентности, потеря массы тела [6], а также продемонстрировано общее антиоксидантное и противовоспалительное действие [7]. Показано, что полифенолы могут оказывать протективное действие на сосуды, в частности у крыс со спонтанной гипертензией отмечено увеличение выработки NO и ремоделирование артериальных сосудов при приеме ресвератрола [8, 9]. Показаны противовоспалительный, антиоксидантный, иммуномодулирующий, гипотензивный и гиполипидемический эффекты приема ресвератрола [7, 10] и кверцетина [11, 12]. Имеются предложения об использовании полифенолов при лечении ожирения [13], сердечно-сосудистых заболеваний [14, 15] и сахарного диабета [16].

Учитывая разнообразные физиологические эффекты приема полифенолов, особый интерес представляет возможность их использования для улучшения состояния сосудов при метаболических заболеваниях, однако единого мнения об эффектах полифенолов при подобных состояниях нет [17, 18]. Механизмы влияния полифенолов на функциональное состояние сосудов различного типа при избыточном потреблении жиров изучены недостаточно.

В связи с этим целью работы было оценить влияние приема ресвератрола и кверцетина на выраженность основных факторов МС и ацетилхолин-индуцированную дилатацию брыжеечных артерий крыс, содержащихся на высокожировом рационе (ВЖР).

Материал и методы

В исследовании были использованы 50 самцов крыс стока Wistar (Центр коллективного пользования "Биоколлекция" Института физиологии им. И.П. Павлова РАН) с исходной массой тела 220-240 г. Все манипуляции с животными проводили в соответствии с принципами Базельской декларации о использовании животных в научных исследованиях (опубликована 30 ноября 2010 г.) при одобрении Комиссии по этике Института физиологии им. И.П. Павлова РАН (протокол № 03/13 от 13 марта 2023 г.). Животные группы ВЖР (n=15), ВЖР+Р (n=10) и ВЖР+К (n=10) получали в течение 8 нед ВЖР, который готовили из казеина (249 г/кг рациона), говяжьего жира (307 г/кг) и перловой крупы (442 г/кг). Энергетическая ценность ВЖР составила 5034 ккал/кг рациона, в том числе белков - 20%, жиров - 50%, углеводов - 30% от общей калорийности. Животные группы ВЖР+Р получали ежедневно 1 мл суспензии ресвератрола (50 мг/кг массы тела, GraFLab, РФ), группы ВЖР+К - 1 мл суспензии кверцетина (50 мг/кг массы тела, GraFLab, РФ) в дистиллированной воде внутрижелудочно через зонд, крысы из группы ВЖР - 1 мл дистиллированной воды также через зонд. Контролем служила группа крыс СР (n=15), содержащихся на стандартном рационе (СР, комбикорм ЛБК-120 по ГОСТ 34566-2019, ЗАО "Тосненский комбикормовый завод", РФ), которые также получали внутрижелудочно 1 мл дистиллированной воды. Энергетическая ценность комбикорма составляла 2920 ккал/кг, в том числе белков - 20%, жиров - 15%, углеводов - 65% от общей калорийности. Всех животных содержали в равных условиях в стандартных клетках, по 5 голов, они имели постоянный свободный доступ к корму и воде. Длительность наблюдения составляла 2 мес.

Для измерения исходного АД, а также через 8 нед содержания на соответствующем рационе использовали систему "Систола" (ООО "Нейроботикс, РФ).

Методика оценки амплитуды дилатации брыжеечных артерий in vivo была подробно описана ранее [19]. Для оценки эндотелий-зависимой и эндотелий-независимой дилатации предварительно сокращенных фенилэфрином (1×10^-5 М; Sigma-Aldrich, США) артерий использовали, соответственно, ацетилхолин (АХ, 1×10^-5 М; Sigma-Aldrich, США) и нитропруссид натрия (НП, 1×10^-6 М; ICN Biomedicals, США). Величину дилатации представляли в процентах от величины вызванной фенилэфрином констрикции. Для выяснения роли NO-зависимых механизмов вазодилатации были использованы гидрохлорид метилового эфира Nω-нитро-L-аргинина (L-NAME, 1×10^-4 М; ICN Biomedicals, США) - блокатор NO-синтазы. Используя постепенное ступенчатое повышение концентрации АХ (с 1×10^-10 до 1×10^-5 М), оценивали кумулятивный эффект увеличения концентрации вазодилататора на реактивность сосудов.

