Association of UCP1 rs1800592, UCP2 rs660339, and UCP3 rs1800849 polymorphisms with body mass index and lipid metabolism parameters in the indigenous population of the North of Western Siberia

• Andrey I. Kozlov
• Galina G. Vershubskaya
• Aleksandra A. Vasileva

Abstract

Population-based data on the association between genes regulating non-shivering thermogenesis (UCP) and adipose tissue metabolism are fragmentary and yield inconsistent results. The indigenous populations of high-latitude regions have been the least studied.

This study aimed to assess the association of UCP1 (rs1800592), UCP2 (rs660339), and UCP3 (rs1800849) genotypes with body mass index (BMI) and lipid profile markers in the indigenous population of northern Western Siberia.

Material and methods. The study groups consisted of 12 males aged 27–50 and 39 females 18–64 years old belonging to the Ob Ugrians (ethnic Khanty and Mansi). Blood samples and data on BMI, blood plasma levels of total cholesterol (TC), high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C), low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), and triglycerides (TG) were collected. Genotyping of genomic DNA isolated from the subjects’ blood samples was performed at the polymorphic UCP1 (A/G, rs1800592), UCP2 (C/T, rs660339), and UCP3 (C/T, rs1800849) loci. Data analysis was performed using the Statistica 12.0 software package (StatSoft, USA). For the maximum accuracy of the Hardy–Weinberg equilibrium compliance test in a small sample, we used the HWE exact test (Fisher’s method) implemented in the Cog-Genomics/PLINK statistical package. An intergroup comparison of indicators in carriers of different genotypes was carried out using the Mann–Whitney test. When comparing biochemical parameters in groups with different genotypes, the Bonferroni correction for multiple comparisons was used.

Results. In carriers of the AA*UCP1 genotype, BMI values (27.2±5.6 kg/m²; n=30) were higher than in individuals with GG+AG genotypes (23.7±3.94 kg/m²; n=21, p=0.015). No associations were found between BMI and UCP2 and UCP3 polymorphisms. Female subjects with the homozygous TT*UCP2 genotype had increased plasma TG levels (p=0.033) and higher TG/HDL ratios compared with C*UCP2 allele carriers. Homozygotes for the C*UCP3 allele differed from carriers of the T* allele (CT and TT genotypes) in having higher LDL-C levels (p=0.036).

Conclusion. The study confirmed the association of UCP1 gene variants with BMI and of UCP2 and UCP3 genes with lipid profile parameters in the ethnic Khanty and Mansi studied group. The association of UCP1 with BMI in the subjects of this study does not agree with the conclusions found in the scientific literature about an increased risk of obesity among G* allele carriers in Caucasian samples. The associations between UCP2-3 and lipid metabolism parameters in Ob Ugrians are consistent with those reported in Mongoloid populations. The specificity of the phenotypic manifestations of UCP polymorphism in different racial groups requires further investigation.

Keywords: genetic variability; UCP1-3 genotypes; Khanty; Mansi; body mass index; cholesterol; lipoproteins; triglycerides

В последние десятилетия XX в. внимание исследователей привлекла группа локализованных в бурой жировой ткани млекопитающих белков, получивших название разобщающих (uncoupling proteins, UCPs). Интерес вызвала способность UCP к переносу протонов через внутреннюю мембрану митохондрий, что позволяет получать дополнительное тепло за счет энергии, направлявшейся на образование аденозинтрифосфорной кислоты. Дальнейшие исследования подтвердили эффективность этого не связанного с работой мышц (несократительного) термогенеза как пути поддержания гомеостаза при пониженной, некомфортной для организма температуре среды обитания [1].

Первоначально предполагалось, что несократительный термогенез - основная, если не единственная функция разобщающих белков, а сами они тканеспецифичны и локализованы только в митохондриях бурых адипоцитов. По мере накопления информации о разнообразии как самих белков UCP, так и генетических регуляторов их активности стало ясно, что реальная картина сложнее: разобщающие белки обнаружены в самых разных органах и тканях, а их активность охватывает широкий спектр физиологических реакций [2, 3].

