Middle-chain fatty acids: their dietary content, physiology, specific metabolism and clinical application

• V.N. Titov

AbstractFatty acids (FA) , keep in food and organisms divide on FA as saturated which have no double bonds (DB), monoenic (1 DB), unsaturated (2 or 3 DB) and polyenic (4, 5, or 6 DB). Saturated and monoenic FA are used predominantly as oxidation and energy substrate, unsaturated as plasma membrane constituents, polyenic as precursors in eicosanoid and aminophospholipid production. Bearing in mind specific features of metabolism and transport in vivo, FA can be regarded as short-chain (C4–C8) and middle-chain (С10–С14), their etherification with glycerol yielding short triglycerides (TG) which are not associated with apoproteins, while long-chain FA form long TG which in enterocytes are structured into chylomicrons by apoВ-48. There are grounds to believe that a) outflow of middle-chain FA as short TG from enterocytes into the portal vein bed that includes the omentum veins and b) outflow of long-chain FA as chylomicron TG via d. thoracicus into major veins of systemic circulation are associated with pathogenesis of isolated omental obesity syndrome and metabolic syndrome, which wet by obesity.

Keywords:short, middle-chain, saturated and polyenic fatty acid, metabolic syndrome, obesity

В состав биослойных клеточных мембран входят гидрофобные полярные молекулы липидов. Биологическая роль этих мембран заключается в отделении внутренней среды организма от внешней. Будучи гидрофобными, они проницаемы для микрообъемов водной среды орган изма. Видимо, данная роль биомембран вырабатывалась в течение миллионов лет, поскольку самые ранние прообразы клеточных мембран состояли лишь из моно- или биослоя жирных кислот (ЖК), и только в последний исторический период превратились в существующие сегодня биологические мембраны, состоящие в основном из фосфолипидов (ФЛ) [1].

Жирные кислоты, липиды и реакция адаптации

Липидами являются ЖК и все соединения, в состав которых они входят. Холестерин (ХС) - спирт, он не имеет отношения к липидам, однако когда он этерифицирует ЖК, образующиеся эфиры холестерина (ЭХС) становятся липидами. ХС не синтезируется растениями, однако клетки растений образуют более 800 индивидуальных ЖК [2]. ЖК, находящиеся в составе липидов, in vivo исполняют важные биологические функции, включая построение структуры мембран клеток из фосфатидилхолинов, образование липидных рафтов (плотов) из гидрофобного сфингомиелина и островков аннулярных ФЛ из менее гидрофобных молекул аминофосфолипидов [16, 37].

Полярные липиды являются субстратами для построения клеточных мембран. Для переноса в межклеточной среде указанных липидов задействован липидпереносящий белок - альбумин (АЛБ). Одновременно неполярные липиды, образующиеся в результате реакции этерификации ЖК с разными спиртами (одноатомным, циклическим, вторичным спиртом ХС, трехатомным глицерином, многоатомным долихолом), обладающими разными физико-химическими свойствами, переносят клеточные макромолекулы - липопротеиды (ЛП) [3].

Понимание функциональной роли отдельных ЖК затруднено из-за используемой в настоящее время классификации, в которой биологическая роль ЖК практически не учитывается. Предлагаем классификацию ЖК, основанную на позициях биологии. С нашей точки зрения, ЖК рационально подразделять на насыщенные (н-ЖК), моноеновые (моно-ЖК) с 1 двойной связью (ДС), ненасыщенные (нена-ЖК) с 2 и 3 ДС и полиненасыщенные (поли-ЖК) с 4, 5 и 6 ДС. Большая часть н-ЖК и моно-ЖК in vivo являются субстратами для процессов окисления в митохондриях, наработки энергии и синтеза АТФ.

Из перечисленных ЖК в наибольшем количестве в пище и, естественно, во внутренних органах организма (кишечнике, печени и др.), в составе ФЛ обнаруживаются н-ЖК и моно-ЖК (первыми, как известно, особенно богато пальмовое масло, С16:0, пальм-н-ЖК, вторыми - олеиновая кислота, С18:1, являющиеся компонентом почти всех ФЛ. Кроме указанных выше н-ЖК осуществляют также структурную функцию. Нена-ЖК с 2 и 3 ДС, содержащиеся в составе большинства ФЛ (за исключением сфингомиэлина), исполняют в клетке преимущественно структурные функции, не участвуя в синтезе АТФ. Поли-ЖК, поступающие в организм с пищей в небольшомколичестве, в частности с арахидоновой (С20:4), эйкозапентаеновой (С20:5) и докозагексаеноваой (С22:6) кислотами, используются преимущественно для исполнения регуляторных функций. В свою очередь неэтерифицированные жирные кислоты (НЭЖК) являются сигнальными молекулами.

С ранних ступеней филогенеза поли-ЖК используются организмом для синтеза биологически активных эйкозаноидов: простагландинов, простациклинов, тромбоксанов (простаноидов) и лейкотриенов. Одновременно эти ЖК играют роль предшественников, участвующих в синтезе встроенных в клеточную мембрану аминофосфолипидов. Последние, как известно, придают структуре цитоплазмы менее гидрофобную форму, которая создана имеющими в мембране фосфатидихолинами. Это позволяет белкам принимать функционально активную конформацию (пространственную форму молекулы), обеспечивать транспорт в клеточные структуры субстратов, а также реализовать действие таких клеточных рецепторов и ионных помп, как Na+, К+-АТФаза. Таким образом, н-ЖК и моно-ЖК в основном являются субстратами, участвующими в наработке клетками энергии, нена-ЖК - субстратами для построения клеточных мембран, а поли-ЖК - предшественниками синтеза биологически активных простаноидов, лейкотриенов и аминофосфолипидов.

