Phylogenesis of function of trophology. Functional difference between visceral fat cells and subcutaneous adipocytes

• V.N. Titov

AbstractMillions of years ago visceral fat cells (VFC) started developing from subcutaneous adipocytes. From the early stages of phylogenesis, VFC have fulfilled the biological functions of trophology and homeostasis, endoecology and adaptation. Subcutaneous adipocytes fulfill the phylogenetically later function of locomotion. VFC have no insulin receptors, while subcutaneous adipocytes are insulin-dependent. Within the frames of the biological function of trophology both VFC and subcutaneous adipocytes realize the following biological reactions: exotrophy, deposition, and endotrophy. We believe that impaired deposition of fatty acids (FA) as triglycerides (TG) is the major cause of obesity. Impaired function of VFC (metabolic syndrome) and insulin-dependent adipocytes (obesity) are key factors of metabolic pandemias. Fatty cells absorb FA as nonpolar TG, deposit FA in lipid drops, and secrete them into extracellular medium as polar nonesterified FA. VFC were formed in paracrine communities of enterocytes, where microsomal protein that transports triglycerides formed early chylomicrons. In pathophysiologic, regulatory and functional aspects VFC and adipocytes are different cells; therefore, they should be analyzed separately. Not only VFC, but also all loose connective tissue cells at the level of cell community secrete various humoral mediators of paracrine regulation; there were no other ways of regulation. Leptin is a specific mediator of VFC, and adiponectin – of subcutaneous adipocytes.

Keywords:trophology, exotrophy, endotrophy, fat cells, leptin, adiponectin

Наука - прибежище разума, в том числе и в медицине: в ней веками устоявшиеся догмы по прошествии порой многих лет лишают сомнительных оснований, заменяя более совершенными представлениями. Для этой цели используют методологические подходы общей биологии, в частности системный подход. Секрецию клетками жировой ткани многих гуморальных медиаторов оценивают как что-то необычное, именуют их адипокинами, говоря об эндокринной функции жировой ткани [3, 19]. Согласно же филогенетической теории общей патологии [15], паракриния - типичное проявление гуморальной регуляции, синтеза и секреции медиаторов. Гуморальные медиаторы, которые регулируют метаболизм на уровне паракринных сообществ (ПС) клеток, мы предлагаем называть паракринами. Согласно единой технологии становления в филогенезе функциональных систем, основные гуморальные медиаторы, которые синтезирует пул клеток рыхлой соединительной ткани (РСТ), в ПС клеток и на уровне in vivo являются едиными [30]. Согласно филогенетической теории общей патологии, во всех ПС клетки РСТ секретируют много разных гуморальных медиаторов.

Осуществляя регуляцию на ступенях филогенеза, они инициируют превращение ПС в функциональные и структурные единицы органов и систем органов [16].

На ступенях филогенеза регуляция метаболизма in vivо сформировалась раздельно на трех уровнях: а) аутокринном - на уровне клеток; б) в паракринно регулируемых сообществах клеток, позже органах; в) на уровне организма.

В ПС клетки РСТ синтезируют разные паракрины; началось это за миллионы лет до системы желез внутренней секреции. Не синтезируют клетки ПС только инсулин; становление системы инсулина началось в филогенезе на многие миллионы лет позже, при формировании биологической функции локомоции - движения за счет сокращения скелетной, поперечнополосатой мускулатуры.

В филогенезе при формировании органов и систем органов, централизации биологической функции эндоэкологии - поддержания "чистоты" межклеточной среды, биологической реакции экскреции из разрозненных нефронов произошло формирование почек. Гуморальная же регуляция органа осталась локализованной в филогенетически раннем отделе головного мозга, в ядрах гипоталамуса. Клетки, которые реализуют филогенетически ранние реакции метаболизма in vivo, способны воспринимать только гуморальную информацию. При этом регуляция метаболизма в ПС с уровня нейросекреторных ядер гипоталамуса началась в филогенезе с ранних ступеней и полностью сформировалась лишь на уровне организма.

На более поздних ступенях филогенеза к филогенетически ранней, гуморальной, регуляции желез внутренней секреции подключилась и вегетативная нервная система. Реализована она системой нервных волокон и синапсов; они преобразуют электрический сигнал в филогенетически ранний гуморальный. Филогенетически ранние клетки, в частности ПС нефрона, не могут воспринимать поздние в филогенезе электрические импульсы.

Последнее, что сформировано в филогенезе - это предсердия; для регуляции биологической функции филогенетически раннего нефрона правое предсердие возобновило гуморальную регуляцию.

Фенотипически измененные поперечнополосатые миоциты стали секретировать гуморальный медиатор - предсердный натрийуретический пептид.

Не является nonsense, что в правом предсердии рядом расположены: а) филогенетически поздний, высокоэффективный атриовентрикулярный узел, электрический осциллятор, который регулирует функцию центрального насоса - сердца; б) филогенетически образованная на поздних ступенях филогенеза секреция натрийуретического пептида. Если филогенетически поздний электрический сигнал регулирует столь же позднее в филогенезе сердце, то филогенетически ранний медиатор призван гуморальным путем регулировать функцию ранних в филогенезе клеток нефрона.

Физиологичные особенности жировых клеток, эндоплазматический стресс, биологические реакции гипертрофии, гиперплазии и апоптоза

Все клетки жировой ткани - производные РСТ.

Увеличение числа клеток происходит за счет повышения митотической активности их предшественников; зрелые клетки висцеральных жировых клеток (ВЖК) не делятся. Они запасают жирные кислоты (ЖК) в липидных "каплях" цитоплазмы в форме неполярных триглицеридов (ТГ) - эфиров ЖК с трехатомным спиртом глицерином; размеры ВЖК увеличиваются при активации биологической реакции гипертрофии. У крыс первые 4 нед постнатального периода объем ВЖК возрастает за счет биологической реакции пролиферации, за счет деления. При переедании животные быстро прибавляют в весе, в первую очередь при активации биологической реакции гиперплазии [7].