Диаметр сосудов артерий крыс in vivo оценивали с помощью фото- и видеорегистрации с использованием микроскопа Биомед МС-1Т-ZOOM ("Биомед", РФ) и камеры BASLER acA4600-10uc (Basler, ФРГ), результаты обрабатывали с помощью программы MultiMedia Catаlog (MMC, РФ).

По окончании исследования крыс декапитировали, собирали образцы крови и центрифугировали их для получения сыворотки, а также оценивали массу миокарда, забрюшинной и эпидидимальной жировой ткани и рассчитывали индексы массы как отношение массы органа к массе крысы (мг/г). Оценивали индекс массы миокарда (ИММ) и индекс массы висцерального жира (ИМВЖ). В сыворотке крови содержание триглицеридов, ЛПВП и ЛПНП, общего холестерина определяли на анализаторе ARCHITECT c8000 (Abbott Laboratories, США) энзиматическим колориметрическим методом, используя наборы (Abbott, США).

Для статистической обработки результатов использовали программу Statistica v.12. Данные представляли в виде среднего и его стандартной ошибки (М±m). Для сравнения показателей с нормальным распределением в исследуемых выборках использовали однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA) с попарными post-hoc сравнениями по критерию Тьюки. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

Проведенные исследования показали, что ни исходная, ни конечная масса тела через 8 нед кормления животных не различались (табл. 1). Несмотря на отсутствие общего ожирения, у крыс группы ВЖР ИМВЖ оказался наибольшим, тогда как применение ресвератрола и кверцетина привело к некоторому снижению ИМВЖ по сравнению с животными, получавшими ВЖР, однако этот показатель все-таки оказался в среднем на 27,3% выше, чем у крыс из группы СР.

Величина АД не имела различий между группами до начала эксперимента, но прием избыточного количества жиров привел к повышению АД на 13,8% у животных группы ВЖР, а применение полифенолов предупреждало гипертензивный эффект: уровень АД у животных групп ВЖР+Р и ВЖР+К не отличался от показателя кон­трольной группы СР.

У крыс группы ВЖР отмечалось ремоделирование миокарда: ИММ был в среднем выше на 6,7%, чем у контроля, однако у животных, получавших полифенолы, ИММ значимо не отличался от показателя кон­трольной группы.

Избыточное потребление жиров оказывало влияние на показатели липидного обмена: содержание триглицеридов в сыворотке крови было в 3,1 раза выше у животных из группы ВЖР по сравнению с показателем крыс контрольной группы СР (табл. 2). Применение полифенолов снижало выраженность триглицеридемии, однако их уровень остался значимо выше, чем у контрольных крыс. Прием ресвератрола и кверцетина также предотвращал подъем уровня общего холестерина, характерный для крыс, получавших ВЖР без добавок. Полифенолы оказывали влияние на уровень липопротеидов: концентрация ЛПВП повысилась, а ЛПНП была ниже, чем у крыс группы ВЖР, в крови которых уровень ЛПВП был ниже, а ЛПНП - выше, чем у контрольных животных. На фоне введения ресвератрола и кверцетина изменений уровня глюкозы в сыворотке крови не наблюдалось, тогда как у крыс группы ВЖР отмечался значимый рост этого показателя, однако говорить о гипергликемии неправомерно, поскольку показатель оставался в зоне нормальных референсных значений для крыс.

Исследование реактивности брыжеечных артерий проводили in vivo, используя АХ для оценки эндотелий-зависимой и НП - для эндотелий-независимой вазодилатации. АХ-индуцируемая релаксация оказалась сниженной у крыс группы ВЖР. Это различие проявлялось с концентрации АХ 10^-8 М и при повышении содержания АХ в ванночке разница в амплитуде релаксации увеличивалась (см. рисунок). Применение полифенолов препятствовало характерному для высокожировой алиментарной нагрузки подавлению реакции на АХ, амплитуда значимо не отличалась от показателей группы СР. Расчет площади под кривой для АХ показал, что общая реактивность была снижена у крыс группы ВЖР в среднем на 39,1% по сравнению с контролем, а при применении полифенолов значимо не отличалась от показателя крыс, получавших СР.

