На сегодняшний день ожирение является одним из самых распространенных заболеваний экономически развитых стран, где 1/4 населения имеет массу тела, более чем на 15% превышающую норму. Так, по прогнозам экспертов ВОЗ, при сохранении существующих темпов роста заболеваемости к 2025 г. в мире будет насчитываться более 300 млн человек с диагнозом "ожирение" [1, 2]. Эпидемиология и частота развития многих хронических заболеваний, в том числе ожирения, зависят от расовых и этнических различий, а также от особенностей географических и социально-экономических условий жизни [3].
Ожирение способствует развитию сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета 2 типа, метаболического синдрома и ряда других заболеваний. Постепенное увеличение массы тела, приводящее к избыточной массе тела и ожирению, является долгосрочным последствием продолжительного положительного баланса энергии, возникшего на фоне снижения физической активности и увеличения калорийности рационов питания. Наблюдается отчетливая тенденция к снижению уровня физической активности населения, связанная с результатами все более широкого распространения малоподвижных форм работы, отдыха и развлечений, с изменением способов передвижения и возрастающей урбанизацией. Однако необходимо отметить, что эта тенденция реализуется на фоне генетической изменчивости в популяции [4, 5]. Генетический фон остается основным фактором, определяющим предрасположенность к ожирению.
Объем научной информации, касающейся проблем генетического тестирования наследственной предрасположенности к ожирению, стремительно увеличивается. Полиморфные вариации ряда генов, играющих существенную роль в липидном и углеводном обмене (см. таблицу), приводят к развитию метаболических нарушений, таких как дислипидемия, инсулинорезистентность, ожирение [6]. Большинство работ по генетическому тестированию населения проводится за рубежом, недостатком многих из них являются малые выборки и разные популяции. В Российской Федерации этот вопрос остается недостаточно изученным, лишь небольшое количество исследований посвящено изучению молекулярно-генетических аспектов ожирения. Например, установлена выраженная ассоциация полиморфизма rs9939609 гена FTO с увеличением индекса массы тела и повышением (в 1,5-2 раза) риска развития ожирения [7-10]. Ген FTO кодирует белок, вовлеченный в энергетический обмен и влияющий на метаболизм в целом. Данный ген задействован в регуляции пищевого режима, так как кодирует 2-оксо-глутарат-зависимую деметилазу нуклеиновых кислот, отвечающую за процесс деметилирования N6-метила-денозина т(6)А рибонуклеиновой кислоты (РНК) [11]. Однако, несмотря на многочисленные исследования данного гена, механизм ассоциации его вариантов с ожирением изучен недостаточно. Частота встречаемости мутантного аллеля гена FTO составляет 46-51% среди жителей Западной и Центральной Европы, Западной Африки, а среди жителей Китая - 16% [12, 13]. Существуют данные о связи полиморфизма гена FTO с уровнем лептина сыворотки крови [14], регулирующего процессы потребления пищи и расход энергии посредством воздействия на гипоталамическую регуляцию энергетического обмена [7]. Вероятно, лептин может быть посредником между полиморфизмом rs9939609 гена FTO и выраженностью ожирения. Лептин взаимодействует с 6 типами рецепторов, которые кодируются одним геном - LEPR [15, 16]. Выявлено более 5 мутаций гена рецептора лептина (LEPR), из которых наиболее изучаемой является замена аденина на гуанин в 668-м положении (A668G), что приводит к замене глутамина на аргинин в 223-й позиции в белке (Gln223Arg). По результатам исследований, посвященных изучению полиморфизма Gln223Arg гена LEPR, была установлена ассоциация носительства аллеля Arg с абдоминальным ожирением [17], гипергликемией [18] и дислипидемией [17]. Однако есть работы, в которых данная ассоциация не выявлена [19]. В развитии ожирения существенную роль играет и ген лептина (LEP), расположенный на 7q31.3 хромосоме, экспрессирующийся преимущественно в белой жировой ткани. Одной из наиболее частых мутаций в гене LEP является замена аденина на гуанинв 2548-м положении (G2548A). В ряде работ показана ассоциация аллеля G гена LEP с риском развития ожирения, инсулинорезистентности [20, 21].
