Body structure and serum concentration of adiponectin and cytokines (IL-6, -10 and TNF-α) in rheumatoid arthritis combined with obesity

• S.P. Oransky
• L.N. Eliseeva
• Khanferyan R.A.

AbstractIn the study the comparative assessment of the main markers of body structure and serum concentrations of adiponectin and cytokines (IL-6, TNF-α, IL-10) has been carried out in 26 rheumatoid arthritis patients at a normal body mass index (BMI) [Ме; 25; 75 percentile = 24,1 (23,5; 28,6)] and in 15 obese patients [BMI = 33,4 (31,3; 42,7)]. The control group consisted of 25 apparently healthy individuals [BMI = 23,5 (21,8; 24,4)] randomized by sex and age with the main group. The expressed increase of production of pro-inflammatory cytokines – TNF-α and IL-6 in both groups has been established, in the group of patients with obesity serum concentration of these cytokines 1,8–2,4 fold exceeded similar in group with a normal BMI and amounted 245,3 (89,3; 302,3) and 54,4 (18,4; 72,3) pg/ml correspondingly. Anti-inflammatory cytokine IL10 increased more significantly at normal BMI [227,2 (143,4; 282,3) pg/ml)] in comparison with group of rheumatoid arthritis patients with obesity [122,2 (89,3; 164,3) pg/ml] while in control group its content was 60,8 (24,3; 75,4) pg/ml. It has been shown that serum concentration of adiponectin was higher in group with normal BMI [9,2 (6,3; 15,3) mcg/ml] and was lower in patients with obesity [3,2 (2,3; 8,3) mcg/ml] than in healthy subjects [7,4 (4,4; 9,2) mcg/ml]. The analysis of the body structure markers demonstrate that fatty tissue content increase both in patients with normal BMI (1,7 fold) and at obesity (2,6 fold).

Keywords:rheumatoid arthritis, obesity, cytokines, adiponectin

Ревматоидный артрит (РА) является одним из частых аутоиммунных заболеваний в популяции, при этом наблюдаются рост частоты РА как среди молодых, так и среди пожилых лиц, а также возрастающий уровень инвалидизации [1, 2, 11]. Проблема изменения метаболического статуса у пациентов с РА в последнее время активно привлекает внимание исследователей и весьма актуальна, поскольку обменные нарушения при РА могут влиять на прогноз, а также на эффективность лечения [14]. Ассоциация РА с различными типами изменения состава тела также активно изучается. Так, в мировой литературе обращается внимание на так называемую кахексию при РА. Любопытно отметить, что при РА возможно развитие как классической кахексии, ассоциированной с уменьшением ИМТ, так и ревматоидной кахексии, при которой ИМТ может не изменяться или даже увеличиваться при одновременном снижении мышечной массы с увеличением жировой [5]. И наконец только в последнее время проблема метаболического синдрома и ожирения стала привлекать большее внимание исследователей [14, 17]. Согласно некоторым оценкам, частота выявления пациентов с сочетанием РА и ожирения или избыточной массы тела может быть достаточно высока [8].

В то же время до сих пор недостаточно исследован состав тела при РА, ассоциированном с ожирением, а также сывороточная продукция основных патогенетически значимых цитокинов, в частности адипонектина, интерлейкина-6 (ИЛ-6), интерлейкина-10 (ИЛ-10), фактора некроза опухоли-α (ФНО-α).

Изменения состава тела, в частности ожирение, активно связано с эффектами цитокиноподобных веществ, так называемых адипокинов. Одним из важнейших адипокинов является адипонектин - один из ключевых медиаторов углеводного и жирового обмена, который продуцируется непосредственно жировой тканью. Он имеет гомологичную с коллагенами, некоторыми компонентами комплемента и ФНО-α структурную последовательность [4]. Снижение продукции адипонектина приводит к развитию инсулинорезистентности, обусловленной его способностью ингибировать глюконеогенез и стимулировать окисление свободных жирных кислот в скелетных мышцах и печени [9]. В связи с этим снижение продукции адипонектина регистрируется при ожирении, метаболическом синдроме, сахарном диабете типа 2 и сердечно-сосудистых заболеваниях [3]. При аутоиммунных заболеваниях адипонектин выступает как цитокиновый регулятор, обладающий функциональным дуализмом со способностью влиять как на про-, так и на противовоспалительные факторы (цитокины, ростовые факторы и др.) [12, 13].