В плазме крови, взятой натощак, содержание нена-ЖК на порядок меньше, чем н-ЖК и моно-ЖК, но на порядок больше, чем поли-ЖК. В таком же соотношении в плазме крови содержатся филогенетически поздние липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП) и филогенетически более ранние липопротеиды низкой плотности (ЛПНП): первых на порядок больше, чем вторых. При этом основная масса ЛПОНП, содержащаяся в пище, не превращается, как принято считать, в ЛПНП, а поступает в клетки организма путем активного апоЕ/В-100 рецепторного эндоцитоза. В то же время ЛПОНП в организме превращаются преимущественно в ЛПНП, которые используются в основном для построения клеточных мембран. При этом нужно учитывать, что ЛПНП поглощаются клетками несколько иным рецепторным путем, чем ЛПОНП.

Что касается поглощения клетками н-ЖК и моно-ЖК, оно происходит в форме триглицеридов (ТГ) ЛПОНП путем апоЕ/В-100 эндоцитоза. В свою очередь поглощение нена-ЖК линолевой и линоленовой кислот осуществляется в форме ТГ ЛПНП путем филогенетически раннего апоВ-100 эндоцитоза. Эти особенности метаболизма in vivo указанных ЖК (н-ЖК и моно-ЖК, ненаЖК, поли-ЖК) и стали основой предложенной нами их биологической классификации. Клетки приматов и человека могут синтезировать in situ de novo моно-ЖК с 1 ДС (олеиновая кислота, С18:1). Все ЖК с большим числом ДС являются для приматов и человека эссенциальными (ЭС); эти ЭС поли-ЖК необходимо получать с пищей за счет содержащейся в ней линолевой (С18:2), линоленовой (С18:3), арахидоновой (С20:4), эйкозапентаеновой (С20:5) и докозагексаеновой (С22:6) ЖК [13]. При этом следует учитывать, что в литературе нена-ЖК часто именуют поли-ЖК, что с позиций биологии неверно.

Состав жирных кислот пищевых жиров и масел (моль/100 моль)

Среднецепочечные жирные кислоты и короткие триглицериды

Первое применение в клинике среднецепочечных (СЦ) ЖК с длиной цепи атомов углерода (С10-С14) относят к 1950 г., когда их использовали для диететического лечения пациентов с нарушенным процессом абсорбции (всасывания липидов) в кишечнике. В дальнейшем физико-химические особенности СЦ ЖК, отличия их от короткоцепочечных (С4-С8), длинноцепочечных (С16-С22) и очень длинноцепоченых ЖК (С24 и более) стали темой исследования биохимиков и клинических химиков. Это касается выяснения патогенеза отдельных типов гиперлипопротеинемии (ГЛП), метаболического синдрома, их роли как компонентов диеты при коррекции метаболизма липидов и ЛП. К примеру, один из жиров, используемых в пище, может содержать СЦ ЖК в форме ТГ в следующих количествах: С6:0 - 1-2%; С8:0 - 65-75%; С10:0 - 25-35% и С12:0 - 1-2%. Получают СЦ ЖК путем гидролиза ТГ кокосового масла и последующего фракционирования [30]. В отношении н-ЖК миристиновой кислоты (С14:0) мнения специалистов разделились: часть из них относят их к СЦ ЖК, другие - к длинноцепочечным ЖК [19] (см. таблицу).

Образование эфиров СЦ ЖК с глицерином проходит in vivo при действии эстераз, причем продукты реакции именуют короткими ТГ. Температура плавления СЦ ЖК (С8:0 +16,7 °С, С 10:0 +31,3 °С) по сравнению с более длинноцепочечными (С16:0 + 63,1 °С, С18:0 +71 °С) существенно более низкая. СЦ ЖК, но не короткие ТГ при комнатной температуре жидкие. СЦ ЖК, хоть и в малой концентрации, но все-таки растворимы в воде. При 20 °С в 100 мл воды можно растворить 68 мг С8:0 и только 0,72 мг С16:0. СЦ ЖК в водной фазе могут диссоциировать, проявлять свойства электролитов в ионизированной форме [37]. Растворимость в воде и малая молекулярная масса СЦ ЖК делают их метаболические превращения более активными, чем длинноцепочечных ТГ. Гидролиз СЦ ТГ при действии панкреатической липазы проходит с более высокой константой скорости реакции; он заканчивается образованием 3 молекул НЭЖК и глицерина.

В смеси ТГ с разными по длине ЖК цепями гидролиз коротких ТГ происходит наиболее быстро. Высокое содержание в пище коротких ТГ не активирует секрецию панкреатической липазы, что характерно для ТГ, содержащих длинноцепочечные ЖК. Всасывание продуктов гидролиза (липолиза) ТГ с короткоцепочечными ЖК происходит в тонкой кишке быстрее, чем ТГ с длинноцепочечными ЖК. При высокой скорости и полноте гидролиза коротких ТГ энтероциты всасывают их в форме НЭЖК и глицерина.

При отсутствии в кишечнике желчных кислот (эндогенных детергентов) или панкреатической липазы всасывание в кишечнике коротких ТГ может происходить и без гидролиза. Его позже осуществят внутриклеточные липазы энтероцитов слизистой оболочки тонкой кишки. В энтероцитах СЦ ЖК в форме НЭЖК взаимодействуют с тиоэфиром коэнзимома -SH (КоА) при действии ацил-КоА-синтазы с образованием неполярной формы ЖК-ацил-КоА. Поскольку метаболизм СЦ ЖК в тонной кишке происходит с более высокой скоростью, формирование СЦ ТГ после еды заканчивается до того, как происходит гидролиз длинноцепочечных ТГ с ЖК С:16 и С:18. Различие в скорости этерификации дополняет и высокое связывание ЖК в форме НЭЖК с белками, переносящими их в цитозол гепатоцитов.

