Остеопороз (ОП) при ревматоидном артрите (РА) относится к вторичным иммуноопосредованным метаболическим остеопатиям, характеризующимся периартикулярным и системным снижением костной массы, нарушением прочности кости и увеличением риска переломов. Развитие ОП является одним из наиболее тяжелых осложнений РА, определяющим неблагоприятное течение и прогноз болезни. У больных РА ОП встречается в 2-3 раза чаще, а частота переломов в 1,5-2,5 раза выше, чем в общей популяции [7].
Развитие остеопоротических переломов сопряжено с инвалидизацией и высокой смертностью лиц пожилого возраста, что ставит данную проблему в число приоритетных.
Среди лекарственных средств, рекомендованных для лечения и профилактики ОП, бисфосфонаты (БФ) являются препаратами первого выбора. Механизм их действия обусловлен непосредственным воздействием на остеокласты (подавление их активности, индукция апоптоза), связыванием с гидроксиапатитом на резорбтивной поверхности и стимуляцией образования костной ткани. Алендронат является препаратом выбора из группы БФ с доказанной эффективностью и безопасностью как в профилактике, так и при лечении ОП [2].
Процессы ремоделирования кости и ее минерализация тесно связаны с кальций-фосфорным обменом. По данным метаанализа, ежедневное употребление 1500 мг кальция и 800 МЕ витамина D лицами старше 50 лет достоверно снижает риск развития остеопоротических переломов на 10-15% [9]. Доказано, что достаточное количест- во кальция, поступающего с пищей, также уменьшает риск переломов [4, 6].
Молоко и молочные продукты - основные источники кальция. Установлено, что дополнительное введение в рацион молока более 1 порции в сутки приводит к увеличению минеральной плотности кости (МПК), снижению риска ОП и поддержанию нормального уровня 25(ОН) витамина D [5].
Козье молоко обладает рядом преимуществ перед коровьим, его отличают [1, 10]:
- высокое содержание витамина D (250 нг/мл) по сравнению с коровьим (63,0 нг/мл);
- высокое содержание лизина и цистеина, способствующих образованию хелатных комплексов с железом, что улучшает его всасывание;
- высокая усвояемость жиров козьего молока за счет меньшего размера глобул жира по сравнению с коровьим молоком и высокого содержание коротко- и среднецепочечных триглицеридов;
- отсутствие высокоаллергенного белка альфаS1-казеина.
"Амалтея®" - быстрорастворимое козье молоко, обогащенное железом, йодом, селеном, витамином С, фолиевой кислотой, содержит L-карнитин и кальций в легкоусвояемой форме. 1 стакан такого козьего молока содержит 240 мг кальция.
Целями работы были изучение состояния кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма у больных РА с остеопеническим синдромом и оценка эффективность комплексной терапии и профилактики ОП при дополнительном введении в рацион сухого козьего молока "Амалтея®".
Материал и методы
В исследование были включены 42 пациента с достоверным диагнозом РА (по критериям Американской коллегии ревматологов, 1987), из них 23 мужчин (средний возраст 59 лет) и 19 женщин в постменопаузе (средний возраст 62 года) с ОП и остеопенией по данным двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии. Длительность РА составила 6,1 [2,5; 12] года. 33 (78,6%) больных были серопозитивны по ревматоидному фактору (РФ), 42,8% больных имели внесуставные проявления, 30,9% - переломы в анамнезе и 24 (57,1%) получали глюкокортикоиды (ГК). Клиническая характеристика больных представлена в табл. 1.
)
Все больные были разделены на 2 группы:
- основную группу составил 21 (50%) пациент с РА, который получал стандартную антиостеопоротическую терапию (алендронат 70 мг/нед + кальций 1000 мг/сут + витамин D3 800 МЕ/сут) и козье молоко "Амалтея®" (400 мл/сут);
- в контрольную группу вошел 21 пациент с РА; эти больные получали только стандартную антиостеопоротическую терапию (алендронат 70 мг/нед + кальций 1000 мг/сут + витамин D3 800 МЕ/сут).
Срок наблюдения - 6 мес. Завершили исследование 25 (59,5%) пациентов. Состояние кальцийфосфорного обмена оценивали по уровням общего кальция (Са), фосфора (Р), ионизированного Са в сыворотке крови и их экскреции в суточной моче.