Таким образом, несмотря на то что адипонектин и ряд ключевых цитокинов (ИЛ-6, ФНО-α, ИЛ-10) могут иметь важное значение в патогенезе как РА, так и ожирения, сочетание этих состояний изучено недостаточно.

Цель работы - сравнительная оценка основных показателей состава тела и сывороточных концентраций адипонектина, ИЛ-6, ФНО-α, ИЛ-10

при РА при нормальном индексе массы тела и при ожирении.

Материал и методы

Работа выполнена в соответствии с принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (2008 г.) c получением письменного согласия пациента об участии в исследовании. Диагноз РА устанавливался в соответствии с критериями Американской ревматологической ассоциации (1987) и Ассоциации ревматологов России (2007). В исследование включен 41 пациент с РА средней и высокой степени активности (26 - с нормальным ИМТ, 15 - с ожирением).

Основные демографические и клинические характеристики групп представлены в табл. 1, по всем основным параметрам группы не различались.

Из исследования исключали пациентов РА с сопутствующими инфекционными, онкологическими, гнойными заболеваниями любой локализации, почечной, печеночной, тяжелой сердечной недостаточностью. Контрольную группу составили 25 относительно здоровых лиц, рандомизированных по полу и возрасту с основной группой.

Активность РА оценивали по общеизвестным параметрам. Рассчитывали индекс массы тела (индекс Кетле). Определение состава тела (процентного содержания в организме жировой ткани, воды, веса костной ткани) проводили с помощью биоимпедансного жироанализатора "Tanita BC532", а также с помощью определения толщины кожной складки (калиперометрия). При определении варианта метаболических нарушений использовалась классификация ВОЗ (WHO Report).

Концентрации С-реактивного белка (СРБ) и ревматоидного фактора (РФ) оценивали с помощью автоматического биохимического анализатора.

Сывороточную концентрацию цитокинов определяли иммуноферментным методом на анализаторе "Statfax 2100" с использованием соответствующих тест-наборов [ФНО-α и ИЛ-10 производства компании "Протеиновый контур" (РФ), ИЛ-6 - компании "Вектор-Бест" (РФ) и адипонектин - "BioVendor" (Чешская Республика)].

Статистическую обработку данных осуществляли с помощью программы "Statistica 6.0". Данные представлены в виде медианы с 25-м и 75-м процентилями. Учитывая характер распределения данных, межгрупповые различия оценивали с помощью непараметрического критерия Манна-Уитни.

Результаты и обсуждение

Группы пациентов, включенных в исследование, не отличались по активности РА, а также по варианту базисной и симптоматической терапии (табл. 1). В табл. 2 представлены данные о составе тела пациентов с РА при нормальном ИМТ и в сочетании с ожирением. Как при нормальном ИМТ, так и при ожирении у пациентов с РА наблюдается увеличение содержания жира по сравнению с группой контроля, причем у больных с ожирением содержание жира достоверно превышает показатель в группе с нормальным ИМТ. Масса костной ткани и содержание воды у пациентов статистически значимо не отличались от показателей лиц из контрольной группы.

Показатели сывороточной продукции некоторых патогенетически важных цитокинов представлены в табл. 3. Наблюдалось выраженное повышение продукции провоспалительных цитокинов (ФНО-α и ИЛ-6) в обеих группах, в группе пациентов с ожирением сывороточная концентрация данных цитокинов превышала аналогичную в группе с нормальным ИМТ в 1,8-2,4 раза (табл. 3).

Противовоспалительный цитокин ИЛ-10 повышался более значимо в сыворотке при нормальном ИМТ по сравнению с группой РА с ожирением.

В исследованиях показано, что сывороточная концентрация адипонектина оказалась выше в группе пациентов с нормальным ИМТ и была снижена в группе с ожирением (см. рисунок).

Таким образом, при анализе показателей состава тела установлено, что как среди лиц с нормальным ИМТ, так и при ожирении наблюдается увеличение содержания жировой ткани. Известно, что продукция адипонектина в общей популяции отрицательно коррелирует с ИМТ, в то время как у пациентов с РА такие данные ограничены [15].

