Assessment of the relationship of inflammation markers, adipokines and parameters of lipid metabolism in patients with overweight and obesity

• Larisa V. Limareva
• M.M. Ginzburg
• Olga V. Sazonova
• A.V. Galitskaya
• O.P. Danil’chenko
• V.V. Bogush
• E.M. Yakunova

Abstract

Objective - to assess the changes and the relationship of inflammation markers, adipokine levels and lipid metabolism in overweight and obesity, with signs of the metabolic syndrome. The study involved 62 women aged from 25 to 50 years. Group 1 included women (n=20) with a BMI<27.0, with no signs of metabolic syndrome, group 2 (n=20) -with a BMI>27.0, who were overweight or obese, with no signs of metabolic syndrome, 3 group (n=22) with a BMI>27.0, having overweight or obesity and the presence of any signs of metabolic syndrome. We determined relative and absolute lymphocyte counts and neutrophil granulocytes in the blood, lipid spectrum, blood serum levels of apolipoprotein A-1 (ApoA-1), and apolipoprotein B (apoB), leptin, adiponectin, interleukin-1β (IL-1β), interleukin 6 (IL-6), C-reactive protein (CRP). It was noted (p≤0.001) an increase of CRP in the blood of obese women, regardless of the presence of the metabolic syndrome: its concentration in groups 2 and 3 reached 6.69±3.03 and 7.30±3.08 mg/l, respectively, against 2.39±1.66 mg/l in group 1. Increasing BMI was accompanied by (p≤0.01) increase in erythrocyte sedimentation rate (8.1±5.0; 14.3±8.7; 13.9±8.5 mm per hour, respectively, in groups 1, 2 and 3). In women from groups 1 and 3 an increase in triglycerides, accompanied by a decrease in HDL (r=-0.44; p<0.025 and r=-0,57; p<0.001, respectively), and increase of LDL cholesterol (r=1.0;p<0.001) has been shown. The maximum number of positive correlations between indicators of lipid profile and inflammation markers was found in group 1, the minimum in group 3. This analysis showed the presence of chronic inflammation, which was accompanied by various disorders of lipid metabolism, even in the absence of clinical signs of pathology, the severity of which increased with increasing BMI and the development of metabolic syndrome.

Keywords:obesity, metabolic syndrome, inflammatory markers

Ожирение и связанные с ним заболевания являются актуальной проблемой XXI в., что обусловлено как минимум двумя обстоятельствами. С одной стороны, избыточная масса тела, сопровождающаяся избыточ­ным накоплением абдоминального жира и развитием метаболического синдрома (МС), отчетливо связана с прогрессированием артериальной гипертонии, сахар­ного диабета 2 типа, дислипидемии, атеросклероза и ишемической болезни сердца. С другой стороны, интен­сивное распространение ожирения и связанных с ним заболеваний среди населения экономически развитых стран значительно увеличивает нагрузку на бюджет здравоохранения. Скорость прироста частоты ожирения в целом среди взрослого населения как за 2000-2005 гг., так и за 2005-2012 гг. составила 0,4% в год [1]. По дан­ным Роспотребнадзора, в России ожирением больны 25% населения, еще у 55% имеется избыточная масса тела, при этом смертность от заболеваний, прямо или косвенно связанных с ожирением, превышает 50%.

За последние 20 лет изменились взгляды на роль жи­ровой ткани в организме: помимо участия в регуляции метаболизма [2, 3], доказана ее способность к продукции особой группы цитокинов - адипоцитокинов или адипокинов, которые не только влияют на обменные процессы на местном, системном уровнях и на чувствительность тканей к инсулину, но и обладают иммунорегуляторными свойствами [4-6]. Жировая ткань содержит уникальный комплекс иммунокомпетентных клеток, включая альтернативно активированные макрофаги, инвариант­ные натуральные киллеры - Т-клетки, Т-регуляторные клетки [7-9]. При ожирении вследствие усиленной про­дукции адипоцитами и резидентными макрофагами провоспалительных маркеров, таких как С-реактивный белок (СРБ), интерлейкин-1 (ИЛ-1), интерлейкин-6 (ИЛ-6), интерлейкин-8, фактор некроза опухоли α и других, на фоне подавления продукции противовоспалительных цитокинов, в первую очередь адипонектина и антаго­ниста рецептора ИЛ-1, развивается хроническое асеп­тическое воспаление, в свою очередь усугубляющее нарушение липидного обмена [10-14].