Энтероциты не включают СЦ ЖК в состав длинноцепочечных ТГ, а апоВ-48 не структурирует их в хиломикроны (ХМ). Энтероциты секретируют короткие ТГ в вены портальной системы; их не переносит поток лимфы, как это происходит с длинноцепочечными ТГ в форме ХМ. Сродство СЦ ЖК к липидсвязывающим белкам цитозоля, как правило, низкое. Аполипопротеин В-48 (апоВ-48), который структурирует длинноцепочечные ТГ в ХМ, не связывает короткие ТГ [12]. Короткие ТГ, секретированные энтероцитами в вены портальной системы, не появляются в крови артериального русла, их нет и в лимфе.

Данных об избирательном поглощении клетками коротких ТГ в литературе нет, но с большой долей вероятности можно предположить, что из вен портальной системы их поглощают клетки сальника и забрюшинной клетчатки (адипоциты), создающие, соответственно, оментальный и забрюшинный пулы. До гепатоцитов ТГ, как правило, не доходят. Адипоциты этих локальных пулов депонируют короткие ТГ, которые при реализации биологических функций гомеостаза и адаптации обладают способностью быстро подвергаться процессам гидролизации и мобилизации. Наличие в пище ХС не влияет на абсорбцию из тонкой кишки ни СЦ ЖК, ни коротких ТГ.

В энтероцитах апоВ-48 формирует из ТГ ХМ, которые, в свою очередь, способствуют образованию в эндоплазматической сети клеток слизистой оболочки тонкой кишки филогенетически раннего микросомального белка, связывающего ТГ. Обладая низкой способностью связывать ТГ и образуя физико-химические комплексы из длинноцепочечных ТГ, АпоВ-48 функционирует уже на ранних ступенях филогенеза. В ХМ эти комплексы удерживаются силой гидрофобного взаимодействия, поэтому ХМ напоминают малину или тутовую ягоду. Они не имеют полярного монослоя из ФЛ и неэтерифицированного ХС. Среди различных ЛП ХМ обладают наименьшей гидратированной плотностью и секретируются эндоплазматической сетью энтероцитов в лимфатические сосуды. ХМ спонтанно флотируют при стоянии плазмы крови в течение суток. Гидратированная плотность их меньше плотности воды, а размеры - в десятки раз больше ЛПОНП. Наличие в тонкой кишке ионов Са2+ и Мg2+ может приводить к образованию кальциевого и магниевого мыла, которое в тонкой кишке не всасывается. При этом также происходит нарушение всасывания аминокислот.

Из крови ХМ поглощают гепатоциты. Происходит это путем апоВ-48- рецепторного эндоцитоза. Попадая в цитоплазму гепатоцитов, ХМ подвергаются деструкции с последующей оптимизацией длинноцепочечных ЖК. Это процесс происходит с учетом: а) длины ЖК; б) четного или нечетного числа атомов С в цепи; в) числа карбоксильных групп; г) наличия боковых цепей и дополнительных радикалов - ароматических колец; д) наличия у нена-ЖК транс- или цис-конфигурации [5]. После комплексного α-, β- и ω-окисления в пероксисомахиз 800 ЖК, которые могут присутствовать в пище, в ТГ этерифицируются практически не более 20-30 ЖК. Остальные клетки ЖК подвергают окислению; АТФ при этом не образуется. Пероксисомы в отношении ЖК и липидов (всего того, что синтезировано из ацетил-КоА) осуществляют те же функции, что и лизосомы в отношении белков, пептидов и аминокислот. Только в лизосомах доминируют процессы гидролиза, а в пероксисомах - процессы окисления.

Гепатоциты участвуют также в образовании определенного количества ФЛ, главным образом фосфатидилхолинов, одновременно синтезируя de novo небольшие количества ХС. При этом на поверхности гепатоцитов, секретирующих пальмитиновые, олеиновые, стеариновые, линолевые и линоленовые кислоты, ЛПОНП, ФЛ и ХС образуют полярный монослой. СЦ ЖК свободно преодолевают внутреннюю мембрану митохондрий; для этого, в отличие от длинноцепочечных ЖК, не требуется участия карнитина и специфичных транспортеров. Это происходит при участии специфичной для средне и короткоцепочечных ЖК октаноил-КоА-синтетазы. Для переноса н-ЖК пальмитиновой кислоты (С16:0) через внутреннюю мембрану митохондрий функционирует специфичный, филогенетически ранний транспортер - карнитин-пальмитоилацилтрансфераза. На наружной поверхности внутренней мембраны митохондрий происходит периэтерификация пальм-н-ЖК из неполярной формы ацил-КоА в неполярную форму эфира с карнитином. На внутренней поверхности внутренней мембраны неполярный карнитин-пальмитоил опять превращается в пальмитоил-КоА.