)
Важную роль в регуляции величины жировой массы тела играют и полиморфизмы генов β2- и β3-адренорецепторов (ADRB2 и ADRB3). Полиморфизмы данных генов влияют на общую экспрессию рецепторов, сопряженных с G-белками и активируемых катехоламинами. Полиморфизмы ADRB2 были тщательно изучены, но данные таких работ противоречивы. Неоднозначность результатов подобных исследований может возникать из-за статистической ошибки, зависящей от размера выборки, которые могли быть слишком малы, для того чтобы обнаружить взаимосвязь между ADRB2 и избыточной массой тела.
Ген ADRB2 локализован на участке q31.32 хромосомы 5. β2-адренорецепторы присутствуют на гладких мышцах бронхиол, клетках печени, скелетных мышцах, жировой ткани и на клетках других тканей. При их возбуждении в печени происходит гликогенолиз, а в скелетных мышцах усиливается распад гликогена, сопровождаясь активацией катаболизма. Самый распространенный полиморфизм Gln27Glu гена ADRB2 связан с ожирением [22]. Стимуляция β3-адренорецепторов висцеральной жировой ткани активирует аденилатциклазу, вызывающую усиление липолиза в жировой ткани [50]. Одна из мутаций в гене ADRB3, приводящая к замене триптофана на аргинин (Trp64Arg) в 64-й позиции, может влиять на способность рецептора взаимодействовать с Gs-белками в адипоцитах, способствуя увеличению массы тела. В ряде исследований установлена ассоциация полиморфизма Trp64Arg гена ADRB3 с ожирением, резистентностью к инсулину и более ранним развитием сахарного диабета 2 типа [23]. Результаты исследований, проведенных в ФИЦ питания и биотехнологии, свидетельствуют о том, что генетические варианты rs9939609 гена FTO и Trp64Arg гена ADRB3 вносят значительный вклад в развитие ожирения у жителей Московской и Свердловской областей Российской Федерации [24]. Есть работы, показавшие взаимосвязь абдоминального ожирения и вариабельности гена ADIPOQ, кодирующего адипонектин [25], а также гена NR3C1, кодирующего глюкокортикоидные рецепторы [26]. Еще одним геном, мутации которого могут играть важную роль в развитии ожирения, является ген белка-2, связывающего жирные кислоты в кишечнике (FABP2). Белки, связывающие жирные кислоты (FABPs), относятся к семейству липид-связывающих белков, которые принимают непосредственное участие во внутриклеточном транспорте и метаболизме липидов [48]. Ген FABP2 расположен в хромосомной области 4q28-4q31, кодирует белок, содержащий 131 аминокислоту. Замена гуанина на аланин в кодоне 54 гена FABP2 приводит к замене аланина на треонин (Ala54Thr) в экзоне 2 (rs1799883). Треонин-содержащий белок обладает в 2 раза большей аффинностью к длинноцепочечным жирным кислотам, чем аланин-содержащий белок. Носительство варианта 54Thr гена FABP2 ассоциировано с риском развития ожирения [27].
Выявлена зависимость между носительством аллеля Thr и повышением уровня триглицеридов, холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), а также снижением уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Ряд исследователей предполагают, что влияние полиморфизма Ala54Thr гена FABP2 на показатели липидного обмена зависит от состава рациона питания. Так, при обследовании женщин в постменопаузе показано снижение уровня триглицеридов плазмы крови у носителей Thr аллеля на фоне низкожировой диеты [47, 49].
Актуален вопрос изучения вовлеченного в патогенез ожирения гена PPARG (гамма-рецептор, активируемый пролифераторами пероксисом), расположенного на хромосоме 3р25, состоящего из 9 экзонов и 8 интронов. Существуют 2 изоформы белка PPARG: PPARG1 и PPARG2, различающиеся наличием 28-аминокислотного участка на N-конце. PPARG1 экспрессируется практически во всех тканях организма, а PPARG2 - преимущественно в жировой ткани. Распространенной мутацией гена PPARG является однонуклеотидная замена цитозина на гуанин в 12-м кодоне, в результате чего происходит замена пролина на аланин (Pro12Ala) в белке PPARG2, что приводит к снижению активности рецептора. Установлено, что полиморфизм Pro12Ala гена PPARG ассоциирован с ожирением [28]. Доказано, что при носительстве Ala аллеля наблюдается более низкий риск развития инфаркта миокарда [50, 51].