В сроки 4-14 нед повышение массы ВЖК определено увеличением как числа клеток (гиперплазия), так и размеров - биологической реакцией гипертрофии. Позже увеличение объема ВЖК обеспечивает только реализация биологической реакции гипертрофии.

В отличие от животных ребенок рождается с определенным числом ВЖК; определено это активацией биологической реакции гипертрофии и гиперплазии в III триместре беременности. Внутриутробное перекармливание плода увеличивает число клеток ВЖК, склонность к полноте; количество ВЖК после рождения долгое время не меняется. Все ВЖК сохраняют филогенетически раннюю способность наполнять ТГ вакуоли - "капли" липидов в цитоплазме, реализуя биологическую реакцию депонирования ЖК [4].

Второй период активации гиперплазии жировых клеток приходится на пубертатный период; в это время in vivo происходит оптимальное их распределение, которое характерно для взрослых.

Избыточная калорийность рациона подростков в первую очередь увеличивает количество ВЖК.

Активация биологической реакции гиперплазии и филогенетически иных жировых клеток - подкожных адипоцитов - для человека также нежелательна. Это может повлечь за собой активацию секреции: а) эндокринных желез; б) нейросекреторных ядер гипоталамуса.

Когда липидная "капля" в ВЖК заполнена ТГ, для продолжения депонирования ЖК активируется биологическая реакция пролиферации. Если запасаемые ТГ и размеры липидной капли столь велики, что нарушают функцию органелл клетки, формируется синдром эндоплазматического стресса [8]. На деформированных шероховатых мембранах эндоплазматической сети, при нормальной первичной и вторичной структуре синтезируемых белков, они не приобретают третичную и четвертичную структуру. Нарушение фолдинга ("сворачивание" протеинов в глобулы), ошибки в третичной и четвертичной структуре делают секретируемые белки функционально не активными, афизиологичными.

Когда в цитоплазме ВЖК накапливаются афизиологичные белки, они нарушают функцию клеток, происходит реализация биологической реакции гибели клеток по типу апоптоза [18]. При деструкции ВЖК образуются тельца апоптоза - биологические флогогены (инициаторы биологической реакции воспаления) большой молекулярной массы (>70 кДа, молекулярная масса альбумина). "Замусоривание" межклеточной среды эндогенными флогогенами активирует биологическую функцию эндоэкологии, биологическую реакцию воспаления. В ПС клетки РСТ усиливают синтез первичных гуморальных медиаторов биологической реакции воспаления - про- и противовоспалительных интерлейкинов [38] и выставление толл-подобных рецепторов-4 на плазматическую мембрану макрофагов [34]. Они инициируют: а) синдром системного воспалительного ответа; б) синдром компенсаторной противовоспалительной защиты; в) синтез вторичных медиаторов реакции воспаления - белков острой фазы [43].

Если в жировых клетках преобладают пальмитиновые ТГ [пальмитиновая насыщенная ЖК (НЖК) во второй позиции спирта глицерина], то гидролиз ТГ при действии гормонзависимой липазы в ВЖК [40] происходит с низкой константой скорости реакции [44]. Будучи клетками РСТ, ВЖК сами формируют биологическую реакцию воспаления.

В условиях хронического переедания, при развитии эндоплазматического "стресса" гибель клеток по типу апоптоза формирует очаги биологической реакции воспаления [6].

В филогенезе образование жировых клеток, для которых депонирование ЖК стало основной функцией, произошло в ПС энтероцитов. Энтероциты пассивно всасывают гидролизованные в кишечнике экзогенные ТГ; этерифицируют ненасыщенные ЖК (ННЖК) с 2-3 двойными связями, полиненасыщенные ЖК (ПНЖК) с 4-6 двойными связями со спиртом глицерином и этерифицируют их в фосфолипиды. Одновременно энтероциты этерифицируют НЖК и мононенасыщенные ЖК (МЖК) с одной двойной связью и образуют неполярные ТГ. Далее полярные фосфолипиды в энтероцитах связывает самый ранний в филогенезе аполипопротеин - апоА-I; он формирует липопротеины высокой плотности (ЛПВП) и секретирует их в межклеточную среду. Из нее все клетки ПС по градиенту концентрации поглощали НЖК, МЖК, ННЖК и ПНЖК путем пассивной переэтерификации между фосфолипидами в ЛПВП и фосфолипидами в плазматической мембране клеток.

Гидрофобные ТГ в канальцах эндоплазматической сети энтероцитов связывает микросомальный белок, переносящий ТГ (МБПТ); он сформировал, мы полагаем, хиломикроны (ХМ). Перемещение их по каналам эндоплазматической сети энтероцитов и каналам сети из одной клетки в другую происходит в рамках одного ПС. ВЖК стали депонировать большие количества НЖК+МЖК в ТГ в липидных "каплях" цитозоля. Так, мы полагаем, сформировались ВЖК; они стали поглощать ЖК в форме неполярных ТГ, а освобождать ЖК в межклеточную среду в форме полярных неэтерифицированных ЖК (НЭЖК). В межклеточной среде НЭЖК связывает липидпереносящий белок альбумин. Молекула альбумина специфично связывает две С 16 и С 18 НЖК или МЖК; альбумин не может переносить ННЖК, тем более ПНЖК.

В пренатальном периоде, при отсутствии синтеза альбумина, перенос ННЖК+НЖК в межклеточной среде осуществляет α-фетопротеин. При депонировании ЖК в форме ТГ в ВЖК биологическая реакция экзотрофии заканчивается.