Другие длинноцепочечные ЖК не могут преодолеть внутреннюю мембрану митохондрий. СЦ ЖК могут быть и структурными компонентами ФЛ, изменяя их физико-химические свойства. Так, в клетках легочной ткани синтезируются сурфактанты (поверхностно-активные вещества, которыми покрыты альвеолы), включающие н-ЖК миристиновой кислоты (С14:0) вместо н-ЖК пальмовой кислоты. Синтез подобных ФЛ определен высоким содержанием в пище н-ЖК миристиновой (С14:0) кислоты [39]. Повышение содержания в пище СЦ ЖК оказывает позитивное действие до тех пор, пока их афизиологичное содержание не станет причиной кетоацидоза [53, 56]. Полагают, что н-ЖК миристиновой кислоты (С14:0) могут активировать клеточный иммунитет [51]. У пациентов в критическом состоянии замена в пище длинноцепочечных ЖК и ТГ на СЦ ЖК и короткие ТГ улучшает обеспечение энергией клетки рыхлой соединительной ткани и улучшает функцию клеточного и гуморального иммунитета [49]. Эксперименты с выбиванием генов у крыс показали, что СЦ ЖК вовлечены в реакции термогенеза [44].

Особенности метаболизма среднецепочечных и длинноцепочечных жирных кислот

Сколь быстро СЦ ЖК преодолеют внутреннюю мембрану митохондрий клеток, столь же быстро в них происходит β-окисление этих ЖК с образованием ацетил-КоА, который используется при синтезе АТФ (в цикле Кребса), образовании кетоновых тел (КТ), длинноцепочечных ЖК и синтезе ХС de novo [45]. При оптимизации ЖК часть длинноцепочечных н-ЖК, особенно при избытке пальм-н-ЖК, окисляется пероксисомами без образования АТФ. В отношении СЦ ЖК этого не происходит. На данном основании можно понять, что органеллы (митохондрии и пероксисомы) клеток по-разному метаболизируют экзогенные СЦ и длинноцепочечные ЖК, что доказывает разная скорость их мобилизации и окисления [29]. Каждый из субстратов, который подлежит окислению в пероксисомах, связывается с рецепторами активации пролиферации пероксисом (РАПП-α, -β и -γ на мембране ядра) и вызывает активацию синтеза в микросомах всех оксидаз, которые окисляют ЖК и липиды.

Выраженный кетоацидоз развивается и у пациентов с гипергликемической комой при уменьшении или истощении в жировых депо содержания н-ЖК и моно-ЖК, а также при формировании таких условий, при которых в целях обеспечения энергией in vivo приходится использовать нена-ЖК. При нарушении переноса цитрата и функции карнитин-пальмитоилацилтрансферазы ацетил-КоА из матрикса митохондрий может возвращаться в цитозоль и использоваться в синтезе ЖК. Этот синтез не столь высок, если в рационе углеводы заменить на СЦ ЖК [47]. Митохондрии сформировались, можно полагать, миллионы лет тому назад в одноклеточных организмах при наличии в окружающей их воде большого количества ионов магния. При использовании энергии окисления биологических субстратов митохондрии этих организмов освоили синтез АТФ и в условиях симбиоза "приватизировали" митохондрии как АТФ-продуцирующие органеллы.

Митохондрии "поселились" в цитозоле новой генерации клеток вместе со своим геномом, гены которого обеспечивали все биологические функции архиклеток. По сути, самые ранние митохондрии - это возникший миллионы лет тому назад одноклеточный организм (клетка) с высоким содержанием в цитозоле ионов Mg2+ и К+. Со временем часть функций синтеза протеинов отошла к геному клетки в ядре, а часть осталась в геноме митохондрий; синтез белков дыхательной цепи кодируют гены генома митохондрий. Это можно проследить на примерах нарушения функции органелл при инициировании избытком пальм-н-ЖК повреждения ДНК в геноме митохондрий [40]. Дисфункция генома митохондрий может быть инициирована как избытком пальм-н-ЖК, так и гибелью клеток по типу апоптоза [55], а также формированием синдрома резистентности к инсулину (ИНС) [33]. Замена в пище длинноцепочнечных ЖК на адекватное количество СЦ ЖК понижает содержание ХС в плазме крови [11]. Это определено тем, что наибольшую часть ХС в плазме крови физиологично содержат ЛПОНП, находящиеся в составе различных жиров (в пальмитиновом, олеиновом масле, линолевой и линоленовой кислотах), а ХС в основном является компонентом ЛПНП.

Пища в случае замены в ней всех длинноцепочечных и СЦ ЖК в полной мере не является физиологичной. Это можно объяснить тем, что длинноцепочечные ЖК необходимы для синтеза структурных ФЛ (фосфатидилхолинов и сфингомиелинов) - компонентов плазматической мембраны. Поэтому часть СЦ ЖК клетки используют для синтеза длинноцепочечных ЖК [7]. При повышенном содержании в рационе СЦ ЖК активность синтеза ХС снижается [23]. При введении очень большого количества СЦ ЖК возможно развитие гипогликемии, что определено нарушением в гепатоцитах процессов секреции и поглощения. Сходные данные получены в экспериментах на крысах Вистар, Zucker и у морских свинок [8]. При этом в плазме крови лабораторных животных увеличивается содержание ИНС. Вероятно, СЦ ЖК воздействуют на β-клетки островков поджелудочной железы и инициируют секрецию ИНС. Возможно, указанные выше особенности метаболизма СЦ ЖК в организме, в частности в печени, способствуют повышению толерантности к углеводам [24].

СЦ ЖК исполняют важную роль в метаболизме плода при внутриутробном развитии. В крови пуповины 15-20% ЖК находится в основном в виде н-ЖК каприловой кислоты (С8:0) [36]. Кроме гепатоцитов другие клетки органов и тканей организма не столь активно метаболизируют СЦ ЖК, используя их в основном для наработки АТФ. При этом скорость окисления СЦ ЖК выше, скорости окисления длинноцепочечных ЖК, что, очевидно, связано с более медленным прохождением последних через внутреннюю мембрану клеточных митохондрий. К тому же СЦ ЖК в адипоцитах не ингибируют синтез длинноцепочечных ЖК in situ de novo из экзогенных углеводов [28]. В то же время не удалось показать, что увеличение содержания в пище СЦ ЖК влияет на резистентность и ИНС [17].