К настоящему времени в геноме человека известно 5 генов UCP. Как минимум 3 из них (находящийся в 4-й хромосоме UCP1 и локализованные в 11-й хромосоме UCP2 и UCP3) через регуляцию энергетических потоков влияют на метаболизм жировой ткани и заслуживают изучения как вероятные факторы риска развития кардиометаболических заболеваний. В частности, рядом исследований показана связь полиморфизмов UCP1 (rs1800592), UCP2 (rs660339) и UCP3 (rs1800849) с избыточной массой тела и нарушениями баланса липидного спектра сыворотки крови [4-7].

При этом, однако, остается нерешенным ряд вопросов.

Плохо складываются в единую картину сообщения о связях полиморфизмов генов UCP и индекса массы тела (ИМТ). Несмотря на периодически появляющиеся сообщения о наличии корреляций между носительством отдельных локусов UCP1 и значениями ИМТ, метаанализы свидетельствуют о непостоянстве и слабости связи между признаками [8], что требует дальнейшего накопления и систематизации материала.

Согласно ряду публикаций, в группах европеоидного и монголоидного происхождения генотип UCP в разной степени ассоциирован с риском развития ожирения [6, 9, 10]. То же касается связи с показателями липидного обмена. Несмотря на наличие ряда локальных исследований и обобщающих работ [4, 5, 11-13], расовоэтническая специфика фенотипических проявлений полиморфизмов UCP остается недостаточно изученной. Пополнение информации о популяционном разнообразии связей генотипа с факторами риска кардиометаболических нарушений актуально для решения задач прогностической медицины в разнообразном по этническому и расовому составу населении РФ.

Подчеркнем научное и прикладное значение исследований в группах коренного населения Приуралья, Сибири и Дальнего Востока. Согласно полученным данным, вариабельность генов разобщающих белков в этих группах очень высока, а частоты аллелей и генотипов UCP проявляют связь с суровостью природных условий региона и, вероятно, с исторически складывавшимися моделями питания населения различных регионов [14]. Смена условий жизни, уровня повседневных физических нагрузок и характера питания повышают вероятность дезадаптивных проявлений генотипов UCP, увеличивая риск распространения метаболического синдрома - комплекса патологических проявлений, все чаще диагностируемого в различных группах северян [2, 15].

С учетом изложенного цель работы - оценить связь генотипов UCP1 (rs1800592), UCP2 (rs660339) и UCP3 (rs1800849) с ИМТ и показателями липидного обмена у коренного населения севера Западной Сибири.

Материал и методы

В предлагаемой статье в новом ракурсе рассматриваются и интерпретируются материалы, опубликованные ранее [14, 16]. Положенные в основу работы данные получены в 2019-2020 гг. в рамках проекта, поддержанного грантом РФФИ 18-09-00487. Выборка включает обских угров (этнических хантов и манси) - представителей коренного населения севера Березовского района Ханты-Мансийского автономного округа - Югры (ХМАО-Югра). Обследованием охвачены жители малых (средняя численность населения на период сбора данных 251 человек) удаленных поселков таежной зоны Западной Сибири, хозяйственный уклад которых отчасти сохранил черты традиционного природопользования со значительным вкладом рыболовства и охоты.

Первичные данные получены в ходе профилактических медицинских осмотров сельского населения, проводившихся Лечебно-диагностической передвижной поликлиникой Центра профессиональной патологии ХМАО-Югра. Наше стремление избежать сбора материала от близких родственников в малочисленных этнических группах и ограничения, связанные с работой медицинского учреждения, привели к малочисленности выборки. Она включила результаты анализов 12 мужчин в возрасте от 27 до 50 лет (38,8±14,1 года) и 39 женщин 18-64 лет (41,6±14,3 года), практически здоровых или не имевших на период обследования обострений хронических заболеваний. Учитывая это, проведенное исследование можно рассматривать как пилотное, требующее продолжения и развития на более представительном материале.