На более поздних ступенях филогенеза, при формировании липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), жировые клетки стали поглощать ЖК в форме неполярных эфиров со спиртом глицерином в форме ТГ и со спиртом холестерином в форме эфиров холестерина. В филогенезе еще позднее, при формировании липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), инсулина и биологической функции локомоции, инсулинозависимые клетки стали поглощать НЖК+МЖК в ТГ путем самого позднего апоЕ/В-100 активного эндоцитоза. Хотя на поздних ступенях филогенеза многие клетки in vivo активно поглощают ЖК в форме ТГ в составе ЛПНП и ЛПОНП, но они запасают их для себя и не освобождают в межклеточную среду.

ВЖК запасают НЖК+МЖК для всех клеток, которые реализуют биологические функции трофологии, гомеостаза, эндоэкологии и биологической функции адаптации [24, 32].

Каждая клетка in vivo реализует одновременно 2 активности: аутокринную функцию жизнеобеспечения и специфичную, общеорганную функцию.

1. Филогенетически ранняя функция жизнеобеспечения; в принципе, она едина во всех клетках; это реализация на аутокринном уровне биологических функций трофологии и гомеостаза, биологической функции эндоэкологии и функции адаптации [9]; она включает также биологические реакции гипертрофии и гиперплазии.

2. "Общеорганные" функции клеток ПС и на уровне организма являются специфичными; сформировались они порой на далеко отстоящих ступенях филогенеза; функционально они бывают не столь совершенны. Гепатоциты реализуют много функций, синтезируя и секретируя разные белки, которые используют иные клетки.

3. Нарушение более поздних в филогенезе "общеорганных" функций - более частая причина гибели клеток. Если in vivo в ПС, в органе или на уровне организма (в бислойных структурах на границе локальных пулов межклеточной среды) нарушена "общеорганная" функция клеток, все они, согласно методологическим приемам преемственности и единой технологии становления в филогенезе функциональных систем, погибают по типу апоптоза. Путем проб и ошибок, при сочетании биологической реакции пролиферации и апоптоза в филогенезе сформировались многие клетки, которые исполняют "общеорганные" функции.

Запрограммированная гибель клеток заканчивается образованием "телец" апоптоза - эндогенных флогогенов, биологических катаболитов большой молекулярной массы. Утилизация их происходит in situ при активации биологической функции эндоэкологии, биологической реакции воспаления [1]. Биологическая функция воспаления является облигатным участником афизиологичных патологических процессов. Частота реакций воспаления, которые инициированы бактериальными патогенами in vivo, не превышает нескольких процентов от числа инцидентов эндогенных реакций воспаления [20].

Важно понять различия функции филогенетически ранних оседлых макрофагов интимы артерий [27] и поздних в филогенезе, анатомически, функционально совершенных макрофагов Купфера в печени. Это различие мы расцениваем как не устраненное в филогенезе функциональное несоответствие регуляции биологических реакций на фоне биологического совершенства трех уровней регуляции метаболизма. Не устраненные в филогенезе несоответствия, при неблагоприятном воздействии факторов внешней среды, создают основу патогенеза метаболических пандемий, болезней цивилизации. Ими являются атеросклероз, артериальная эссенциальная (метаболическая) гипертония, метаболический синдром (патология ВЖК), синдром инсулинорезистентности и ожирение (патология адипоцитов) (рис. 1).

С ранних ступеней филогенеза, с ПС энтероцитов, клетки ВЖК реализуют биологическую функцию трофологии и 2 биологические реакции - экзотрофии и эндотрофии. После приема пищи клетки ВЖК реализуют биологическую реакцию экзотрофии - внешнее питание; они накапливают экзогенные ЖК в пальмитиновых и олеиновых ТГ.

Вне приема пищи эти же ВЖК реализуют биологическую реакцию эндотрофии - внутреннее питание.

Они гидролизуют запасенные ТГ и освобождают в межклеточную среду НЭЖК. Активность метаболических процессов in vivo, которые требуют затрат энергии, зависит от: а) количества запасенных в жировых клетках ТГ; б) являются ли ТГ пальмитиновыми или олеиновыми; в) кинетических параметров освобождения НЭЖК; г) скорости окисления ацетил-КоА в митохондриях; д) наработки митохондриями энергии - макроэргического АТФ [5]. ЖК в ТГ определяют кинетические параметры образования митохондриями АТФ. На уровне организма афферентную информацию осуществляют филогенетически ранние гуморальные медиаторы ПС клеток: лептин в ВЖК и адипонектин в адипоцитах [21], а эфферентную информацию переносят нейросекреты гипоталамических ядер. Для этого на ступенях филогенеза сформировалась эфферентная последовательность гуморальных медиаторов: а) нейросекреторные ядра гипоталамуса; б) тропные гормоны аденогипофиза; в) гормоны желез внутренней секреции; г) рецепторы исполнительных клеток.

Депонирование ЖК в форме ТГ, перенос их через гидрофильную среду цитозоля и освобождение в межклеточную среду в форме НЭЖК являются не менее сложными процессами, чем поглощение экзогенных ЖК. Мы полагаем, необоснованно освобождение НЭЖК называть секрецией. Секреция - это выведение в межклеточную среду веществ, которые клетки синтезировали in situ de novo. Адипоциты же выделяют в кровоток ЖК, которые они ранее поглотили в форме ТГ и только депонировали в течение определенного времени. Биологическая реакция депонирования ЖК в ВЖК и в адипоцитах включает физико-химические и биохимические процессы.