Среднецепочечные жирные кислоты в клинической практике

В клинике СЦ ЖК используют для коррекции нарушений гидролиза длинноцепочечных ЖК, всасывания и переноса ЛП. Развивающаяся стеаторея влечет выраженную потерю не только липидов, но и азотистых компонентов пищи (протеинов), воды и электролитов (ионы Na+, K+, Cl- и HCO3-). Стеаторею можно остановить при замене в пище длинноцепочечных ЖК на СЦ ЖК. При этом в плазме крови, как и прежде, сохраняется низкое содержание ТГ и ХС, но диспептические явления заканчиваются. У взрослых возрастает масса тела; у детей постнатальное развитие происходит нормально.

СЦ ЖК используют при лечении новорожденных детей, а также взрослых при нарушении: 1) гидролиза ТГ в тонкой кишке после резекции желудка, атрезии желчных ходов, холестазе и образовании конкрементов в желчевыводящих путях, билиарном циррозе печени, хроническом панкреатите, дефиците в тонкой кишке эндогенных детергентов - желчных кислот; 2) процесса всасывания ТГ, ФЛ и ЭХС, которое возможно после резекции тонкой кишки, при врожденной целиакии, болезни Крона, хронических энтеритах и нарушении всасывания у новорожденных; 3) процесса переноса в межклеточной среде ЖК в форме неполярных ТГ или ЛП, что происходит в результате нефизиологичного образования ХМ, нарушения гидролиза и рецепторного поглощения лигандных ЛПОНП и ЛПНП.

Замена в пище длинноцепочечных ЖК на СЦ ЖК необходима при врожденной патологии - мутациях микросомального белка, связывающего ТГ, при α-β-липопротеинемии и ГЛП фенотипа I (по Д. Фредриксону), развивающихся при врожденных дефектах первичной структуры постгепариновой липопротеинлипазы или ее кофактора апоС-II [4], а также при посттравматическом формировании фистулы лимфатических сосудов и выделении части лимфы через мочу или в серозные полости тела [46]. При симптомах мальабсорбции, когда толерантность к длинноцепочечным ЖК нарушена, диета с СЦ ЖК приносит хорошие результаты: 1 г СЦ ЖК при метаболизме in vivo дает возможность получить 8,3 ккал тепла, из 1 г углеводов - 3-4 ккал/г. СЦ ЖК окисляются с высокой скоростью, причем образующегося количества ацетил-КоА достаточно как для получения АТФ, так и для компенсаторного синтеза длинноцепочечных ЖК. Однако и при позитивных результатах диетотерапии содержание ТГ и ХС в плазме крови остается пониженным [52].

Моноглицериды СЦ н-ЖК каприловой (С8:0) и каприновой (С10:0) кислот растворимы в водной среде, маслах, биологических жидкостях. К тому же они помогают растворению желчных камней [54]. При выраженном увеличении в пище содержания СЦ ЖК в митохондриях клеток организма, прежде всего в гепатоцитах, происходят усиление окисления этих ЖК и образование АТФ. Можно полагать, что использование коротких ТГ и СЦ ЖК как субстратов для наработки энергии происходит во всех случаях in vivo при усилении биологической адаптации. Полагают, что и в организме человека в качестве указанного процесса клетки используют СЦ ЖК [42]. В ткани мозга основное количество ФЛ нейронов синтезируется in situ de novo из ацетил-КоА.

Диета с высоким содержанием СЦ ЖК позитивно действует при эпилепсии. Таковой считают диету, в которой более 70% АТФ формируется при окислении СЦ ЖК [15]. СЦ ЖК в форме эмульсии ТГ можно вводить в вену, поскольку поступившие таким путем липидные компоненты быстро поглотятся в организме и большинство из них подвергнется окислению. Если количество введенных СЦ ЖК превысит потребности организма, эти ЖК могут быть сохраниться в качестве запаса в гепатоцитах и клетках жировой ткани. Однако при долговременной ситуации (например, в случае парентерального питания) введение длинноцепочечных ЖК предпочтительнее, поскольку клетки поглощают их более длительно и равномерно. Эмульсию коротких ТГ можно вводить пациентам и при недостатке карнитина, патологии карнитин-пальмитоилацилтрансферазы, в условиях септицемии, травматических повреждений при доминировании in vivo процессов катаболизма [10]. Полагают, что лучшим вариантом является эмульсия, состоящая из равных количеств СЦ и длинноцепочечных ТГ. При этом быстрое действие будут обеспечивать СЦ ЖК, а длительное - длинноцепочечные ТГ, и кетоацидоз развиваться не будет.