Антропометрия была ограничена измерением длины и массы тела с последующим вычислением индекса Кетле (ИМТ - масса тела в килограммах, отнесенная к квадрату длины тела в метрах). Забор венозной крови проводили натощак в утренние часы. Биохимические исследования проводили в течение 2-3 ч после забора образцов крови с использованием полуавтоматического фотометра "HumaLyser 3000" (Human GmbH, ФРГ). После центрифугирования образцов в плазме крови определяли концентрацию общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеинов высокой (ХС ЛПВП) и низкой плотности (ХС ЛПНП), триглицеридов (ТГ).

ДНК из образцов биоматериалов хантов и манси выделяли с помощью наборов GeneJet Genomic DNA Purification Kit (Thermo Fisher, США). Концентрацию ДНК измеряли с использованием спектрофотометра NanoDrop 2000C (Thermo Fisher, США), генотипирование образцов проводили с помощью полимеразной цепной реакции в режиме реального времени на амплификаторе полимеразной цепной реакции Bio-Rad CFX96 Touch (Bio-Rad Laboratories Inc., США) [14].

При поиске ассоциаций ИМТ и биохимических показателей (ОХС, ХС ЛПНП, ТГ) с генотипом группы сравнения были сформированы по наличию или отсутствию определенного аллеля, т.е. субъекты группы CC не имеют аллеля T, тогда как члены группы CT+TT являются носителями аллеля T.

Поскольку полный набор данных (антропометрия, генотипирование, липидограмма) получен не для всех обследованных, объемы выборок по каждому показателю в тексте приводятся раздельно.

Расчет и последующую обработку результатов осуществляли с использованием программы Statistica 12.0 (StatSoft, США). Поскольку, согласно тесту Шапиро-Уилка, распределение большинства признаков отличалось от нормального, при межгрупповом сравнении рассматриваемых показателей для носителей разных генотипов использовали непараметрический критерий Манна-Уитни. При сравнении биохимических показателей в группах с разными генотипами использована поправка Бонферрони на множественное сравнение. Для обеспечения максимальной точности проверки на соответствие равновесию Харди-Вайнберга в малой выборке использовали точный тест Фишера (HWE exact test, Fisher's method), реализованный в статистическом пакете Cog-Genomics/PLINK.

Результаты

Частоты аллелей и генотипов UCP1, UCP2 и UCP3 в выборке обских угров приведены в табл. 1. Ввиду малочисленности выборок p-значение рассчитано при помощи точного теста Фишера. Полученные величины значительно превышают критический уровень значимости, что подтверждает отсутствие отклонений от равновесия Харди-Вайнберга даже в выборках ограниченного объема.

Общее описание антропометрических и биохимических показателей выборки обских угров было опубликовано ранее [16]. В данном случае в качестве выборочной характеристики мы приводим результаты раздельно по половым группам (табл. 2).

Поскольку по значениям ИМТ мужская и женская части выборки не различались (см. табл. 2), мы рассмотрели особенности распределения ИМТ в зависимости от генотипа на материалах общей выборки (n=51), без разделения по полу.

Различия выявлены только по UCP1 (rs1800592). У носителей генотипа AA*UCP1 значения ИМТ (27,2±5,6 кг/ м²; n=30) оказались значимо выше (p=0,015), чем у индивидов, вошедших в группу с генотипами GG+AG (23,7±3,9 кг/ м², n=21). При разности средних в 3,43 кг/ м² 95% доверительный интервал (ДИ) составляет [0,64; 6,22], а размер эффекта (d Коэна) равен 0,69, превышая трактуемое как средний эффект значение 0,5.

Связи показателей ИМТ с полиморфизмом UCP2 и UCP3 у обследованных нами обских угров не выявлено.

Согласно U-тесту Манна-Уитни различия в концентрации ОХС, ХС ЛПНП и ТГ в плазме крови между мужской и женской частями выборки значимы на уровне тенденции (p<0,10, см. табл. 2), что выше порога значимости, обычно принимаемого в медико-биологических исследованиях. Однако, имея указания о важности учета половой принадлежности индивида при анализе биохимических показателей [17, 18], мы приняли решение разделить нашу выборку по полу. Соответственно, связь между генотипом и биохимическими показателями рассматривается только в выборке женщин (мужская группа слишком малочисленна для анализа).