Эффективность NO-зависимых механизмов дилатации брыжеечных артерий при развитии МС оценивали путем сравнения амплитуды вазодилатации до и после блокады NO-синтазы инкубацией сосудов с L-NAME при концентрации АХ 10^-5 М. Величина дилатации у крыс группы ВЖР была в среднем на 19,8% меньше, чем у контрольной группы, а при применении ресвератрола и кверцетина снижения вазодилатации не наблюдалось, амплитуда релаксации значимо не отличалась от контроля (табл. 3). Инкубация с L-NAME приводила к снижению релаксации, при этом у крыс группы ВЖР величина релаксации после блокады NO-синтазы оказалась больше, чем в остальных группах. Расчет разницы в дилатации до и после применения блокатора показал, что у животных группы ВЖР амплитуда релаксации снизилась меньше всего - на 46,6%, тогда как в контроле - на 68,7%, у животных группы ВЖД+Р - на 68,4%, ВЖР+К - на 71,3%. Вызванная НП дилатация не различалась между крысами всех исследованных групп.

Обсуждение

В исследовании проверяли гипотезу о возможном протективном эффекте приема полифенолов на факторы МС и функциональное состояние брыжеечных артерий при избыточном потреблении жиров. Эксперимент показал, что применение ресвератрола и кверцетина действительно снижает проявления МС, в частности уменьшает висцеральное ожирение, предотвращает рост АД. Использование полифенолов при высокожировой алиментарной нагрузке способствовало улучшению липидного обмена: снижалась выраженность триглицеридемии и гиперхолестеринемии, при этом увеличивался уровень ЛПВП и уменьшался ЛПНП по сравнению с крысами, получавшими ВЖР без полифенолов. Полученные нами результаты согласуются с данными литературы, в которых рассматривается стабилизирующий липидный и углеводный обмен эффект применения полифенолов у людей и животных при заболеваниях, ассоциированных с метаболическими нарушениями [4, 20], и, в частности, при высокожировой диете [21]. Показано, что при сахарном диабете полифенолы способны оказывать влияние на углеводный обмен путем модулирования абсорбции глюкозы в кишечнике, изменяя активность α-амилазы, SGLT1, GLUT2 [22]. Кроме того, показана способность полифенолов, в частности ресвератрола, снижать инсулинрезистентность при ВЖР у крыс уже через 8 нед приема [21].

Оценка реактивности сосудов у крыс, получавших ВЖР, показала, что прием полифенолов при высокожировой алиментарной нагрузке в течение 8 нед действительно снижает выраженность эндотелиальной дисфункции, проявляющейся в подавлении АХ-индуцированной вазодилатации. Если у крыс, получавших только ВЖР, амплитуда релаксации снижалась по сравнению с группой, получающей СР, то применение полифенолов предупреждало падение вазодилатации на действие АХ, сохраняя реактивность брыжеечных артерий на уровне контрольных животных. При предварительной блокаде NO-синтазы инкубацией сосудов с L-NAME показано, что снижение величины вазодилатации на АХ после применения блокатора было наименьшим у крыс группы ВЖР, тогда как при применении ресвератрола и кверцетина снижение амплитуды после L-NAME было сходным с таковым у контрольных животных. Это позволяет говорить о том, что эндотелиальная дисфункция при приеме ВЖР связана с нарушением NO-зависимого механизма дилатации. Эффективность этого пути релаксации определяется 2 основными факторами: синтезом NO эндотелием и чувствительностью гладкомышечных клеток (ГМК) к NO. Отсутствие различий между реакцией сосудов крыс исследованных групп на НП свидетельствует о сохранении чувствительности ГМК к NO при ВЖР, а протективное действие полифенолов проявляется путем сохранения продукции NO эндотелием. В литературе обсуждается способность полифенолов, в частности ресвератрола, стимулировать синтез NO эндотелием [23].