Среднецепочечные жирные кислоты и ожирение

При замене в пище длинноцепочечных н-ЖК (пальмовое масло) и моно-ЖК (олеиновая кислота) на СЦ н-ЖК (миристиновая, лауриновая, каприновая и каприловая кислоты) большинство этих ЖК в организме подвергаются окислению, и только часть используется при синтезе длинноцепочечных ТГ. Применение СЦ ЖК и коротких ТГ эффективно при лечении ожирения. Однако понять, с чем связан этот лечебный эффект, трудно, поскольку многие авторы отмечают, что при замене в пище длинноцепочечных ЖК на СЦ ЖК происходит понижение уровня ХС ЛПНП [41]. Мы полагаем, что это объясняется формированием из СЦ коротких ТГ, которые с током лимфы попадают в адипоциты сальника и забрюшинной клетчатки не в составе ХМ и ЛПОНП, а в составе коротких, частично гидролизованных ТГ, не появляющихся в кровотоке. Заметим, что ХС, который в крови оценивается как ХС ЛПНП, на самом деле является ХС длинноцепочечных ЛПОНП. Последние при нарушении процесса липолиза приобретают гидратированную плотность ЛПНП, но продолжают, как и прежде, переносить к клеткам н-ЖК и моно-ЖК. К тому же они содержат апоЕ. Повышение же в крови ЛПОНП и ЛПНП, которые переносят к клеткам нена-ЖК и поли-ЖК, происходит только при семейной гиперхолестеринемии. При этом в них не бывает апоЕ (специфичный маркер филогенетически более поздних ЛПОНП без апоЕ). При этом филогенетически поздние ЛПОНП не становятся филогенетически ранними ЛПНП. ЛПОНП и ЛПНП - это филогенетически и функционально разные классы ЛП, которые исполняют различные биологические функции и переносят функционально разные ЖК.

Замена в пище длинноцепочечных н-ЖК и моноЖК на СЦ ЖК оказывает позитивное действие при наличии ГЛП 1-го фенотипа: при гиперхиломикронемии, возникающей вследствие генетически опосредованного нарушения первичной структуры постгепариновой липопротеинлипазы или ее кофактора апоС-II. В рационах, которые используют в случае длительно протекающей ГЛП, рационально заменять в пище длинноцепочечные ЖК на СЦ ЖК [14]. В частности, у крыс регрессия стеатоза наблюдается при замене в рационе животных длинноцепочечных ЖК на СЦ. При этом одновременно понижается содержания липидов в печени и интиме аорты крыс. Этот процесс особенно эффективен при исключении из рациона алкоголя. Однако на фоне замены в рационе длинноцепочечных ЖК на СЦ ЖК атероматоз аорты все же происходит в условиях алиментарного дефицита ЭС ЖК, обусловленного уменьшением активности действия гена апоЕ. При этом в интиме аорты не происходит накопления окисленных СЦ ЖК, не активируется процесс агрегации тромбоцитов с формированием тромба, а в атероматозной массе интимы аорты содержится мало ХС [18].

Высокая скорость окисления и низкая степень превращения в длинноцепочечные ЖК делают СЦ ЖК эффективным средством снижения массы тела при ожирении. Показано, что у женщин в меньшей мере, чем у мужчин, понижается масса тела при замене в пище длинноцепочечных ЖК на СЦ ЖК, хотя сам процесс похудания происходит. СЦ ЖК рассматривают как функциональные липиды, способные уменьшить проявления метаболического синдрома. В клинике показано, что увеличение в пище содержания СЦ ЖК инициирует повышение секреции инсулина β-клетками островков Лангерганса [32]. Употребление в пищу маргарина, основу которого составляют н-ЖК с С8:0 и С10:0, уменьшает индекс массы тела [34].

У пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени значительно понижены содержание пальмн-ЖК и С14:0 миристиновой н-ЖК, а также индекс активности стеарил-КоА-десатуразы (отношение С16:0 пальм н-ЖК/С16:1 пальмитолеиновая моноЖК и отношение С18:0 стеариновая н-ЖК/С18:1 олеиновая моно-ЖК) [50]. Поэтому авторы относят ЖК миристиновой кислоты к позитивному диагностическому тесту [48] и считают, что для поглощения длинноцепочечных ЖК митохондриями скелетных мышц необходимо задействовать специфичный транспортер. Первичная недостаточность карнитина или дефект транслоказы - вот условия уменьшения окисления в митохондриях длинноцепочечных ЖК. Если же заменить в пище длинноцепочечные ЖК на СЦ ЖК, позитивное действие наступает не во всех случаях [9]. Вместе с тем масса тела добровольцев и пациентов с ожирением всегда понижалась при замене в пище длинноцепочечных ЖК [22]. В то же время у генетически ожиревших мышей Zucker замена в пище ЖК на СЦ ЖК не приводит к снижению массы тела, что указывает на дефект преодоления СЦ ЖК внутренней мембраны митохондрий. СЦ ЖК являются субстратом для быстрого образования жировых масс в организме, что нежелательно при сахарном диабете.

Эмульсия липидов, используемая при парентеральном питании, оказывает влияние на функциональное состояние лейкоцитов и их гибель по типу апоптоза. Эмульсию соевого масла с высоким содержанием СЦ ЖК и рыбий жир вводили внутривенно в дозе 0,2 на 1 кг массы тела. Это изменило экспрессию 12 из 108 генов, контролирующих нозологическую реакцию апоптоза, причем рыбий жир вызвал экспрессию 7 генов. Когда добровольцам в пищу добавляли 10 г СЦ ЖК или длинноцепочечных ЖК, через 6 ч после приема пищи в крови площадь под кривой ТГ оказалась достоверно большей у пациентов с индексом массы тела более 23 кг/м2, чем у пациентов с меньшей массой тела [21]. Был сделан вывод о том, что содержание в пище клетчатки, соевого масла с СЦ ЖК и уровень физической активности - вот основные факторы, способные влиять на величину ГЛП.