Целью исследования стала оценка изменений и вза­имосвязи маркеров воспаления, уровней адипокинов и параметров липидного обмена при избыточной массе тела и ожирении, а также МС у женщин. Полученные данные могут способствовать более качественному вы­делению групп риска развития МС у пациентов с ожире­нием и разработке подходов к противовоспалительной терапии ожирения.

Материал и методы

Обследованы 62 женщины в возрасте от 25 до 50 лет вне обострения хронических и острых вирусных заболеваний, без аутоиммунной патологии, с сохраненным менструальным циклом. Все обследованные были раз­делены на 3 группы: 1-я группа - 20 женщин с индек­сом массы тела (ИМТ)<27,0 кг/м² и окружностью талии <80 см; 2-я группа - 20 женщин, имеющих ИМТ>27,0 кг/м² (избыточную массу тела или ожирение), но без при­знаков МС; 3-я группа - 22 женщины с ИМТ>27,0 кг/м² (избыточная масса тела или ожирение) в сочетании с признаками МС - 22 человека.

Для выявления МС у пациентов определяли следу­ющие параметры: центральное (абдоминальное) ожи­рение (объем талии >80 см), гипергликемия натощак (глюкоза в плазме крови натощак ≥6,1 ммоль/л), повы­шение уровня триглицеридов >1,69 ммоль/л, артериаль­ная гипертензия в анамнезе (артериальное давление >130/85 мм рт.ст.), снижение уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) <1,2 ммоль/л и повыше­ние уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) >3,0 ммоль/л. Наличие у пациентки центрального ожире­ния и двух дополнительных критериев являлось основа­нием для диагностирования у него МС [15].

Биохимические исследования осуществляли с помо­щью биохимического анализатора "Cobas Integra 800" ("Roche Diagnostics", Швейцария). Для оценки липидного обмена в сыворотке крови определяли следующие пока­затели: триглицериды, общий холестерин, ЛПВП, ЛПНП, а также рассчитывали коэффициент атерогенности по формуле: (общий холестерин - ЛПВП/ЛПНП). Методом иммуноферментного анализа (ИФА) оценивали изме­нения уровней липо- и аполипопротеинов, адипокинов с помощью тест-систем: липопротеин, аполипопротеин А-1 (АпоА-1) и аполипопротеин В (АпоВ) ("ASSAY PRO", США), адипонектин ("BioVendor", КНР), лептин ("Diagnostics Biochem Canada Inc", Канада). Для оценки выраженности воспалительного процесса определяли количество общего пула лейкоцитов, относительного содержания нейтрофильных гранулоцитов (Нф) и лимфо­цитов (Лф) в крови с помощью гематологического анали­затора CELL-DYN Rube ("Abbott", США), дополнительно рассчитывали индекс Нф/Лф как соотношение абсолют­ного количества соответствующих клеток; уровни ИЛ-1β и ИЛ-6, СРБ в сыворотке крови определяли методом ИФА с помощью тест-систем ("Вектор-БЕСТ", РФ).

Статистическую обработку данных осуществляли с помощью программы Statistica 6.0. Данные представлены в виде средних арифметических и стандартного отклонения, минимальных и максимальных значений. В силу характера распределения данных, межгрупповые различия оценивали с помощью непараметрического критерия Манна-Уитни. Для анализа связи двух при­знаков использовался анализ ранговой корреляции по Спирмену. Значимость различий принимали за досто­верную при p<0,05.

Результаты и обсуждение

Антропометрические данные обследованных женщин представлены в табл. 1.