1. Перенос НЖК+МЖК по каналам эндоплазматической сети энтероцитов и далее канальцах этой же сети жировых клеток в форме пальмитиновых и олеиновых ТГ в рамках одного ПС в форме ХМ.

2. В превращениях ТГ хиломикронов в липидные "капли" ВЖК и адипоцитов задействовано более 200 разных белков; основным из них является семейство перилипинов [26]. Они определяют: а) физико-химические параметры монослойной мембраны между гидрофобными каплями ТГ и водной средой цитоплазмы; б) размеры и число жировых капель при поглощении ТГ; в) освобождение ЖК в форме НЭЖК.

3. Липидные "капли", клеточные органеллы с целью физико-химической регуляции параметров монослойной мембраны локально синтезируют спирт холестерин. Локальных пулов синтеза холестерина в каждой клетке несколько; это следует принимать во внимание при объяснении действия статинов, которые ингибируют синтез холестерина в отдельных клеточных органеллах, в эндоплазматической сети гепатоцитов.

4. Белки в жировых клетках исполняют: а) деструкцию филогенетически ранних ХМ; б) освобождение при липолизе НЭЖК; в) выведение их в плазму крови. Биохимические реакции гидролиза проходят на монослойной мембране органелл, как и освобождение НЭЖК в межклеточную среду.

При этом большие "капли" липидов превращаются в мелкие, увеличивая площадь монослоя, в котором и происходят реакции с липидами на разделе гидрофобной и гидрофильной фаз.

5. Все жировые клетки на аутокринном уровне регулируют синтез in situ de novo пальмитиновой НЖК из глюкозы, пирувата и ацетил-КоА.

Но только в инсулинозависимых клетках экспрессия филогенетически поздних ферментов - пальмитоил-КоА-элонгаза и стеарил-КоА-десатураза - превращает образованную из глюкозы С16:0 пальмитиновую НЖК в С18:1 олеиновую МЖК, запасая олеиновые ТГ. Основная функция инсулина, мы полагаем, состоит в замене in vivo потенциально малоэффективного пальмитинового варианта метаболизма ЖК на более эффективный олеиновый.

6. В жировых клетках белки постоянно обновляют депонированные ТГ. Кинетически параметры процесса определены особенностями ЖК в пище, в которой всегда желательно преобладание олеиновой МЖК над пальмитиновой НЖК.

7. Клетки жировой ткани отработали механизмы гуморальной, аутокринной и паракринной регуляции депонирования возможно большего, но физиологичного количества ТГ, которое, однако, не приводит к гибели ВЖК и адипоцитов по типу апоптоза.

ВЖК и адипоциты в биологической функции трофологии реализуют одновременно: а) биологическую реакцию экзотрофии; б) биологическую реакцию депонирования и в) биологическую реакцию секреции НЭЖК. Это, мы полагаем, есть основа того, что нарушение функции ВЖК и адипоцитов развивается столь часто и принимает характер метаболической пандемии, формируя метаболический синдром и ожирение. Наиболее часто причиной ожирения, мы полагаем, является нарушение биологической реакция депонирования ЖК в форме ТГ в инсулинозависимых адипоцитах. Нарушение реакции экзотрофии запускает афизиологично высокое содержание в пище НЖК, формирование ранних ХМ преимущественно из пальмитиновых ТГ и депонирование их в липидных "каплях" цитозоля [23]. В свою очередь, нарушение биологической реакции депонирования ЖК является причиной нарушения биологической функции эндотрофии, регуляции ее на уровне организма при действии гуморальных медиаторов желез внутренней секреции и (или) симпатической иннервации. Константа скорости гидролиза пальмитиновых ТГ в ВЖК и адипоцитах при действии гормонзависимой липазы в несколько раз ниже, чем при липолизе олеиновых ТГ [14]. Наиболее быстро гормонзависимая липаза в ВЖК и адипоцитах гидролизует ТГ как олеил-олеил-олеат (ООО), температура плавления которых -15 °С.

С минимальной скоростью гормонзависимая липаза жировых клеток гидролизует ТГ как пальмитоил-пальмитоил-пальмитат (ППП), их температура плавления 49 °С. Если содержание ТГ как ППП в липидных "каплях" превышает критическую величину, клетки погибают по типу апоптоза; происходит это, в частности, с гепатоцитами при неалкогольной жировой болезни печени и с β-клетками островков Лангерганса [41].

Пальмитиновыми ТГ в ХМ являются: олеил-пальмитоил-олеат (ОПО), олеил-пальмитоил-пальмитат (ОПП) и ППП, трипальмитат. Олеиновые ТГ в ХМ это: пальмитоил-олеил-пальмитат (ПОП), пальмитоил-олеил-олеат (ПОО) и ООО, триолеат [36].

Принято считать, что при этерификации в 1-м и 3-м положениях трехатомного спирта глицерина одинаковых ЖК первым происходит освобождение ЖК из первой в позиции молекулы ТГ. Если мы с учетом этого расставим ТГ в порядке возрастания скорости их гидролиза гормонзависимой липазой жировых клеток, получится следующая последовательность:

ППП→ ППО→ ПОП→ ОПП→ ООП→ ООО.

В эту последовательность мы включили только большие пулы пальмитиновых и олеиновых ТГ; мы не включили лауриновые, миристиновые, стеариновые, линолевые и линоленовые ТГ - в количественном отношении они менее значимы.

Методом жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии в плазме крови добровольцев можно определить 40-45 индивидуальных ТГ. При этом пальмитиновые+олеиновые ТГ составляют более 80% всех ТГ. Разница в температуре плавления ППП и ООО превышает 60 °С; каждый индивидуальный ТГ слева имеет температуру плавления на ≈10 °С выше, чем справа. Это физико-химическое различие и определяет: а) низкие параметры гидролиза ТГ как ППП; б) нарушение биологической функции трофологии, биологических реакций экзотрофии; в) нарушение биологической функции эндотрофии.