На сегодняшний день большой интерес представляют полиморфные варианты генов, принимающих непосредственное участие в регуляции липидного обмена, который часто нарушен при ожирении. Существенный вклад в развитие таких нарушений липидного обмена вносят мутации гена рецептора ЛПНП (LDLR), при которых количество нормально функционирующих рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов уменьшается, приводя к повышению уровня холестерина ЛПНП в плазме крови. Показано, что количество функционирующих рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов является одним из основных факторов, влияющих на уровень ЛПНП в плазме крови [29, 30]. Нарушения липидного обмена связаны и с мутациями гена APOC3, кодирующего аполипопротеин СІІІ (apoCIII), который является белковым компонентом хиломикронов и липопротеинов очень низкой плотности. АроСІІІ играет существенную роль в регуляции обмена богатых триглицеридами липопротеинов за счет ингибирования липопротеиновой липазы [31]. Ген APOC3 расположен на длинном плече хромосомы 11 (11q23). Однонуклеотидная замена цитозина на гуанин в 3238-й позиции приводит к образованию двух аллельных вариантов гена: S1 и S2 (Ssti-полиморфизм). При анализе Ssti-полиморфизма гена APOC3 было установлено, что носительство аллеля S2 характеризуется более высоким уровнем общего холестерина и холестерина ЛПНП [31]. В ряде исследований показана ассоциация носительства аллеля S2 с гипертриглицеридемией [32].
Важную роль в развитии сосудистых осложнений у больных ожирением играет повышение уровня гомоцистеина в сыворотке крови, нередко связанное с генетически обусловленной недостаточностью метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), участвующей в обмене данной аминокислоты. Повышение гомоцистеина в сыворотке крови оказывает повреждающее действие на сосудистую стенку за счет окислительного стресса, в условиях которого отмечается увеличение интенсивности перекисного окисления липидов. Предполагают, что гипергомоцистеинемия способствует ускоренному развитию атеросклеротических процессов, повышению агрегационной способности тромбоцитов. 5,10-метилентетрагидрофолатредуктаза катализирует превращение 5,10-метилентетрагидрофолата в 5-метилентетрагидрофолат - активную форму фолиевой кислоты, которая служит донором метильных групп в витамин В12-зависимом реметилировании гомоцистеина в метионин. В результате точечной мутации цитозин в 677-м положении меняется на тимин, который сопряжен с нарушением фолатного метаболизма, замедлением образования 5-метилентетрагидрофолата, доставляющего метильную группу для метилирования гомоцистеина и приводящего к возникновению гипергомоцистеинемии. При наличии мутантного аллеля Т появляется термолабильный фермент со значительно сниженной функциональной активностью, способствующий повышению концентрации гомоцистеина в сыворотке крови [33]. Аллель Т распределен в популяциях с высокой гетерогенностью [34, 35]. В ряде исследований выявлена ассоциация полиморфизма rs1801133 гена MTHFR с артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца у пациентов с ожирением [35, 36].
Для предотвращения развития осложнений ожирения и правильного подбора диетотерапии необходимо знать, как влияет питание на метаболические процессы организма, как изменяются эти процессы на ранних стадиях заболевания на фоне диетотерапии и в какой мере индивидуальные особенности генома связаны с патогенезом заболевания. Данные задачи изучает нутригеномика, основу которой составляет идентификация генетического полиморфизма, отвечающего за особенности углеводного, белкового и жирового обмена и определяющего научные подходы к персонализации питания [6, 37-39]. Нутригеномика как наука об индивидуальной реакции организма на пищевые факторы уже доказала свою роль в профилактике и лечении ряда алиментарно-зависимых заболеваний. Например, изучены взаимодействия генов и диеты при таких заболеваниях, как фенилкетонурия, галактоземия, при которых идентифицированы соответствующие гены и охарактеризованы спектры мутаций [6]. Каждый продукт растительного и животного происхождения представляет совокупность различных химических веществ, специфичных по биомеханизму действия. Некоторые из них являются биологически активными веществами, а некоторые по своему действию перекрываются в метаболических цепях с лекарственными препаратами, поэтому при изучении данных взаимодействий необходимо учитывать то многообразие реакций, которое происходит во всех метаболических системах организма. На клеточном уровне они включают зависимость эффекта от аллельного варианта гена-маркера, взаимодействия между белками-генами, РНК-белками. Однако функции многих генов существенно затрудняют анализ роли их полиморфных вариантов в метаболизме нутриентов.