Значимые (p<0,05) различия липидограмм в зависимости от генотипа обнаружены для UCP2 rs660339 и UCP3 rs1800849.

Носительство гомозиготного генотипа TT*UCP2 по сравнению с обладательницами аллеля C*UCP2 у обследованных женщин ханты и манси ассоциировано с повышенной концентрацией ТГ в плазме крови (p=0,033; табл. 3).

Анализ различий по генотипу UCP3 rs1800849 показал, что гомозиготы по аллелю C* отличаются от носительниц аллеля T* (генотипы CT+TT) более высоким содержанием ХС ЛПНП (p=0,036; табл. 4).

Обобщая полученные результаты, отметим, что для всех исследуемых показателей получены высокие значения стандартизованного размера эффекта d Коэна: от 0,69 (для ИМТ) до 1,15-1,23 (для биохимических маркеров). Такие значения свидетельствуют о значимости выявленных генетических ассоциаций. Тот факт, что нижние границы 95% ДИ для большинства показателей находятся выше нуля, подтверждает статистическую надежность результатов, несмотря на малый объем подгруппы гомозигот по редкому аллелю.

Обсуждение

Согласно современным представлениям гены UCP относятся к группе регуляторов метаболизма, способствующих адаптации популяций к нестабильному доступу к лимитирующим нутриентам при традиционном образе жизни [2]. Негативный эффект груза "экономных" генотипов начинает проявляться, как правило, при переходе к модернизированному образу жизни и питания с характерным для них снижением уровня физических нагрузок, более комфортным температурным условиям в повседневных жилищах и избытком получаемых калорий, углеводов и жиров [10]. Другими словами, адаптивные в прошлом "экономные генотипы" в новых условиях становятся дезадаптивными.

Поскольку коренное сельское население таежно-тундровой зоны севера Западной Сибири испытывает пресс "модернизационного перехода" на протяжении жизни всего 2-3 поколений, маловероятно, что в структуре их генофонда обнаружатся следы селективного давления. Действительно, распределение всех локусов генов UCP в выборке обских угров соответствует равновесию Харди-Вайнберга (см. табл. 1), что свидетельствует о сохранении достигнутого ранее баланса аллелей и генотипов.

Показатели ИМТ у гомозигот AA*UCP1 в нашей выборке значимо выше (p=0,015), чем у носителей аллеля G* (генотипы GG+AG). Эти результаты не согласуются с ранними сообщениями о более высоких значениях ИМТ у индивидов с аллелем G* [19, 20]. Несовпадение может быть обусловлено влиянием ряда факторов.

Прежде всего следует учитывать, что ИМТ позволяет составить представление о плотности тела человека, но не судить о балансе содержащихся в организме воды и жировой и мышечной ткани. Между тем при исследованиях в когортах коренных северян можно ожидать повышения значений ИМТ за счет характерного для этой антропологической группы относительного преобладания мышечного компонента состава тела [21, 22]. В этой ситуации дифференциальная диагностика состава тела требует применения более точных методов, таких как хорошо зарекомендовавшие себя импедансометрия и ультразвуковое сканирование [10].

Нельзя исключать возможного вклада расовой принадлежности обследованных [6, 9, 10]. Обские угры представляют выборку со значительным вкладом монголоидного расового компонента, тогда как ранее исследования [19, 20] проводили в группах европеоидного происхождения (евроканадцев и русских). Таким образом, несовпадение результатов может быть обусловлено расовой спецификой механизмов регуляции жирового обмена.

Помимо этого, нельзя недооценивать влияния на экспрессию UCP физической активности индивида. Показано, что повышенный уровень физических нагрузок, даже при носительстве вариантов UCP1 rs180592, описываемых как "рисковые", предотвращает нарастание количества жировой ткани и формирование неблагоприятных вариантов ее топографии [20]. В удаленных поселках Субарктики женщины ханты и манси сохраняют элементы традиционного образа жизни, требующие значительно больших нагрузок и энергетических трат по сравнению с современными горожанками умеренной климатической зоны [21]. Это может препятствовать развитию избыточной массы тела даже у носительниц аллеля G*UCP1.