Полифенолы как препараты полимодального действия модулируют функциональное состояние сосудов различными путями: например, действуя непосредственно на сосуды, проявляя вазодилататорный эффект, либо опосредованно через влияние на состояние углеводного и липидного обмена, а также через противовоспалительное и антиоксидантное действие. Эффект полифенолов непосредственно на сосуды зависит от типа сосуда [24], в частности действие кверцетина на брыжеечные артерии более выраженно, чем на проводящие артерии, например на аорту [25], а в настоящем исследовании была оценена реактивность именно брыжеечных артерий. Считается, что кверцетин вызывает вазодилатацию, не связанную с эндотелием. Так, релаксирующий эффект кверцетина сохраняется после деэндотелизации сосуда, а после применения блокаторов гуанилатциклазы и аденилатциклазы, КCl и уабаина величина дилатации на кверцетин и его метаболиты значимо не изменялась [25]. Следует учитывать, что в условиях длительного приема полифенолов в организме накапливаются продукты их обмена, которые, в свою очередь, также могут действовать на артерии, при этом дилататорные эффекты данных метаболитов могут быть более выражены, чем у самого полифенола [25]. Механизм непосредственного дилатирующего действия кверцетина на сосуды, как полагают, не связан с влиянием на внутриклеточную концентрацию кальция, а определяется воздействием этого полифенола на активность киназ в ГМК, а именно способностью полифенолов ингибировать протеинкиназу, в частности киназу легкой цепи миозина [26]. Ресвератрол также обладает дилатирующим действием, например, показано, что он расширяет артериолы сетчатки крыс [27].

Помимо непосредственного эндотелий-независимого дилататорного действия полифенолов на сосуды, ресвератрол и кверцетин могут модулировать функциональное состояние сосудов опосредованно, через их противовоспалительные, антиоксидантные, антиатерогенные эффекты. Показано, что при МС наблюдается развитие воспаления, окислительного стресса, что существенно влияет на состояние эндотелия и сосудов [28]. Реактивность сосудов в значительной степени снижается при развитии воспаления, повышении образования свободных радикалов, которые оказывают негативное влияние на функцию эндотелия. При этом нарушаются процессы синтеза вазоактивных веществ эндотелием, динамический баланс между дилататорными и констрикторными влияниями на ГМК сдвигается в сторону повышения тонуса сосудов, способствуя развитию артериальной гипертензии. Протективный эффект потребления полифенолов в отношении снижения воспаления показан, например, у мышей при высокожировой алиментарной нагрузке [29].

Заключение

Таким образом, наши данные показали, что прием полифенолов снижает выраженность факторов МС у крыс Wistar: улучшает липидный обмен, снижает висцеральное ожирение и предотвращает рост АД. Использование полифенолов предупреждает характерную для ВЖР эндотелиальную дисфункцию, препятствуя угнетению дилатации брыжеечных артерий на АХ, при этом протективный эффект ресвератрола и кверцетина на сосуды при ВЖР может опосредоваться как сохранением нормальной активности NO-синтазы в эндотелии, так и непосредственным эндотелий-независимым дилатирующим эффектом полифенолов на ГМК брыжеечных артерий. Прием полифенолов может быть рассмотрен как метод профилактики и комплексного лечения опасных нарушений функции сердечно-сосудистой системы при заболеваниях, вызванных избыточным потреблением жиров.