Становление в филогенезе функционально разных пулов жировой ткани

Жировая ткань in vivo включает: а) филогенетически ранний пул инсулинонезависимых ВЖК сальника и забрюшинной клетчатки и б) филогенетически поздний пул инсулинозависимых подкожных адипоцитов [47]. Сформированы они на далеко отстоящих друг от друга ступенях филогенеза, исполняют разные биологические функции и регулируются разными гуморальными медиаторами. Филогенетически ранний пул ВЖК реализует: а) биологическую функцию трофологии (питания) с биологическими реакциями экзотрофии и эндотрофии; б) биологическую функцию гомеостаза; в) биологическую функцию эндоэкологии с биологическими реакциями экскреции и воспаления; г) биологическую функцию адаптации с биологическими реакциями стресса [9] и компенсации; д) биологические реакции гипертрофии и гиперплазии. Инсулинозависимый пул подкожных адипоцитов сформировался, главным образом, для реализации биологической функции локомоции, обеспечения субстратами энергии инсулинозависимых скелетных миоцитов.

Филогенетические, функциональные различия между ВЖК и адипоцитами in vivo состоят в следующем.

1. Филогенетически ранний пул ВЖК - часть ПС энтероцитов; он реализует in vivo биологическую функцию трофологии (питания), биологические реакции экзо- и эндотрофии. У здоровых людей ВЖК составляет ≈10% от массы всей жировой ткани. ВЖК реализуют биологическую реакцию эндотрофии, поддерживая стабильный уровень потребления энергии in vivo. ВЖК освобождают НЭЖК в портальную вену; концентрация НЭЖК в плазме крови возрастает пропорционально увеличению массы ВЖК и, особенно, при формировании эндоплазматического "стресса". Повышение содержания НЭЖК в плазме крови является причиной нарушений метаболизма, которые приводят к афизиологичным последствиям и развитию метаболического синдрома.

2. Поздний в филогенезе пул инсулинозависимых адипоцитов призван реализовать одну, биологическую, функцию локомоции. Генетическое отличие позднего в филогенезе пула адипоцитов подтверждает синдром Берардилелли - отсутствие in vivo пула подкожной жировой ткани, в то время как функция ВЖК остается физиологичной [25]. Это аутосомно-рецессивное, филогенетическое различие двух пулов клеток жировой ткани в форме врожденного диэнцефального синдрома, общей липодистрофии: отсутствие подкожной жировой ткани, пула инсулинозависимых адипоцитов; в крови снижено содержание гормона роста, инсулина и ТГ.

3. ВЖК - это клетки РСТ, которые функционально первыми стали поглощать ЖК в форме ТГ. На уровне ПС клетки обеспечивают субстратами энергии все биологические функции и реакции метаболизма; продолжают они это делать и в ВЖК сальника.

4. На поздних ступенях филогенеза инсулин экспрессировал формирование пула подкожных жировых клеток с наличием на плазматической мембране рецепторов к инсулину и глюкозных транспортеров ГЛЮТ4; по сути, инсулин сформировал новый пул адипоцитов. Функция адипоцитов регулирована на уровне организма при реализации биологической функции локомоции.

5. Пул ВЖК является филогенетически ранним; рецепторов к инсулину клетки не имеют. Возможно, часть ВЖК и сформировали рецепторы к инсулину как перипортальные гепатоциты; однако чувствительность ВЖК к гормону низкая. Все адипоциты подкожного жирового депо чувствительны к инсулину; гормон регулирует все функции адипоцитов на уровне организма.

6. ВЖК поглощают НЖК, МЖК и ННЖК в форме ТГ в ХМ. Подкожные адипоциты поглощают ЖК тоже в форме ТГ, но на более поздних ступенях филогенеза; происходит это путем апоВ-100 эндоцитоза в ЛПНП. Позже адипоциты, но не ВЖК стали избирательно поглощать НЖК+МЖК в форме ТГ в ЛПОНП путем апоЕ/В-100 эндоцитоза. Количество ТГ, которые переносят к клеткам ЛПОНП, на порядок (в 10 раз) больше, чем более ранние в филогенезе ЛПНП.

7. Число ВЖК анатомически ограничено объемом брюшной полости; оно становится стабильным в возрасте 11-12 лет и далее не увеличивается. Число подкожных адипоцитов анатомически не ограничено и при нарушении регуляции на уровне организма может возрастать многократно.

8. Заполнение ВЖК и адипоцитов ТГ проходит последовательно становлению в филогенезе; вначале ТГ депонируют ВЖК, а далее подкожные адипоциты; сформированы и гуморальные медиаторы, которые эти процессы регулируют.

9. Эволюционно, на уровне аутокринной регуляции определены и оптимальные размеры клеток. Это относится к ВЖК и адипоцитам; депонирование ТГ не может превышать биологический и физико-химический оптимум.

9. При реализации in vivo биологических функций гомеостаза, трофологии, функции эндоэкологии и адаптации потенциальные возможности ВЖК не являются беспредельными; облигатно функционируют механизмы, которые регулируют in vivo оптимальное число клеток [33].

Содержание в плазме крови липопротеинов (ЛПВП, ЛПНП и ЛПОНП) генетически предопределено лишь наполовину, на 63%; это зависит от того, что роль эпигенетических факторов как для ВЖК, так и для адипоцитов является высокой. Для функции гуморального медиатора лептина генетический вклад близок к 55%. Составляющая генетики в концентрации в плазме крови холестерина тоже невысока - 53%. Влияние генетических факторов в содержании в межклеточной среде ТГ менее высоко - 43%. Только на 28% предопределена генетически чувствительность клеток к инсулину [2].