Анализ маркеров воспаления с учетом общего клини­ческого анализа крови, дополнительного индекса Нф/Лф и уровней провоспалительных цитокинов в сыворотке крови показал, что у обследованных женщин независи­мо от ИМТ и наличия признаков МС общее содержание лейкоцитов не выходило за рамки референсных зна­чений (табл. 2). Однако имели место отличия в отно­сительном содержании Нф и Лф как внутри групп, так и между группами сравнения. Так, у трети (30%) женщин с ИМТ<27 (1-я группа) была снижена доля Нф в лейкограмме, а у 20% - повышена. У 10% женщин с из­быточной массой тела и ожирением без признаков МС (2-я группа) отмечалось снижение, а у 9,1% - повышение относительного содержания Лф по сравнению с норма­тивными значениями. Разнонаправленные изменения формулы крови приводили и к изменению индекса Нф/Лф, который, по данным многих исследователей, ас­социирован с хроническим воспалением [16, 17]. Во всех группах сравнения зарегистрировано снижение данного индекса по сравнению с референс-значениями, особен­но выраженное среди женщин с повышенной массой тела и ожирением с признаками МС (у 54,5% женщин 3-й группы). Значения классического маркера воспале­ния - скорости оседания эритроцитов (СОЭ), превышали референсные показатели только у женщин с ИМТ>27 (у 20 и 18,2% соответственно во 2-й и в 3-й группах). Повышение уровней СРБ встречалось среди всех об­следованных женщин, наиболее выраженное у женщин с избыточной массой тела и ожирением в сочетании с признаками МС (у 81,8%). Случаев повышения уровней провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β и ИЛ-6) в сыворотке крови обследованных женщин практически не на­блюдалось. Лишь у 4,5% женщин 3-й группы выявлены повышенные концентрации в крови ИЛ-6.

Однако при анализе средних значений параметров в группах было выявлено, что наиболее выраженные отличия были характерны для СРБ: отмечалось значитель­ное (p<0,001) увеличение уровня данного белка острой фазы в крови женщин с ожирением, независимо от нали­чия МС: во 2-й и в 3-й группах его концентрация превы­шала соответственно в 2,8 и 3,1 раза уровень у женщин 1-й группы. Повышение ИМТ также сопровождалось статистически значимым (p<0,01) повышением СОЭ в 1,7 раза. При этом уровень провоспалительного цитокина ИЛ-1β в крови, который, согласно данным литературы, повышается при хроническом воспале­нии, сопровождающем ожирение и МС, не различался в сравниваемых группах, но содержание ИЛ-6 было статистически значимо выше у женщин с ИМТ>27 не­зависимо от наличия признаков МС, что, по-видимому, объясняется увеличением массы жировой ткани, ак­тивно синтезирующей данный цитокин у женщин 2-й и 3-й групп.

Уровень адипокинов и показатели липидного обмена (табл. 3), такие как содержание ЛПНП, липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), значения коэффи­циента атерогенности, практически не выходили за уровни референсных значений во всех группах сравне­ния. Более того, именно у 5% женщин с ИМТ<27 имело место повышение уровня триглицеридов и ЛПНОП, а у 15% был повышен уровень общего холестерина. Однако у 45% женщин данной группы отмечалось по­вышение протективных ЛПВП, которые, по-видимому, и определяли повышение общего холестерина в крови. Также неоднозначными и разнонаправленными были отклонения от референсных значений уровней АпоА-1 и АпоВ в крови женщин. Так, в контрольной 1-й группе у 25% женщин был повышен уровень АпоВ, участву­ющего в захвате атерогенных ЛПНП гепатоцитами, а у 35% повышен уровень протективного АпоА-1. Во 2-й группе подобные изменения наблюдались в 20 и 25% случаев. При этом у 20% женщин дан­ной группы имело место снижение содержания АпоВ в крови.