Среднецепочечные жирные кислоты и парентеральное питание

При действии СЦ ЖК уровень ТГ в плазме крови оказался в 2 раза ниже, к тому же не было выраженной ГЛП. В уровне ХС, ТГ и ХСЛПВП достоверных изменений не отмечено. Физико-химические и фармакопейные условия стабильности пищевых эмульсий из длинноцепочечных ЖК делают необходимым добавление в препараты длинноцепочечных ЖК стабилизатора в виде полиэтиленгликоля35. В препаратах из СЦ ЖК используют не только короткоцепочечные ТГ, ди- и моноголицериды [38]. Методом непрямой калориметрии показано, что применение в послеоперационном периоде эмульсии СЦ и длинноцепочечных ТГ, а также интралипида в дозе 1,0 и 1,5 г/кг вызывает (пропорциональное введенной дозе) увеличение в организме активности β-окисления [43]. Одновременно снижались частота гипогликемии [20], образование конкрементов в почках, клинические проявления кетоацидоза, а также степень понижения плотности костей [27]. Замена в пище длинноцепочечных ТГ на короткие заметно понижает стеатоз у крыс при спаивании им этанола. Через 24 дня употребления спирта при содержании в пище коротких ТГ концентрация последних в печени экспериментальных животных увеличивалась в 3 раза по сравнению в таковой у животных контрольной группы. На диете с длинноцепочечными ТГ стеатоз печени возрастал в 8 раз. В ТГ, накопление которых происходило в печени животных обеих указанных групп, этерифицировались только длинноцепочечные ЖК. Для выяснения механизмов формирования стеатоза авторы проследили параметры окисления in vivo экзогенных ЖК до [14С] СО2 при ведении крысам ХМ с включением в их ТГ [14С] пальмитиновой н-ЖК и [14C] октаноата (С8:0). При исследовании патологических срезов печени было установлено, что этанол угнетает в гепатоцитах окисление всех субстратов, причем окисление длинноцепочечных ЖК ингибируется в большей мере.

Способность СЦ ЖК к окислению значительно выше, чем к этерификации. Очевидно, это является причиной понижения стеатоза при замене длинноцепочечных ТГ на короткие [26]. По сути, in vivo формируются реципрокные отношения между биохимическими реакциями окисления ЖК и их этерификацией. Это различие наиболее выражено в отношении СЦ и длинноцепочечных ЖК. СЦ ЖК привлекают внимание как активная часть диеты, поскольку абсорбция их происходит иным путем, чем длинноцепочечных ЖК, как и перенос их к адипоцитам сальника и забрюшинной клетчатки не с лимфой, а с венозной кровью портальной системы. В последнее время в торговой сети появилось масло "Здоровая Рессета" (Нealthy Resetta), состоящее из коротких ТГ [6], таков же по составу коротких ТГ наливной маргарин Рама (Uniliver, Голландия) [35].

Литература

1. Арчаков А.И. Микросомальное окисление. - М.: Наука, 1975. - 326 с.

2. Верещагин А.Г. Биохимия триглицеридов. - М., 1975.

3. Максименко А.В., Турашев А.Д. // Атеросклероз и дислипидемии. - 2011. - № 2. - С. 4-17.

4. Титов В.Н. Первичный и вторичный атеросклероз, атероматоз и атеротромбоз. - М.; Тверь: Триада, 2008. - 344 с.

5. Титов В.Н., Лисицын Д.М. Жирные кислоты. Физическая химия, биология и медицина. - М.; Тверь: Триада, 2006. - 672 с.

6. Aoyama T., Nosaka N., Kasai M. // J. Med. Invest. - 2007. - Vol. 54. - P. 385-388.

7. Bach A.C., Babayan V.K. // Am. J. Clin. Nutr. - 1982. - Vol. 36. - P. 950-962.

8. Bach A.C., Weryha A., Schirardin H. // Ann. Biol. Anim. Biochim. Biophys. - 1979. - Vol. 19. - P. 625-635.

9. Bertorini T., Yen Y.Y., Trevisan C. et al. // Neurology. - 1980. - Vol. 30. - P. 263-271.

10. Border J.R., Burns G.P., Rumph C., Schenk W.G. // Surgery. - 1970. - Vol. 68. - P. 175-179.

11. Cater N.B., Heller H.J., Denke M.A. // Am. J. Clin. Nutr. - 1997. - Vol. 65. - P. 41-45.

12. Dominiczak M.H., Caslake M.J. // Ann. Clin. Biochem. - 2011. - Vol. 48 (6). - P. 498-515.

13. Duda M.K., O’Shea K.M., Tintini A. et al. // Cardiovasc. Res. - 2009. - Vol. 81. - P. 319-327.

14. Furman R.H., Howard R.P., Brusco O.J., Alaupovic P. // J. Lab. Clin. Med. - 1965. - Vol. 66. - P. 912-926.

15. Gordon N. // Dev. Med. Child Neurol. - 1977. - Vol. 19. - P. 535-538.

16. Hara T., Hirasawa A., Ichimura A. et al. // J. Pharm. Sci. - 2011. - Vol. 100 (9). - P. 3594-3601.

17. Hoeks J., Mensink M., Hesselink M.K. et al. // J. Clin. Endicrinol. Metab. - 2012. - Vol. 97 (1). - P. 208-216.

18. Hornstra G., Lussenburg R.N. // Atherosclerosis. - 1975. - Vol. 22. - P. 499-516.

19. Hu J.N., Zhang B., Zhu X.M. et al. // J. Agric. Food Chem. - 2011. - Vol. 59 (9). - P. 4771-4778.

20. Huttenlocher P.R., Wilbourn A.J. // Neurology. - 1971. - Vol. 21. - P. 1097-1103.

21. Kasai M., Nosaka N., Maki H. et al. // J. Nutr. Sci. Vitaminol. - 2002. - Vol. 48 (6). - P. 536-540.

22. Kaunitz H., Cotton R.H., Johnson R.E. Comparison of medium-chain triglycerides and other fats in a reducing diet // Proceedings Subcommittee, eds. Tenth International Congress in Nutrition. Japan, 1975. - Kyoto: Proceedings Subcommittee of XICN, 1976. - P. 63-64 (abstr).