В настоящее время исследования по нутригеномике уже позволили идентифицировать ряд генов, аллельные варианты которых ассоциированы с такими заболеваниями, как сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания. Экспрессия некоторых их них уже на сегодняшний день может быть эффективно скорректирована с помощью дието- и фармакотерапии. Генетическое тестирование успешно применяется при выявлении лиц с повышенной потребностью в некоторых микронутриентах, причем многие из них являются активными регуляторами генной экспрессии [40, 41]. Так, дефицит фолиевой кислоты, цинка, ниацина увеличивает частоту хромосомных аберраций и рассматривается как фактор предрасположенности к метаплазии. Поэтому дополнительное потребление соответствующих микронутриентов может предотвратить развитие метаплазии [6]. Индивидуальные потребности в ряде витаминов могут существенно варьировать вследствие полиморфизма генов, кодирующих соответствующие ферменты. В результате мутации Т677С в гене MTHFR активность фермента метилентетрагидрофолатредуктазы, восстанавливающей фолиевую кислоту в ее метаболически активную форму, существенно снижается, в связи с этим у данных пациентов наблюдается дефицит фолиевой кислоты, поэтому им необходимо дополнительное назначение этого витамина [6]. Такие ферменты, как ДНК-метилтрансферазы, перенося метильные группы от S-аденозилметионина на цитозин, регулируют метилирование [42]. Дефицит холина, метионина, фолатов, витаминов В6 и В12 влияет на метилирование, увеличивая риск врожденных дефектов нервной трубки, сердечнососудистых заболеваний.
Таким образом, результаты многочисленных исследований показали, что с помощью включения или исключения ряда нутриентов и биологически активных веществ в рацион человека [43] можно опосредованно регулировать степень выраженности экспрессии генов, предотвращая развитие или прогрессирование многих алиментарно-зависимых заболеваний [44].
Однако необходимо отметить, что исследования по нутригеномике в настоящее время ограничиваются в основном поиском генов-маркеров и анализом генных ассоциаций в группах пациентов с соответствующей патологией. Зачастую такие исследования не дают однозначных результатов, так как получены на разных популяциях и в различных этнических группах. Конструктивными для изучения опосредованного влияния на экспрессию гена оказались исследования концентрации ЛПВП при полиморфизме 75G/A гена APOA1, продукт которого взаимодействует с полиненасыщенными жирными кислотами [45]. Данные этих исследований также не дали однозначных результатов [46]. Поэтому значимыми для нутригеномики могут быть только обширные исследования, проведенные с тщательным отбором пациентов. Остается неизученным вопрос о качественных и количественных изменениях метаболизма под действием пищевых продуктов у пациентов с различными генотипами. Следовательно, дальнейшее развитие нутригеномики, направленное на изучение у пациентов с ожирением особенностей их генома, позволит улучшить эффективность лечебных мероприятий при данном заболевании и уменьшить степень выраженности нарушения углеводного и липидного обмена.
Литература
1. Flegal K., Kit B., Orpana H., Graubard B.I. Association of all-cause mortality with health - overweight and obesity using standard body mass index categories: a systematic review and meta-analysis // JAMA. 2013. Vol. 309, N 1. P. 71-82.
2. Ожирение и избыточный вес. Информационный бюллетень ВОЗ. № 311. май 2014 г. URL: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/ru/ (дата обращения: 29.06.2016).