Реален вклад генетики и в патологию, в мутации генома митохондрий [5]. В геноме человека 253 локуса ассоциированы с формированием ожирения. Согласно теории "бережливых генов", периоды голодания, характерные для ранних ступеней онтогенеза вида Homo sapiens, способствуют сохранению аллелей, которые кодируют увеличение массы тела в периоды относительного благополучия, активацию биологической функции трофологии, биологической реакции экзотрофии [12].

Ожирение, эндоплазматический стресс и становление биологической реакции воспаления

Одним из проявлений ожирения является развитие в жировой ткани биологической реакции воспаления [39]. Поддерживают его провоспалительные гуморальные медиаторы, синтезируют их ВЖК и адипоциты. Они секретируют провоспалительные цитокины в кровь, из которой их рецепторно поглощают клетки. Адипокины и провоспалительные медиаторы, которые секретируют ВЖК и адипоциты, служат основой патологии сердечно-сосудистой системы и жировой неалкогольной болезни печени. ВЖК более быстро поглощают меченые ТГ, чем адипоциты [35]. Масса ВЖК - более достоверный фактор риска сердечно-сосудистой патологии, чем масса подкожных адипоцитов [42]. Гены, которые определяют количество жировой ткани, действуют плейотропно; часть из них регулируют одновременно как функцию ВЖК, так и адипоцитов (рис. 2).

Увеличение массы ВЖК при метаболическом синдроме и адипоцитов при ожирении происходит в первую очередь за счет увеличения размера клеток. При тяжелых формах ожирения увеличение числа адипоцитов происходит позже за счет преадипоцитов. Полагали, что преадипоциты - предшественники адипоцитов - располагаются в жировой ткани. На самом деле это клетки мезенхимальной ткани и располагаются они в костном мозге. Императивным фактором пролиферации преадипоцитов является индукция субстратом, пища с высоким содержанием НЖК и МЖК [7]. Сходным образом действуют и лекарственные препараты - глитазоны: они инициируют миграцию клеток-предшественников из костного мозга в ВЖК и обеспечивают формирование новых адипоцитов [28]. Стромальные клетки - предшественники адипоцитов вместе с клетками эндотелия инициируют биологическую реакцию неоангиогенеза, формируя сеть артериол при увеличении числа адипоцитов [17].

Среди ВЖК сальника располагаются и макрофаги [11]. Число их возрастает пропорционально: а) размеру адипоцитов и б) индексу массы тела [45]. Вероятно, моноциты мигрируют в жировую ткань в ответ на действие хемоаттрактантов; секретируют эти гуморальные медиаторы клетки РСТ [22]. Под влиянием факторов роста происходит превращение моноцитов в макрофаги - универсальные фагоциты. Популяция макрофагов в ВЖК и адипоцитах задействована в реализации биологической функции эндоэкологии, биологической реакции воспаления [29, 47]. Клетки жировой ткани секретируют про- и противовоспалительные цитокины, вне- и внутриклеточные факторы роста эндотелия, простациклины, фактор некроза опухоли-α, катепсин S, фактор роста гепатоцитов, резистин и C-реактивный белок [37].

С возрастом уменьшется не количество, а размеры адипоцитов. Адипоциты перестают реализовывать биологические реакции: а) поглощения ТГ; б) депонирования их; в) освобождения НЭЖК. Проявлением этого является снижение содержания в плазме крови концентрации НЭЖК. С возрастом в жировой ткани возрастает число незрелых адипоцитов, которые не имеют активных ферментных систем для реализации биологической реакции экзотрофии, депонирования ТГ и биологической реакции эндоэкологии. Большая часть жировой ткани in vivo с возрастом представлена молодыми преадипоцитами; они не выполняют функции дифференцированных клеток.

Инсулин, взаимодействуя с рецепторами адипоцитов, инициирует выставление на мембрану дополнительных ГЛЮТ4; так гормон усиливает поглощение клетками глюкозы. Одновременно инсулин ингибирует гормонзависимую липазу в адипоцитах, блокирует гидролиз ТГ и освобождение в кровоток НЭЖК. В условиях понижения доступности НЭЖК клетки активируют пассивное поглощение и окисление митохондриями глюкозы, купируя гипергликемию. Симптом инсулинорезистентности продолжается столь долго, сколько длительно в плазме крови сохраняется высокое содержание НЭЖК. Митохондрии не начнут окислять ацетил-КоА, образованный из пирувата, из глюкозы, пока есть возможность окислять ацетилКоА, образованный из ЖК, или кетоновые тела [13].

Если митохондрии не окисляют ацетил-КоА, образованный из глюкозы, клетки прекращают пассивное поглощение ее по градиенту концентрации, формируя гипергликемию в межклеточной среде.

Далее следует компенсаторная гиперинсулинемия и формирование инсулинорезистентности. При снижении содержания НЭЖК в крови клетки восстановят поглощение глюкозы и окисление ацетилКоА, образованного в цитозоле из пирувата [31].

Филогенетически основной причиной формирования инсулинорезистентности является афизиологично высокое содержание в крови НЭЖК.

С позиций филогенетической теории общей патологии, мы согласны, что "не только жировая ткань, но и другие органы, ткани и клетки также являются эндокринными" [10]. Сотни миллионов лет на уровне ПС при становлении органов и систем органов регуляция метаболизма, всех функций была децентрализованной, локальной.

При этом факторами регуляции являлись только гуморальные медиаторы - паракрины. Среди секретируемых жировыми клетками адипокинов (паракринов) многие обладают теми же свойствами, что и клетки иных ПС. Специфичным гуморальным медиатором ВЖК является лептин, а адипоцитов - адипонектин [46]. Они заслуживают отдельного изложения, поскольку проявляют гуморальное, регуляторное действие как в филогенетически ранних ПС клетках, так и на уровне организма.