У обских угров не выявлено различий ИМТ, связанных с носительством генотипов UCP2 и UCP3. В единственном известном нам исследовании, выполненном на материале высокоширотных групп (обследованы монголоиды-ненцы Арктической зоны Европейской России), ассоциаций генотипа UCP2 с содержанием жировой ткани и показателями ИМТ также не обнаружено [23]. Связи полиморфизма UCP3 с развитием ожирения ни в европеоидных, ни в монголоидных группах не подтверждают и результаты метаанализа [24]. Таким образом, наши результаты согласуются с полученными ранее данными.

Средние и медианные значения содержания липидов в плазме крови у обследованных хантов и манси (см. табл. 2) находятся в пределах физиологической нормы и в целом соответствуют показателям, полученным другими исследователями в выборках коренного населения высокоширотных регионов РФ [16, 25].

Анализ ассоциаций генотипов UCP с биохимическими показателями в женской выборке обских угров показал, что содержание ТГ у носительниц гомозиготного генотипа TT*UCP2 rs660339 повышено (p=0,033; см. табл. 3). В отличие от нормального содержания ТГ у носительниц аллеля C*UCP2 (1,10±0,37 ммоль/л), у женщин ханты и манси с генотипом TT*UCP2 этот показатель поднимается до 1,70±0,79 ммоль/л - значения, пограничного между нормо- и гипертриглицеридемией. При этом концентрация ТГ нарастает относительно содержания ХС ЛПВП: значения индекса ТГ/ЛПВП увеличиваются с 0,84±0,34 до 1,30±0,56 (p=0,011), что расценивается как фактор риска развития сердечно-сосудистых осложнений [26]. Результаты, сходные с нашими, получены при исследованиях с участием группы корейских женщин [11] и в мексиканских выборках, в которых также подтверждена связь носительства генотипа TT*UCP2 rs660339 с повышенным содержанием в крови ТГ и ОХС [4] и риском развития метаболического синдрома [13].

В обследованной нами выборке концентрация ХС ЛПНП в плазме крови остается в пределах физиологической нормы вне зависимости от генотипа UCP. При этом, однако, у носительниц гомозиготного варианта CC*UCP3 rs1800849 уровень ХС ЛПНП выше, чем у женщин с генотипами, включающими аллель T* (p=0,036; см. табл. 4). Это соответствует результатам, полученным при обследовании как европеоидных (Финляндия), так и монголоидных (Корея) выборок [11, 12].

Как и материалы других исследователей, полученные данные указывают на вероятный вклад отдельных вариантов генотипа UCP в развитие неблагоприятных отклонений в массе тела и липидном спектре крови - показателей, входящих в комплекс, описываемый как метаболический синдром [15]. Этот факт заслуживает внимания не только в плане клинической и профилактической медицины, особенно в регионах проживания популяций со специфическим расовым составом и образом жизни. Он важен и с общетеоретических позиций как дополнительный аргумент, подтверждающий выдвинутые физиологами и биохимиками предположения о роли протеинов группы UCP в развитии метаболического синдрома [27, 28], которые встречают поддержку со стороны исследователей, анализирующих генетические основы регуляции активности разобщающих белков [29, 30].

Заключение

Исследования в группе коренного населения севера Западной Сибири (обских угров - хантов и манси) позволили выявить ассоциацию генотипа UCP1 (rs1800592) с массо-ростовым показателем (ИМТ). У носителей генотипа AA*UCP1 значения ИМТ значимо выше (p=0,015), чем у индивидов, вошедших в группу с вариантами GG+AG. Эти данные, полученные при обследовании представляющих монголоидную расу обских угров, противоречат сообщениям о более высоких значениях ИМТ у носителей аллеля G* в европеоидных выборках, подтверждая указания ряда исследователей на своеобразие проявлений полиморфизма UCP у представителей разных расовых групп [6, 9, 10]. Не менее, а возможно, и более существенными факторами, приводящими к несовпадению результатов, являются слабая чувствительность ИМТ к изменениям компонентного состава тела и малочисленность нашей выборки.