3. Zhang Y., Wang S. Differences in development and the prevalence of obesity among children and adolescents in different socioeconomic status districts in Shandong, China // Ann. Hum. Biol. 2012. Vol. 39, N 4. P. 290-296.
4. Guеnard F., Houde A., Bouchard L. et al. Association of LIPA gene polymorphisms with obesity-related metabolic complications among severely obese patients // Obesity. 2012. Vol. 20, N 10. P. 2075-2082.
5. Tan L., He H., Wu K. et al. Replication of 6 obesity genes in a meta-analysis of genome-wide association studies from diverse ancestries // PLoS One. 2014. Vol. 9, N 5. Article ID e96149.
6. Баранов В.С. Генетический паспорт - основа индивидуальной и предиктивной медицины. СПб., 2009. 527 с.
7. Mitchell J., Church Т., Rankinen T. et al. FTO genotype and the weight loss benefits of moderate intensity exercise // Obesity. 2010. Vol. 18. P. 641-643.
8. Claussnitzer M., Dankel S.N., Kim K.H. et al. FTO obesity variant circuitry and adipocyte browning in humans // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 373. P. 895-907.
9. Ursu R.I., Badiu C., Cucu N. et al. The study of the rs9939609 FTO gene polymorphism in association with obesity and the management of obesity in a Romanian cohort // J. Med. Life. 2015. Vol. 8. P. 232-238.
10. Zabena C., Gonzalez-Sanchez J. et al. The FTO obesity gene. Genotyping and gene expression analysis in morbidly obese patients // Obes. Surg. 2009. Vol. 19. P. 87-95.
11. Кочетова О.В., Викторова Т.В. Генетика и эпигенетика ожирения // Успехи соврем. биол. 2015. № 2. С. 128-138.
12. Hennig B., Fulford A., Sirugo G. et al. FTO gene variation and measures of body mass in an African population // BMC Med. Genet. 2009. Vol. 10. P. 21.
13. Legry V., Cottela D, Ferrieresb J. et al. Effect of an FTO polymorphism on fat mass, obesity, and type 2 diabetes mellitus in the French MONICA Study // Metabolism. 2009. Vol. 58, N 7. P. 971-975.
14. Labayen I., Ruiz J., Ortega F. et al. Association between the FTO rs9939609 polymorphism and leptin in European adolescents: a possible link with energy balance control. The HELENA study // Int. J. Obes. 2011. Vol. 35. Р. 66-71.
15. Mergen H., Karaaslan C., Mergen M. et al. LEPR, ADBR3, IRS-1 and 5-HTT genes polymorphisms do not associate with obesity // Endocr. J. 2007. Vol. 54. P. 89-94.
16. Malendowicz W., Rucinski M., Macchi C. et al. Leptin and leptin receptors in the prostate and seminal vesicles of the adult rat // Int. J. Mol. Med. 2006. Vol. 18. P. 615-618.
17. Suriyaprom K, Tungtrongchitr R, Thawnasom K. Measurement of the levels of leptin, BDNF associated with polymorphisms LEP G2548A, LEPRGln223Arg and BDNF Val66Met in Thai with metabolic syndrome // Diabetol. Metab. Syndr. 2014. Jan 21. Vol. 6, N 1. P. 6. doi: 10.1186/1758-5996-6-6.
18. Constantin A., Costache G., Sima A.V. et al. Leptin G-2548A and leptin receptor Q223R gene polymorphisms are not associated with obesity in Romanian subjects // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2010. Vol. 391. P. 282-286.
19. Bender N., Allemann N., Marek D. et al. Association between variants of the Leptin Receptor Gene (LEPR) and overweight: A systematic review and an analysis of the CoLaus study // PLoS One. 2011. Vol. 6. Article ID e26157.
20. Rustemoglu A., Sahin S., Tasliyurt T. et al. Relationship between obesity and Leptin (G-2548A) and Leptin receptor (668A>G (Q223R)) gene polymorphisms in Turkish population // Endicr. Abstr. 2012. Vol. 29. Article ID P1273.