Литература

1. Аксенова В.И., Былино О.В., Животовский Б.Д., Лаврик И.Н. Каспаза-2: что мы о ней знаем сегодня? // Мол. биол. - 2013. - Т. 47, № 2. - С. 187-204.

2. Баранова А.Е. Генетика адипокинов; секреторный дисбаланс жировой ткани как основа метаболического синдрома // Генетика. - 2008. - Т. 44, № 10. - С. 1338-1355.

3. Берштейн Л.М. Эндокринная функция жировой ткани, или как Вас теперь называть, мистер Ж.? // Природа. - 2005. - № 3. - С. 1-11.

4. Джериева И.С., Рапопорт С.И., Волкова Н.И. Связь между содержанием инсулина, лептина и мелатонина у больных с метаболическим синдромом // Клин. мед. - 2011. - № 6. - С. 46-49.

5. Желанкин А.В., Сазонова М.А. Ассоциация мутаций митохондриального генома человека с хроническими заболеваниями невоспалительного генеза: сахарным диабетом 2-го типа, артериальной гипертонией различными видами кардиомиопатии // Пат. физиол. - 2012. - № 3. - С. 123-128.

6. Кайдашев И.П. Активация ядерного фактора kB как молекулярной основы патогенеза метаболического синдрома // Пат. физиол. - 2013. - № 3. - С. 65-72.

7. Караман Ю.К. Механизмы адаптации организма к алиментарной высокожировой нагрузке: Автореф. дис. - д-ра биол. наук. - Владивосток, 2011.

8. Меситов М.В., Игнашкова Т.И., Мещерский М.Е. Индукция стресса эндоплазматического ретикулума в условиях окислительно-восстановительного дисбаланса в клетках Т-лимфобластах лейкемии человека // Пат. физиол. - 2012. - № 3. - С. 87-93.

9. Новгородцева Т.П., Караман Ю.К., Гвозденко Т.А., Жукова Н.В. Модификация состава липидов эритроцитов крыс в условиях алиментарного стресса // Рос. физиол. журн. - 2011. - Т. 97, № 7. - С. 718-724.

10. Панков Ю.А. Белковые гормоны, рецепторы и другие белки в механизмах гормональной регуляции // Биомед. химия. - 2004. - Т. 50, № 2. - С. 122-135.

11. Парахонский А.П. Паракринная и аутокринная цитокиновая регуляция иммунного ответа // Соврем. наукоемкие технологии. - 2007. - № 8. - С. 57-58.

12. Пеньков Д.Н., Егоров А.Д., Мозговая М.Н., Ткачук В.А. Связь инсулиновой резистентности с адипогенезом: роль транскрипционных и секретируемых факторов // Биохимия. - 2013. - Т. 78, № 1. - С. 14-26.

13. Титов В.Н. Биологическая функция трофологии (питания) и патогенез метаболического синдрома - физиологичного переедания. Филогенетическая теория общей патологи, лептин и адипонектин // Кардиол. вестн. - 2014. - № 1. - С. 79-93.

14. Титов В.Н. Клиническая биохимия гиполипидемической терапии и механизмы действия статинов. Жирные кислоты, статины и сахарный диабет // Клин. лаб. диагностика. - 2014. - № 2. - С. 4-14.

15. Титов В.Н. Филогенетическая теория общей патологии. Патогенез болезней цивилизации. Атеросклероз. - М.: ИНФРА-М, 2014. - 335 с.

16. Титов В.Н. Филогенетическая теория общей патологии. Патогенез метаболических пандемий. Сахарный диабет. - М.: ИНФРАМ, 2014. - 222 с.

17. Трактуев Д.О., Парфенова Е.В., Ткачук В.А., Марч К.Л. Стромальные клетки жировой ткани - пластический тип клеток, обладающих высоким терапевтическим потенциалом // Цитология. - 2006. - Т. 48, № 2. - С. 83-94.

18. Хаитов Р.М., Манько В.М., Ярилин А.А. Внутриклеточные сигнальные пути, активирующие или ингибирующие функции клеток иммунной системы. Внутриклеточные сигнальные пути при апоптозе // Успехи соврем. биол. - 2006. - Т. 126, № 1. - С. 3-9.

19. Чубриева С.Ю., Глухов Н.В., Зайчик А.М. Жировая ткань как эндокринный регулятор // Вестн. С.-Петерб. ун-та. - 2008. - Т. 11, № 1. - С. 32-43.

20. Шварц В.Я. Жировая ткань как орган иммунной системы // Цитокины и воспаление. - 2009. - Т. 8, № 4. - С. 3-10.

21. Ширшев С.В., Орлова Е.Г. Молекулярные механизмы регуляции лептином функциональной активности мононуклеарных фагоцитов // Биохимия. - 2005. - Т. 70, № 8. - С. 1021-1029.

22. Alexopoulos N., Katritsis D., Raggi P. Visceral adipose tissue as a source of inflammation and promoter of atherosclerosis // Atherosclerosis. - 2014. - Vol. 233, N 1. - P. 104-112.

23. Barclay J.L., Shostak A., Leliavski A. et al. High-fat diet-induced hyperinsulinemia and tissue-specific insulin resistance in Cry-deficient mice // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2013. - Vol. 304, N 10. - P. E1053-1063.

24. Bastard J.P., Maachi M., Lagathu C. et al. Recent advances in the relationship between obesity, inflammation, and insulin resistance // Eur. Cytokine Netw. - 2006. - Vol. 17, N 1. - P. 4-12.