Содержание общего Са и Р в сыворотке крови и моче определяли с помощью реагентов "Каль- ций-Витал" и "Фосфор-Витал" ("Витал-Диагностикс СПб", РФ) для анализатора Konelab 60i ("Thermo Clinical Labsystems", Финляндия) и калибраторов "Кальций-Витал" и "Фосфор-Витал" ("Витал-Диагностикс СПб", РФ). Ионизированный Са тестировали в гепаринизированной сыворотке на биохимическом анализаторе Konelab 60i с помощью ионоселективных проточных электродов.
В качестве специфических маркеров костного метаболизма определяли содержание остеокальцина, щелочной фосфатазы и С-концевого телопептида (b-CrossLaps) сыворотки крови.
Также исследовали паратиреоидный гормон (ПТГ), активные метаболиты витамина D - кальцитриол (1,25-дигидроксивитамин D) и альфакальцидол (25-гидроксивитамин D). Маркеры костного обмена, ПТГ и активных метаболитов витамина D исследовали методом иммуноферментного анализа с использованием наборов фирмы "Immunodiagnostic Systems Ltd." ("IDS", США) к автоматическому многоканальному фотометру ELx808 для микропланшетов ("BioTek Instruments", США).
Дефицит витамина D определяли при концентрации 25(ОН)D <20 нг/мл, недостаточность витамина D - при уровне 21-29 нг/мл [8].
Всем пациентам выполняли двухэнергетическую рентгеновскую абсорбциометрию (DXA) с оценкой композиционного состава тела (Whole body) и МПК поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедра на денситометре "STRATOS dR" (DMS, Франция). При оценке результатов денситометрии использовали рекомендации ВОЗ (1994), согласно которым снижение МПК по Т-критерию более чем на -1,0 стандартное отклонение (SD) рассматривается как остеопения, а более -2,5 SD - как ОП.
Статистический анализ проводили при помощи пакета программ Statistica 7.0 ("Statsoft", США).
При описании признаков применялись медиана и интерквартильный интервал (25-й; 75-й процентили). Для сравнения двух независимых групп по количественным признакам использовали непараметрический метод - критерий Манна-Уитни.
Анализ взаимосвязи двух признаков проводили с использованием непараметрического корреляционного анализа по методу Спирмена. Для всех видов анализа различия считали достоверными при р<0,05.
Результаты и обсуждение
По данным исследования МПК, у 78,6% больных РА наблюдалась остеопения и у 21,4% больных - ОП с преимущественным снижением МПК в поясничном отделе позвоночника (табл. 2).
)
Результаты оценки композиционного состава тела представлены в табл. 3. Тощая масса (ТМ) тела и конечностей была значимо ниже у лиц женского пола по сравнению с мужчинами. У 17 (40,5%) больных РА диагностирована саркопения в соответствие с индексом ТМ [суммарная ТМ верхних и нижних конечностей (кг)/рост (м2)], предложенным R. Baumgartner и соавт. (1998) [3].
Концентрация общего Са в крови у больных РА составила в среднем 2,33 ммоль/л, ионизированного Са - 1,18 ммоль/л и неорганического Р - 1,09 ммоль/л, что соответствует нормальным значениям (табл. 4). Только у 5 (12,5%) больных выявлена умеренная гипокальциемия, а у 12 (30%) больных - повышенный уровень ПТГ. Дефицит витамина D обнаружен у 17,5% больных, а недостаточность - у 32,5% больных РА.
)
Выявлена значимая (р<0,05) отрицательная корелляционная зависимость между МПК L1-L4 и уровнем ПТГ (r=-0,3), а также содержанием ионизированного Са (r=-0,32) в крови (табл. 5).
)
Уровень ПТГ отрицательно коррелировал с серопозитивностью по РФ, количеством болезненных суставов, индексом массы тела и возрастом пациентов. Маркер костеобразования остеокальцин отрицательно коррелировал (р<0,05) с такими показателями заболевания, как рентгенологическая стадия (r=-0,32), функциональный класс (r=-0,47) и РФ (r=-0,38), а содержание 1,25(ОН)2 витамина D было ассоциировано с продолжительностью утренней скованности и наличием внесуставных показателей.