21. Toth B., Fischl A., Scholz C. et al. Insulin and leptin receptors as possible new candidates for endocrine control in normal and disturbed human pregnancy // Mol. Hum. Reprod. 2009. Vol. 15. P. 231-239.
22. Zhang C.H., Wu J., Yu L. Association of polymorphisms in Gln27Glu Arg16Gly and beta2-adrenergic receptor gene with susceptibility: A meta-analysis // PLoS One. 2014. Vol. 9, N 6. Article ID 100489.
23. De Luis D., Sagrado М., Aller R. et al. Influence of the Trp64Arg polymorphism in the beta 3 adrenoreceptor gene on insulin resistance, adipocytokine response, and weight loss secondary to lifestyle modification in obese patients // Eur. J. Intern. Med. 2007. Vol. 18. P. 587-592.
24. Батурин А.К., Сорокина Е.Ю., Погожева А.В. и др. Региональные особенности полиморфизма генов, ассоциированных с ожирением (rs9939609 гена FTO и Trp64Arg гена ADRB3), у населения России // Вопр. питания. 2014. Т. 83, № 2. С. 35-41.
25. Sutton B.S., Weinert S., Langefeld C.D. et al. Genetic analysis of adiponectin and obesity in Hispanic families: the IRAS Family Study // Hum. Genet. 2005. Vol. 117. P. 107-118.
26. Rosmond R. The glucocorticoid receptor gene and its association to metabolic syndrome // Obes. Res. 2002. Vol. 10. P. 1078-1086.
27. Liu Y., Wu G., Han L. et al. Association of the FABP2 Ala54Thr polymorphism with type 2 diabetes, obesity, and metabolic syndrome: a population-based case-control study and a systematic meta-analysis // Genet. Mol. Res. 2015. Vol. 14. P. 68.
28. Yao Y.S., Li 1 J., Chen Y. et al. Associations between these ppar-y2 Pro12Ala polymorphism and obesity: а meta-analysis // Mol. Biol. Rep. 2015. Vol. 42. P. 38.
29. Мешков А.Н., Стамбольский Д.В., Крапивнер С.Р. и др. Мутации гена рецептора липопротеинов низкой плотности у пациентов с клиническим диагнозом семейной гиперхолестеринемии //Кардиология. 2004. Т. 44, № 9. С. 58-61.
30. Нурбеков М.К., Сперанская О.А., Сусова М.И. и др. Экология человека в аспекте новых данных о механизмах обеспечения тканевого и клеточного гомеостаза и контроля развития распространенных патологий // Актуал. вопр. антропол. исследований. 2012. № 1. С. 107-116.
31. Russo G.T., Meigs J.B., Cupples L.A. et al. Association of the Sst-I polymorphism at the APOC3 gene locus with variations in lipid levels, lipoprotein subclass profiles and coronary heart disease risk: the Framingham offspring study // Atherosclerosis. 2001. Vol. 158. P. 81-173.
32. Chhabra S., Narang R., Krishnan L.R. et al. Apolipoprotein C3 SstI polymorphism and triglyceride levels in Asian Indians // BMC Genet. 2002. Vol. 3. P. 9.
33. Sun J., Xu Y., Xue J. et al. Methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphism, homocysteine and risk of macroangiopathy in Type 2 diabetes mellitus // J. Endocrinol. Invest. 2006. Vol. 29. Р. 814-820.
34. Калашникова Е.А., Кокаровцева С.Н., Коваленко Т.Ф. и др. Частоты мутаций в генах фактора V (FVLeiden), протромбина (G20210A) и 5,10 метилентетрагидрофолатредуктазы (C677T) у русских // Мед. генетика. 2006.Т. 5. № 7. С. 23-24.
35. Chen A.R., Zhang H.G., Wang Z.P. et al. C-reactive protein, vitamin B12 and C677T polymorphism of N-5,10-methylenetetrahydrofolate reductase gene are related to insulin resistance and risk factors for metabolic syndrome in Chinese population // Clin. Invest. Med. 2010. Vol. 33. Р. 290-297.
36. Wilson C.P., Ward М., McNulty Н. et al. Riboflavin offers a targeted strategy for managing hypertension in patients with the MTHFR 677TT genotype: a 4-y follow-up // Am. J. Clin. Nutr. 2012. Vol. 95. P. 766-772.