23. Kritchevsky D., Tepper S.A. // J. Nutr. - 1965. - Vol. 86. - P. 6 7- 7 2 .

24. Lederer J., Lambert A.E., Henguin J.C. et al. // Diabetes. - 1972. - Vol. 20. - P. 201-207.

25. Leveille G.A., Pardini R.S., Tillotson J.A. // Lipids. - 1967. - Vol. 2. - P. 287-294.

26. Lieber C.S., Lefevre A., Spritz N. et al. // J. Clin. Invest. - 1967. - Vol. 46 (9). - P. 1451-1460.

27. Liu Y., Wang J., Zhang R. et al. // J. Clin. Nutr. - 2009. - Vol. 18 (3). - P. 351-358.

28. Liu Y.C. // Epilepsia. - 2008. - Vol. 49 (8). - P. 33-36.

29. Malapaka R.R., Khoo S., Zhang J. et al. // J. Biol. Chem. - 2012. - Vol. 287 (1). - P. 183-195.

30. Matulka R.A., Noguchi O., Nosaka N. // Food Chem. Toxicol. - 2006. - Vol. 44 (9). - P. 1530-1538.

31. McGarry J.D., Foster D.W. // J. Biol. Chem. - 1971. - Vol. 246. - P. 6 247- 6 2 5 3 .

32. Nagao K., Yanagita T. // Pharmacol. Res. - 2010. - Vol. 61 (3). - P. 208-212.

33. Nakamura S., Takamura T., Matsuzawa-Nagata N. et al. // J. Biol. Chem. - 2009. - Vol. 284 (22). - P. 14809-14818.

34. Nosaka N., Maki H., Suzuki Y. et al. // J. Atheroscler. Thromb. - 2003. - Vol. 10. - P. 290-298.

35. Padiglia A. // Am. J. Clin. Nutr. - 2010. - Vol. 92 (3). - P. 5 3 9 - 5 4 5 .

36. Pilz W. // Z. Physiol. Chem. - 1964. - Vol. 338. - P. 238-250.

37. Porsgaard T., Hoy C.E. // J. Nutr. - 2000. - Vol. 130. - P. 16 19 -16 24.

38. Prajapati H.N., Dalrymple D.M., Serajuddin T.M. // Pharm. Res. - 2010. - Vol. 29. - P. 285-305.

39. Pynn C.J., Picardi M.V., Nicholson T. et al. // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. - 2010. - Vol. 299 (5). - P. 13 0 6 -1316 .

40. Rachek L.I., Musienko S.I., LeDoux S.P. et al. // Endocrinology. - 2007. - Vol. 148 (1). - P. 293-299.

41. Rath F., Skala I., Nathova E. // Z. Ernahrugswiss. - 1972. - Vol. 13 (suppl.). - P. 116-124.

42. Rubaltelli F.F., Enzi G., Debiasi F. et al. // Biol. Neonate. - 1978. - Vol. 33. - P. 320-326.

43. Sandstrom R., Hyltander A., Korner U. et al. // Nutrition. - 1995. - Vol. 19 (5). - P. 381-386.

44. Schulz N., Himmalbauer H., Rath M. et al. // Endocrinology. - 2011. - Vol. 152 (12). - P. 4641-4651.

45. St-Onge M.P., Bourgue C., Jones P.J. et al. // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. - 2003. - Vol. 27 (1). - P. 95-102.

46. Tada I . / / Trop. Med. Health. - 2011. - Vol. 39 (1). - P. 47-50.

47. Takase S., Morimoto A., Nakanishi M. et al. // J. Nutr. Sci. Vitaminol. - 1977. - Vol. 23. - P. 43-51.

48. Takeuchi H., Sekine S., Kojima K. et al. // J. Clin. Nutr. - 2008. - Vol. 17 (1). - P. 320-323.

49. Teo T.C., DeMichele S.J., Selleck K.M. et al. // Ann. Surg. - 1989. - Vol. 210 (1). - P. 100-107.

50. Tomita K., Teratani T., Yokoyama H. et al. // Dig. Dis. Sci. - 2011. - Vol. 56 (10). - P. 3045-3052.

51. Wanten G.J., Naber A.H. // Mini. Rev. Med. Chem. - 2004. - Vol. 4 (8). - P. 847-857.

52. Watkins J.B., Schoeller D.A., Klein P. et al. // J. Lab. Clin. Med. - 1977. - Vol. 90. - P. 422-430.

53. Williams .M., Francis-Knapper J.A., Web D. et al. // Br. J. Nutr. - 1999. - Vol. 81 (6). - P. 439-446.

54. Yeh Y.Y., Streuli U.L., Zee P. // Lipids. - 1977. - Vol. 12. - P. 9 5 7- 9 6 4.

55. Yuzefovych L.V., Solodushko V.A., Wilson G.L., Rachek L.I. // Endocrinology. - 2012. - Vol. 153 (1). - P. 92-100.

All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)

© GEOTAR-Media Publishing Group. The use of textual and illustrative content from this publication for the training of any artificial intelligence systems - including machine learning models and neural networks - is strictly prohibited without the prior written consent of the copyright holder.