25. Berardinelli W. An undiagnosed endocrinometabolic syndrome: report of two cases // J. Clin. Endocrinol. Metabol. - 1954. - Vol. 14. - P. 193-204.

26. Brasemle D.L. Thematic review series: adipocyte biology. The perilipin family of structural lipid droplet proteins: stabilization of lipid droplets and control of lipolysis // J. Lipid Res. - 2007. - Vol. 28, N 12. - P. 2547- 2559.

27. Briasoulis A., Tousoulis D., Papageorgiou N. et al. Novel therapeutic approaches targeting matrix metalloproteinases in cardiovascular disease // Curr. Top. Med. Chem. - 2012. - Vol. 12, N 10. - P. 1214-1221.

28. Cummings B.P., Battaieb A., Graham J.L. et al. Administration of pioglitazone alone or with alogliptin delays diabetes onset in UCD-T2DM rats // J. Endocrinol. - 2014. - Vol. 221, N 1. - P. 133-144.

29. Febbraio M., Siverstein R.L. CD36: implications in cardiovascular disease // Int. J. Biochem. Cell Biol. - 2007. - Vol. 39, N 11. - P. 2012-2030.

30. Frigolet M.E., Torre N., Tovar A.R. The renin-angiotensin system in adipose tissue and its metabolic consequences during obesity // J. Nutr. Biochem. - 2013. - Vol. 24, N 12. - P. 2003-2015.

31. Galic S., Oakhill J.S., Steinberg G.R. adipose tissue as an endocrine organ // Mol. Cell. Endocrinol. - 2010. - Vol. 316, N 2. - P. 129-139.

32. Geer E.B., Islam J., Buettner C. Mechanisms of glucocorticoidinduced insulin resistance: focus on adipose tissue function and lipid metabolism // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. - 2014. - Vol. 43, N 1. - P. 75-102.

33. Hagman D.K., Hays L.B., Parazzoli S.D., Poitout V. Palmitate inhibits insulin gene expression by altering PDX-1 nuclear localization and reducing MafA expression in isolated rat islets of Langerhans // J. Biol. Chem. - 2005. - Vol. 280, N 37. - P. 32413-32418.

34. Holland W.L., Bikman B.T., Wang L.P. et al. Lipid-induced insulin resistance mediated by the proinflammatory receptor TLR4 requires saturated fatty acid-induced ceramide biosynthesis in mice // J. Clin. Invest. - 2011. - Vol. 121, N 5. - P. 1858-1870.

35. Imai A., Komatsu S., Ohara T. et al. Visceral abdominal fat accumulation predicts the progression of noncalcified coronary plaque // Atherosclerosis. - 2012. - Vol. 222, N 2. - P. 524-529.

36. Innis S.M. Dietary triacylglycerol structure and its role in infant nutrition // Adv. Nutr. - 2011. - N 2. - P. 275-283.

37. Kaneko H., Anzai T., Horiuchi K., Morimoto K. et al. Tumor necrosis factor-α converting enzyme inactivation ameliorates high-fat diet-induced insulin resistance and altered energy homeostasis // Circ. J. - 2011. - Vol. 75, N 10. - P. 2482-2490.

38. Kaneko H., Anzai T., Nagai T. et al. Human C-reactive protein exacerbates metabolic disorders in association with adipose tissue remodelling // Cardiovasc. Res. - 2011. - Vol. 91, N 3. - P. 546-555.

39. Macrae K., Strretton C., Lipina C. et al. Defining the role of DAG, mitochondrial function, and lipid deposition in palmitate-induced proinflammatory signaling and its counter-modulation by palmitoleate // J. Lipid Res. - 2013. - Vol. 54. - P. 2366-2378.

40. Mei S., Ni H.M., Manley S. et al. Differential roles of unsaturated and saturated fatty acids on autophagy and apoptosis in hepatocytes // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2011. - Vol. 339, N 2. - P. 487-498.

41. Morgan N.G., Dhayal S., Diakogiannaki E., Welters H.J. The cytoprotective actions of long-chain mono-unsaturated fatty acids in pancreatic beta-cells // Biochem. Soc. Trans. - 2008. - Vol. 36, N 5. - P. 905-908.

42. Osawa K., Miyoshi T., Koyama Y. et al. Abundance of mRNAs encoding urea cycle enzymes in fetal and neonatal mouse liver // Cardiovasc. Diabetol. - 2014. - Vol. 13, N 1. - P. 61-67.

43. Poitou C., Coussieu C., Rouault C. et al. Serum amyloid A: a marker of adiposity-induced low-grade inflammation but not of metabolic status // Obesity (Silver Spring). - 2006. - Vol. 14, N 2. - P. 309-318.

44. Storz P., Doppler H., Wernig A. et al. Cross-talk mechanisms in the development of insulin resistance of skeletal muscle cells palmitate rather than tumour necrosis factor inhibits insulin-dependent protein kinase B (PKB)/Akt stimulation and glucose uptake // Eur. J. Biochem. - 1999. - Vol. 266. - P. 17-25.

45. Subramanian V., Ferrante A.W. Obesity, inflammation, and macrophages // Nestle Nutr. Workshop. Ser. Pediatr. Program. - 2009. - Vol. 65. - P. 151-159.

46. Unger R.H., Scherer P.E., Holland W.L. Dichotomous roles of leptin and adiponectin as enforcers against lipotoxicity during feast and famine // Mol. Biol. Cell. - 2013. - Vol. 24, N 19. - P. 3011-3015.

All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)

© GEOTAR-Media Publishing Group. The use of textual and illustrative content from this publication for the training of any artificial intelligence systems - including machine learning models and neural networks - is strictly prohibited without the prior written consent of the copyright holder.