37. Батурин А.К., Сорокина Е.Ю., Погожева А.В., Тутельян В.А. Генетические подходы к персонализации питания // Вопр. питания. 2012. Т. 81, № 6. С. 4-11.
38. McGillicuddy F.C., Roche H.M. Nutritional status, genetic susceptibility, and insulin resistance - important precedents to atherosclerosis // Mol. Nutr. Food Res. 2012 Jul. Vol. 56, N 7. P. 1173-1184.
39. Simopoulos A.P., Ordovas J.M. Nutrients and gene expression // Nutrigenetics and Nutrigenomics. Basel : Karger, 2004. P. 101.
40. Ames B.N., Suh J.H., Liu J. Enzymes lose binding affinity for coenzymes and substrates with age: a strategy for remediation // Nutrigenomics: Discovering the Path to Personalized Nutrition / eds J.K.R. Rodriguez, J. Kaput. Hoboken, 2006. P. 277-293.
41. Ordovas J.M., Corella D. Gene-environment interactions: defining the playfield // Nutrigenomics: Discovering the Path to Personalized Nutrition / eds J.K.R. Rodriguez, J. Kaput. Hoboken, 2006. P. 57-84.
42. Пендина А.А., Гриневич В.В., Кузнецова Т.В. и др. Метилирование ДНК - универсальный механизм регуляции активности генов // Экол. генетика. 2004. № 2. С. 27-37.
43. Magbanua M.J., Dawson K., Huang L. et al. Nutrient-gene interaction involving soy peptide and chemopreventive genes in prostate epithelial cells // Nutrigenomics: Discovering the Path to Personalized Nutrition / eds J.K.R. Rodriguez, J. Kaput. Hoboken, 2006. P. 255-276.
44. KhavinsonV., Malinin V.V. et al. Gerontological Aspects of Genome Peptide Regulation. Basel : Karger, 2005. 104 p.
45. Kaput J. Introduction and overview of nutritional genomics: application to type 2 diabetes and international nutrigenomics // Nutrigenomics: Discovering the Path to Personalized Nutrition / eds J.K.R. Rodriguez, J. Kaput. Hoboken, 2006. P. 1-27.
46. Ouellette C., Rudkowska I., Lemieux S., Lamarche B. et al. Gene-diet interactions with polymorphisms of the MGLL gene on plasma low-density lipoprotein cholesterol and size following an omega-3 polyunsaturated fatty acid supplementation: a clinical trial // Lipids Health Dis. 2014 May 24. Vol. 13. P. 86.
47. Colley S.P., Georgopoulos A., Young L.R. et al. A high-fat diet and the threonine-encoding allele (Thr54) polymorphism of fatty acid-binding protein 2 reduce plasma triglyceride-rich lipoproteins // Nutr Res. 2011. Vol. 31. P. 503-508.
48. Feher Turkovic L., Pizent A., Dodig S. et al. FABP 2 gene polymorphism and metabolic syndrome in elderly people of Croatian descent. // Biochem. Med. (Zagreb). 2012. Vol. 22, N 2. P. 217-224.
49. Zhao Т., Nzekebaloudou M., Iv J. Ala54Thr polymorphism of fatty acid-binding protein 2 gene and fasting blood lipids: a meta-analysis // Atherosclerosis. 2010. Vol. 210. P. 461- 467.
50. Montagner A., Rando G., Degueurce G. et al. New insights into the role of PPARs // Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids. 2011. Vol. 85. P. 235-243.
51. Coman О.А., Paunescu H., Ghita I., et al. Beta 3 adrenergic receptors: molecular, histological, functional and pharmacological approaches // Rom. J. Morphol. Embryol. 2009. Vol. 50. P. 169-179.
52. Wu Z., Lou Y., Jin W. et al. The Pro12Ala polymorphism in the peroxisome proliferator-activated receptor gamma-2 gene (PPARgamma2) is associated with increased risk of coronary artery disease: a meta-analysis // PLoS One. 2012. Vol. 7, N 12. Article ID e53105.