Интересно, что адипонектин активно участвует в патогенезе РА, в то же время, учитывая функциональный дуализм этого адипонектина, противоречивы данные о преобладании про- или противоспалительных его эффектов при РА [2, 12, 13].

В общей популяции низкий уровень адипонектина определяется при ожирении, сахарном диабете типа 2, атеросклерозе и метаболическом синдроме [10, 16]. В то же время имеются работы, в которых отмечается увеличение продукции адипонектина при РА у лиц с преимущественно нормальным ИМТ [6]. Только в одной работе [7] исследовалась продукция адипонектина у лиц с РА в сочетании с ожирением, где авторы получили сходные данные, свидетельствующие о гипоадипонектинемии при ассоциации РА и ожирения. Сравнительная сывороточная концентрация про- и противовоспалительных цитокинов при РА в сочетании с различными типами метаболических нарушений изучена неполно. По полученным нами данным у лиц с ожирением более выражена активация провоспалительного цитокинового звена (ИЛ-6, ФНО-α) и менее выражена активация противовоспалительного ИЛ-10.

Таким образом, установлена гетерогенность концентрации адипонектина при РА, в частности гипоадипонектинемия при ожирении и гиперадипонектинемия при нормальном ИМТ. В группе пациентов с РА в сочетании с ожирением наблюдается более выраженная провоспалительная цитокиновая активность. Полученные сведения могут быть использованы при планировании схем базисной терапии РА у пациентов с различными вариантами метаболических нарушений.

Литература

1. Ревматология: Клинические рекомендации / Под ред. акад. РАМН Е.Л. Насонова. - 2-е изд., испр. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 752 с.

2. Фоломеева О.М., Насонов Е.Л., Андрианова И.А. // Науч.практ. ревматология. - 2010. - № 1. - C. 50-60.

3. Bruun J.M., Lihn A.S., Verdich C. et al. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2003. - Vol. 285. - P. E527-E533.

4. Ceddia R.B., Somwar R., Maida A. et al. // Diabetologia. - 2005. - Vol. 48. - P. 132-139.

5. Elkan A.C., Engvall I.L., Hafstrom I. // Eur. J. Nutr. - 2009. - Vol. 48. - P. 315-322.

6. Ebina K., Fukuhara A., Ando W. et al. // Clin. Rheumatol. - 2009. - Vol. 28. - P. 445-451.

7. Fagerer N., Kullich W. // Wien. Med. Wochenschr. - 2010. - Vol. 160. - P. 391-398.

8. Karvounaris S.A., Sidiropoulos P.I., Papadakis J.A. et al. // Ann. Rheum. Dis. - 2007. - Vol. 66. - P. 28-33.

9. Katagiri H., Yamada T., Oka Y. // Circ. Res. - 2007. - Vol. 101. - P. 27-39.

10. Kopp H.P., Krzyzanowska K., Mohlig M. et al. // Int. J. Obes. - 2005. - Vol. 29. - P. 766-771.

11. MacGregor A.J., Silman A.J. Classification and epidemiology // Rheumatology. 4 th ed. / Eds M.C. Hochberg, A.J. Silman et al. - Philadelphia, PA: Mosby; Elsevier, 2008.

12. Ouchi N., Parker J.L., Lugus J.J. et al. // Nat. Rev. Immunol. - 2011. - Vol. 11. - P. 85-97.

13. Otero M., Lago R., Gomez R. et al. // Ann. Rheum. Dis. - 2006. - Vol. 65. - P. 1198-1201.

14. Pereira R.M., de Carvalho J.F., Bonfa E. // Autoimmun. Rev. - 2009. - Vol. 8. - P. 415-419.

15. Ukkola O., Santaniemi M. // J. Mol. Med. - 2002. - Vol. 80. - P. 696-702.

16. Weyer C., Funahashi T., Tanaka S. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2001. - Vol. 86. - P. 1930-1935.

All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)

© GEOTAR-Media Publishing Group. The use of textual and illustrative content from this publication for the training of any artificial intelligence systems - including machine learning models and neural networks - is strictly prohibited without the prior written consent of the copyright holder.