References

1. Bovolini A., Garcia J., Andrade M.A., Duarte J.A. Metabolic syndrome pathophysiology and predisposing factors. Int J Sports Med. 2021; 42 (3): 199–214. DOI: https://doi.org/10.1055/a-1263-0898

2. Pigeot I., Ahrens W. Epidemiology of metabolic syndrome. Pflugers Arch. 2025; 477 (5): 669–80. DOI: https://doi.org/10.1007/s00424-024-03051-7

3. Asgary S., Karimi R., Momtaz S., Naseri R., Farzaei M.H. Effect of resveratrol on metabolic syndrome components: a systematic review and meta-analysis. Rev Endocr Metab Disord. 2019; 20 (2): 173–86. DOI: https://doi.org/10.1007/s11154-019-09494-z

4. Ivanova G.T. Protective effect of soy proteins under excessive amount of fats in the diet of rats. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2024; 93 (5): 25–34. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2024-93-5-25-34 (in Russian)

5. Bobrysheva T.N., Anisimov G.S., Zolotareva M.S., Bobryshev D.V., Budkevich R.O., Moskalev A.A. Polyphenols as promising bioactive compounds. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2023; 92 (1): 92–107. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2023-92-1-92-107 (in Russian)

6. Singh A.P., Singh R., Verma S.S., Rai V., Kaschula C.H., Maiti P., Gupta S.C. Health benefits of resveratrol: evidence from clinical studies. Med Res Rev. 2019; 39: 1851–91. DOI: https://doi.org/10.1002/med.21565

7. Sharma A., Sharma P., Singh Tuli H., Sharma A.K. Phytochemical and pharmacological properties of flavonols. In: eLS: Encyclopedia of Life Sciences. Chichester: John Wiley and Sons, 2018: 1–13. DOI: https://doi.org/10.1002/9780470015902.a0027666

8. Javkhedkar A.A., Quiroz Y., Rodriguez-Iturbe B., Vaziri N.D., Lokhandwala M.F., Banday A.A. Resveratrol restored Nrf2 function, reduced renal inflammation, and mitigated hypertension in spontaneously hypertensive rats. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2015; 308 (10): R840–6. DOI: https://doi.org/10.1152/ajpregu.00308.2014

9. Dolinsky V.W., Chakrabarti S., Pereira T.J., Oka T., Levasseur J., Beker D., et al. Resveratrol prevents hypertension and cardiac hypertrophy in hypertensive rats and mice. Biochim Biophys Acta. 2013; 1832 (10): 1723–33. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2013.05.018

10. Zhou D.-D., Luo M., Huang S.-Y., Saimaiti A., Shang A., Gan R.-Y., et al. Effects and mechanisms of resveratrol on aging and age-related diseases. Oxid Med Cell Longev. 2021; 2021: 9932218. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/9932218

11. Li Y., Yao J., Han C., Yang J., Chaudhry M.T., Wang S., et al. Quercetin, inflammation and immunity. Nutrients. 2016; 8 (3): 167. DOI: https://doi.org/10.3390/nu8030167

12. Cui Z., Zhao X., Amevor F.K., Du X., Wang Y., Li D., et al. Therapeutic application of quercetin in aging-related diseases: SIRT1 as a potential mechanism. Front Immunol. 2022; 13: 943321. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.943321

13. Yan L., Vaghari-Tabari M., Malakoti F., Moein S., Qujeq D., Yousefi B., et al. Quercetin: an effective polyphenol in alleviating diabetes and diabetic complications. Crit Rev Food Sci Nutr. 2023; 63 (28): 9163–86. DOI: https://doi.org/10.1080/10408398.2022.2067825

14. Rodrigo R., Retamal C., Schupper D., Vergara-Hernandez D., Saha S., Profumo E., et al. Antioxidant cardioprotection against reperfusion injury: potential therapeutic roles of resveratrol and quercetin. Molecules. 2022; 27 (8): 2564. DOI: https://doi.org/10.3390/molecules27082564

15. Azizidoost S., Adelipour M., Haybar H., Shabaninejad Z., Rashidi M. Implications of quercetin in mitigating myocardial ischemia-reperfusion injury: a review study. Adv Biomed Res. 2025; 14: 17. DOI: https://doi.org/10.4103/abr.abr_166_24

16. Martiniakova M., Sarocka A., Penzes N., Biro R., Kovacova V., Mondockova V., Sevcikova A., et al. Protective role of dietary polyphenols in the management and treatment of type 2 diabetes mellitus. Nutrients. 2025; 17 (2): 275. DOI: https://doi.org/10.3390/nu17020275