Показатели кальций-фосфорного обмена исходно и через 6 мес лечения не выходили за пределы нормативных значений. Различий в обследуемых группах не отмечено, за исключением более высокого исходного уровня суточной экскреции кальция с мочой в основной группе (р=0,01), который был в последующем нивелирован на фоне проводимой терапии (см. табл. 4).
За период лечения выявлено незначительное повышение b-CrossLaps в крови пациентов из обеих групп при значимом снижении маркера костеобразования остеокальцина через 6 мес в группе, не получавшей дополнительно козье молоко (р=0,02). Также на фоне проводимой комбинированной терапии несколько повышалась концентрация 25(OH)D и 1,25(OH)2D в сыворотке крови (на 18,5-28,2% в основной группе и на 8,0-17,9% в контрольной), однако различия не достигали уровня достоверной значимости.
В группе больных, получавших дополнительно к стандартной антиостеопоротической терапии молочную диету, симптомов непереносимости или аллергических реакций не отмечено. Все пациенты отмечали приятный вкус продукта.
Выводы
1. Состояние кальций-фосфорного обмена у больных РА с остеопеническим синдромом характеризуется недостаточным уровнем витамина D у 50% больных при нормальном содержании кальция и фосфора в сыворотке крови, что свидетельствует о сохранности компенсаторных механизмов поддержания кальций-фосфорного гомеостаза.
2. Выявленные корреляции между отдельными клинико-рентгенологическими показателями РА (количество болезненных суставов, утренняя скованность, внесуставные проявления, серопозитивность по РФ) и уровнем ПТГ, остеокальцина, витамина D в сыворотке крови свидетельствуют о возможном влиянии заболевания на состояние костного метаболизма.
3. Комбинированная терапия и профилактика остеопороза у больных РА с дополнительным включением в рацион ежедневного приема 400 мл козьего молока "Амалтея®" оказывают положительное влияние на состояние костного метаболизма в виде снижения уровня костной резорбции.
4. Полученные данные указывают на перспективность и целесообразность применения диетического продукта на основе сухого козьего молока "Амалтея®" у больных РА в качестве дополнительного компонента к стандартной антирезорбтивной терапии и профилактике остеопороза.
Литература
1. Конь И.Я. Козье молоко в питании детей раннего возраста // Детский доктор. - 2000, № 2. - С. 55-58.
2. Шостак Н.А., Мурадянц А.А. Остеопороз в практике амбулаторного врача: вопросы диагностики и лечения // Справочник поликлинического врача. - 2012, № 9. - С. 18-25.
3. Baumgartner R.N., Koehler K.M., Gallagher D. et al. Epidemiology of sarcopenia among the elderly in New Mexico // Am. J. Epidemiol. - 1998. - Vol. 47. - 755-763.
4. Feskanich D., Willett W.C., Colditz G.A. Calcium, vitamin D, milk consumption, and hip fractures: a prospective study among postmenopausal women // Am. J. Clin. Nutr. - 2003. - Vol. 77. - P. 504-511.
5. Hong H., Eun-Kyung Kim, Jung-Sug Lee. Effects of calcium intake, milk and dairy product intake, and blood vitamin D level on osteoporosis risk in Korean adults: analysis of the 2008 and 2009 Korea National Health and Nutrition Examination Survey // Nutr. Res. Pract. - 2013. - Vol. 7, N 5. - P. 409-417.
6. Institute for Clinical Systems Improvement (ICSI) Health Care Guideline: Diagnosis and Treatment of Osteoporosis. - 3rd edition, July 2004. www.icsi.org
7. Kim S.Y., Schneeweiss S., Liu J. et al. Risk of osteoporotic fracture in a large population-based cohort of patients with rheumatoid arthritis // Arthr. Res. Ther. - 2010. - Vol. 12. - P. 154.
8. Rizzoli R., Boonen S., Brandi M.L. et al. Vitamin D supplementation in elderly or postmenopausal women: a 2013 update of the 2008 recommendations from the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO) // Curr. Med. Res. Opin. - 2013. - Vol. 29, N 4. - P. 1-9.
9. Tang B.M., Eslick G.D., Nowson C.et al. Use of calcium or calcium in combination with vitamin D supplementation to prevent fractures and bone loss in people aged 50 years and older: a meta-analysis // Lancet. - 2007. - Vol. 25, N 370. - P. 657-666.
10. Tenness R. Composition and characteristics of goats milk // J. Dairy Sci. - 1990. - Vol. 63. - P. 1605-1630.