Учитывая это, следует рассматривать представленные в этой работе результаты только как предварительные, а при поиске связей генотипа UCP с составом тела ориентироваться на более точные методы морфологического исследования - биоимпедансометрию и ультразвуковое сканирование.

Анализ связей биохимических показателей с генотипом, проведенный в женской выборке обследованных хантов и манси, средние и медианные значения содержания липидов в плазме крови у которых находились в пределах физиологической нормы (см. табл. 2), выявил значимые (p<0,05) различия липидограмм в зависимости от принадлежности к генотипу для UCP2 rs660339 и UCP3 rs1800849.

Женщины с генотипом TT*UCP2 характеризуются повышенным по сравнению с носительницами аллеля C*UCP2 содержанием ТГ в плазме крови (p=0,033). Важно отметить, что у гомозигот по аллелю T* эти пограничные с триглицеридемией показатели связаны с повышенными (p=0,033) значениями индекса ТГ/ЛПВП. Такой профиль липидного спектра крови расценивается как фактор риска развития сердечно-сосудистых осложнений и метаболического синдрома [13, 26].

Женщины с генотипом CC*UCP3 отличаются (p=0,036) от носительниц аллеля T* более высоким, хотя и остающимся в пределах физиологической нормы, содержанием ХС ЛПНП в плазме крови (см. табл. 4).

Можно заключить, что проведенное пилотное исследование подтвердило вклад генетических регуляторов несократительного термогенеза в формирование массо-ростовых характеристик (ген UCP1 rs1800592) и липидного спектра плазмы крови (гены UCP2 rs660339 и UCP3 rs1800849) у этнических хантов и манси - представителей коренного населения севера Западной Сибири.

Ограничения исследования

Исследование носит пилотный характер, что обусловлено малым объемом выборки, ограниченным набором изученных клинико-биохимических и генотипических показателей, недоступностью информации о потенциальных конфаундирующих факторах. Примененные методики (включая кросс-секционный дизайн исследования) и полученные данные позволяют только констатировать наличие ассоциаций между рассматриваемыми параметрами, но не раскрыть причины возникновения связей.

References

1. Trayhurn P. Origins and early development of the concept that brown adipose tissue thermogenesis is linked to energy balance and obesity. Biochimie. 2017; 134: 62–70. DOI: https://doi.org/10.1016/j.biochi.2016.09.007

2. Kozlov A.I., Parfent’eva O.I., Gasanov E.V. The influence of environmental factors on the prevalence of «thrifty genotypes» as predictors of metabolic disorders. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2023; 92 (6): 18–27. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2023-92-6-18-27 (in Russian)

3. Nesci S., Rubattu S. UCP2, a member of the mitochondrial uncoupling proteins: an overview from physiological to pathological roles. Biomedicines. 2024; 12 (6): 1307. DOI: https://doi.org/10.3390/biomedicines12061307

4. Gamboa R., Huesca-Gomez C., Lopez-Perez V., Posadas-Sanchez R., Cardoso-Saldana G., Medina-Urrutia A., et al. The UCP2 -866G/A, Ala55Val and UCP3 -55C/T polymorphisms are associated with premature coronary artery disease and cardiovascular risk factors in Mexican population. Genet Mol Biol. 2018; 41 (2): 371–8. DOI: https://doi.org/10.1590/1678-4685-GMB-2017-0008

5. Pravednikova A.E., Shevchenko S.Y., Kerchev V.V., Skhirtladze M.R., Larina S.N., Shidlovskii Y.V., et al. Association of uncoupling protein (Ucp) gene polymorphisms with cardiometabolic diseases. Mol Med. 2020; 26 (1): 51. DOI: https://doi.org/10.1186/s10020-020-00180-4

6. Dinas P.C., Nintou E., Vliora M., Pravednikova A.E., Sakellariou P., Witkowicz A., et al. Prevalence of uncoupling protein one genetic polymorphisms and their relationship with cardiovascular and metabolic health. PLoS One. 2022; 17 (4): e0266386. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0266386