17. Breuss J.M., Atanasov A.G., Uhrin P. Resveratrol and its effects on the vascular system. Int J Mol Sci. 2019; 20 (7): 1523. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms20071523

18. Rubio-Ruiz M.E., Guarner-Lans V., Cano-Martínez A., Díaz-Díaz E., Manzano-Pech L., Gamas-Magaña A., et al. Resveratrol and quercetin administration improves antioxidant DEFENSES and reduces fatty liver in metabolic syndrome rats. Molecules. 2019; 24: 1297. DOI: https://doi.org/10.3390/molecules24071297

19. Ivanova G.T. Reactivity of mesenteric arteries in the development of metabolic syndrome in rats fed on a high-fat diet. J Evol Biochem Phys. 2023; 59 (1): 154–64. https://doi.org/10.1134/S0022093023010131

20. Szkudelski T., Szkudelska K. Resveratrol and diabetes: from animal to human studies. Biochim Biophys Acta. 2015; 1852 (6): 1145–54. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2014.10.013

21. Kong W., Chen L.L., Zheng J., Zhang H.H., Hu X., Zeng T.S., Hu D. Resveratrol supplementation restores high-fat diet-induced insulin secretion dysfunction by increasing mitochondrial function in islet. Exp Biol Med (Maywood). 2015; 240 (2): 220–9. DOI: https://doi.org/10.1177/1535370214548998

22. Hanhineva K., Törrönen R., Bondia-Pons I., Pekkinen J., Kolehmainen M., Mykkänen H., et al. Impact of dietary polyphenols on carbohydrate metabolism. Int J Mol Sci. 2010; 11 (4): 1365–402. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms11041365

23. Li H., Xia N., Hasselwander S., Daiber A. Resveratrol and vascular function. Int J Mol Sci. 2019; 20 (9): 2155. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms20092155

24. Mkhize S.A., Nthlane R.A., Xhakaza S.P., Verhaert P.D., Baijnath S., Millen A.M.E., et al. Decreased blood pressure with acute administration of quercetin in L-NAME-induced hypertensive rats. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2025; 136 (1): e14113. DOI: https://doi.org/10.1111/bcpt.14113

25. Pérez-Vizcaíno F., Ibarra M., Cogolludo A.L., Duarte J., Zaragozá-Arnáez F., Moreno L., et al. Endothelium-independent vasodilator effects of the flavonoid quercetin and its methylated metabolites in rat conductance and resistance arteries. J Pharmacol Exp Ther. 2002; 302 (1): 66–72. DOI: https://doi.org/10.1124/jpet.302.1.66

26. Hagiwara M., Inoue S., Tanaka T., Nunoki K., Ito M., Hidaka H. Differential effects of flavonoids as inhibitors of tyrosine protein kinases and serine/threonine protein kinases. Biochem Pharmacol. 1988; 37 (15): 2987–92. DOI: https://doi.org/10.1016/0006-2952(88)90286-9

27. Mori A., Ezawa Y., Asano D., Kanamori T., Morita A., Kashihara T., et al. Resveratrol dilates arterioles and protects against N-methyl-d-aspartic acid-induced excitotoxicity in the rat retina. Neurosci Lett. 2023; 793: 136999. DOI: https://doi.org/10.1016/j.neulet.2022.136999

28. Kwaifa I.K., Bahari H., Yong Y.K., Noor S.M. Endothelial dysfunction in obesity-induced inflammation: molecular mechanisms and clinical implications. Biomolecules. 2020; 10 (2): 291. DOI: https://doi.org/10.3390/biom10020291

29. Andrade J.M., Paraiso A.F., de Oliveira M.V., Martins A.M., Neto J.F., Guimaraes A.L., et al. Resveratrol attenuates hepatic steatosis in high-fat fed mice by decreasing lipogenesis and inflammation. Nutrition. 2014; 30: 915–9. DOI: https://doi.org/10.1016/j.nut.2013.11.016

All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)

© GEOTAR-Media Publishing Group. The use of textual and illustrative content from this publication for the training of any artificial intelligence systems - including machine learning models and neural networks - is strictly prohibited without the prior written consent of the copyright holder.