7. Pravednikova A.E., Nikitich A., Witkowicz A., Karabon L., Flouris A.D., Vliora M., et al. Genotypes of the UCP1 gene polymorphisms and cardiometabolic diseases: a multifactorial study of association with disease probability. Biochimie. 2024; 218: 162–73. DOI: https://doi.org/10.1016/j.biochi.2023.10.012

8. Figueroa-Vega N., Perez-Luque E.L., Malacara J.M. Associations between UCP1 (rs1800592), UCP2 (rs6593366) and UCP3 (rs1800849) with fasting glucose, body mass index, and energy expenditure. J Endocr Soc. 2020; 4 (suppl 1): SUN-585. DOI: https://doi.org/10.1210/jendso/bvaa046.1973

9. Rokkina A.N., Popova E.V., Pravednikova A.E., Shidlovsky Yu.V., Zadorozhnaya L.V., Khomyakova I.A. Subcutaneous and visceral fat indices and their relationship with the complex of endogenous and exogenous factors in the adult population of the Altai Republic. Vestnik Moskovskogo universiteta. Seriya 16. Biologiya [Bulletin of the Moscow University. Series 16: Biology]. 2021; 76 (1): 33–40. (in Russian)

10. Parfent’eva O.I., Pravednikova A.E., Aiyzhy E.V., Popova E.V., Balinova N.V., Zadorozhnaya L.V., et al. Central obesity in the adult populations of the Altai Republic and the Republic of Tuva. Anthropological and genetic aspects. Vestnik arkheologii, antropologii i etnografii [Bulletin of Archeology, Anthropology and Ethnography]. 2023; 1 (60): 130–8. DOI: https://doi.org/10.20874/2071-0437-2023-60-1-11 (in Russian)

11. Cha M.H., Kim I.C., Kim K.S., Kang B.K., Choi S.M., Yoon Y. Association of UCP2 and UCP3 gene polymorphisms with serum high-density lipoprotein cholesterol among Korean women. Metabolism. 2007; 56 (6): 806–13. DOI: https://doi.org/10.1016/j.metabol.2007.01.023

12. Salopuro T., Pulkkinen L., Lindstrom J., Kolehmainen M., Tolppanen A.M., Eriksson J.G., et al. Variation in the UCP2 and UCP3 genes associates with abdominal obesity and serum lipids: the Finnish Diabetes Prevention Study. BMC Med Genet. 2009; 10 (1): 94. DOI: https://doi.org/10.1186/1471-2350-10-94

13. Sierra-Ruelas E., Torres-Castillo N., Vizmanos B., Perez W.C., Martinez-Lopez E. Uncoupling proteins variants are linked to hypercholesterolemia and abdominal obesity in metabolically unhealthy women. Lifestyle Genom. 2025; 18 (1): 27–35. DOI: https://doi.org/10.1159/000543484

14. Kozlov A.I., Vershubskaya G.G., Malyarchuk B.A., Nagornaya E.G., Parfent’eva O.I., et al. Variability of UCP1 and UCP3 uncoupling protein genes in relation to climate in indigenous populations of Siberia and the Far East. Vestnik Moskovskogo universiteta. Seriya XXIII. Antropologiya [Bulletin of Moscow University. Series XXIII. Anthropology]. 2024; (3): 79–90. DOI: https://doi.org/10.55959/MSU2074-8132-24-3-7 (in Russian)

15. Korneeva E.V., Voevoda M.I. Clinical variants of the metabolic syndrome in young people living in the Khanty-Mansiysk autonomous region – Yugra. Sibirskiy nauchniy meditsinskiy zhurnal [Siberian Scientific Medical Journal]. 2023; 43 (6): 138–47. DOI: https://doi.org/10.18699/SSMJ20230617 (in Russian)

16. Kozlov A.I., Vasil’eva A.A., Vershubskaya G.G. FTO rs9939609 polymorphism and lipid and carbohydrate metabolism parameters in the indigenous population of the North of Western Siberia. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2026; 95 (1): 51–60. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2026-95-1-51-60 (in Russian)

17. Krishnan C.K., Mehrabian M., Lusis A.J. Sex differences in metabolism and cardiometabolic disorders. Curr Opin Lipidol. 2018; 29 (5): 404–10. DOI: https://doi.org/10.1097/MOL.0000000000000536

18. Holven K.B., Roeters van Lennep J. Sex differences in lipids: a life course approach. Atherosclerosis. 2023; 384: 117270. DOI: https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2023.117270

19. Oppert J.M., Vohl M.C., Chagnon M., Dionne F.T., Cassard-Doulcier A.M., Ricquier D., et al. DNA polymorphism in the uncoupling protein (UCP) gene and human body fat. Int J Obes Relat Metab Disord. 1994; 18 (8): 526–31.

20. Bondareva E., Parfenteva O., Son’kin V. Influence of the -3826A/G polymorphism UCP1 (rs1800592) and physical activity on obesity-related traits in Russian females with different level of physical activity. In: Proceedings of the 8th International Conference on Sport Sciences Research and Technology Support (icSPORTS 2020). SCITEPRESS, 2020: 156–60. DOI: https://doi.org/10.5220/0010130901560160

21. Kozlov A., Vershubsky G., Kozlova M. Indigenous peoples of Northern Russia: anthropology and health. Int J Circumpolar Health. 2007; 66 (suppl 1): 1–184. DOI: https://doi.org/10.1080/22423982.2007.11864603

22. Brath M.S.G., Sahakyan M., Mark E.B., Rasmussen H.H., Ostergaard L.R., Frokjaer J.B., et al. Ethnic differences in CT derived abdominal body composition measures: a comparative retrospective pilot study between European and Inuit study population. Int J Circumpolar Health. 2024; 83 (1): 2312663. DOI: https://doi.org/10.1080/22423982.2024.2312663

23. Baturin A.K., Sorokina E.Yu., Pogozheva A.V., Keshabyants E.E., Kobel’kova I.V., Kambarov A.O., et al. The association of rs993609 polymorphisms of gene FTO and rs659366 polymorphisms of gene UCP2 with obesity among Arctic Russian population. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2017; 86 (3): 32–9. DOI: https://doi.org/10.24411/0042-8833-2017-00042 (in Russian)

24. Qian L., Xu K., Xu X., Gu R., Liu X., Shan S., et al. UCP2 -866G/A, Ala55Val and UCP3 -55C/T polymorphisms in association with obesity susceptibility – a meta-analysis study. PLoS One. 2013; 8 (4): e58939. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0058939

25. Klimov A.I., Nikul’cheva N.G. Lipid and lipoprotein metabolism and its disorders. Saint Petersburg: Piter, 1999: 504 p. ISBN: 5-88782-134-5. (in Russian)

26. Tsygankova O.V., Apartseva N.E., Ametov A.S. Hypertriglyceridemia – a new and important present. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2023; 12 (4): 99–111. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2023-12-4-99-111 (in Russian)

27. Hagen T., Vidal-Puig A. Mitochondrial uncoupling proteins in human physiology and disease. Minerva Med. 2002; 93 (1): 41–57.

28. Fisler J.S., Warden C.H. Uncoupling proteins, dietary fat and the metabolic syndrome. Nutr Metab (Lond). 2006; 3: 38. DOI: https://doi.org/10.1186/1743-7075-3-38

29. Krzywanski D.M., Moellering D.R., Fetterman J.L., Dunham-Snary K.J., Sammy M.J., Ballinger S.W. The mitochondrial paradigm for cardiovascular disease susceptibility and cellular function: a complementary concept to Mendelian genetics. Lab Invest. 2011; 91 (8): 1122–35. DOI: https://doi.org/10.1038/labinvest.2011.95

30. Karami E., Rostamkhani F., Abdollahi M., Ahmadifard M. Targeting the UCP1-dependent thermogenesis pathway with CRISPR/Cas9: a new approach to obesity management. Curr Res Biotechnol. 2025; 9: 100295. DOI: https://doi.org/10.1016/j.crbiot.2025.100295

All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)

© GEOTAR-Media Publishing Group. The use of textual and illustrative content from this publication for the training of any artificial intelligence systems - including machine learning models and neural networks - is strictly prohibited without the prior written consent of the copyright holder.