Что касается женщин с избыточной массой тела и ожирением в сочетании с признаками МС, у большинс­тва (68,2%) из них наблюдалось повышение уровней АпоВ, хотя в 45,5% случаев имело место и повышение АпоА-1. При этом повышение уровней липопротеина А наблюдалось у 20, 60 и 100% женщин в 1, 2 и 3-й груп­пах соответственно. Все это свидетельствует о необхо­димости более тщательного подхода к интерпретации результатов (с учетом ИМТ и наличия признаков МС) и расширении перечня параметров липидограмм при обследовании женщин в клинической практике.

Выявленные изменения уровней адипокинов в сы­воротке крови обследованных женщин совпали с данными литературы [18]: повышение ИМТ и формиро­вание МС сопровождалось снижением уровня адипонектина. Данный показатель был снижен у 22,7% женщин в 3-й группе и всего у 10% в 1-й группе. В крови всех жен­щин с ожирением было повышено содержание лептина.

При оценке показателей липидного обмена у женщин с сохраненным менструальным циклом, разделенных на группы в зависимости от ИМТ и наличия признаков МС, были выявлены статистически значимые отличия между группами, подтверждающие известный факт нарушения обмена липидов при ожирении, усиливаю­щегося при МС. Было выявлено статистически значимое по сравнению с контролем повышение уровня триглицеридов (p<0,01), ЛПОНП (p<0,001), коэффициента атерогенности (p<0,001), снижение уровня ЛПВП (p<0,01) в сыворотке крови женщин 2-й и 3-й групп. Причем сни­жение уровней ЛПВП и повышение значений коэффи­циента атерогенности было более выражено у женщин 3-й группы. Различий между содержанием АпоА-1 в крови обследованных женщин разных групп не вы­явлено, а уровни АпоВ были статистически меньшими (p<0,05) у женщин во 2-й группе по сравнению с таковым у пациенток 3-й группы.

Среди изученных адипокинов наибольшие различия между группами были выявлены для лептина, регули­рующего количество жировой ткани: его уровень был в 3 раза выше (p<0,001) в крови женщин 2-й и 3-й групп по сравнению с показателем обследованных из 1-й груп­пы. Содержание адипонектина, являющегося проти­вовоспалительным цитокином, было снижено (p<0,05) у женщин с ИМТ>27 кг/м².

Нами был проведен корреляционный анализ (495 пар показателей) между уровнем маркеров воспаления, адипокинов и показателями липидного обмена у женщин в зависимости от ИМТ и наличия признаков МС. Разли­чия в сравниваемых группах проявились в изменениях количества и направленности выявленных корреляци­онных связей для большинства параметров, за исключе­нием уровней общего холестерина и содержания ЛПНП. При этом в 1-й и 3-й группах было выявлено больше совпадений в характере взаимосвязей показателей (7 пар), чем у женщин, входящих в 1-ю, 2-ю группы и 2-ю, 3-ю (всего по 2 пары однонаправленно изменяющихся показателей). Мы предполагаем, что это может свиде­тельствовать о сложном и неоднозначном характере взаимовлияния цитокинов и адипокинов в организме, нелинейной зависимости нарушения липидного профи­ля от выраженности процессов хронического воспале­ния при избыточной массе тела, ожирении , а также при развитии МС. Так, у женщин 1-й и 3-й групп увеличение уровня триглицеридов в крови сопровождалось сни­жением протективных ЛПВП (r=-0,44; р<0,025 и r=-0,57; р<0,001 в 1-й и 3-й группах соответственно), повышени­ем атерогенных ЛПНП (r=1,0; р<0,001) и коэффициента атерогенности (r=0,87 и r=0,66; р<0,001 соответственно). Установлена положительная корреляция между значе­ниями коэффициента атерогенности и содержанием общего холестерина (r=0,47 и r=0,52; р<0,025 в 1-й и 3-й группах соответственно), а также высокоатерогенных ЛПОНП в крови (r=0,88 и 0,66; р<0,001). Одно-направленно изменялись уровни атерогенного белка ApoB и атерогенной липопротеидной частицы липопротеина А (r=0,46 и 0,43; р<0,05 в 1-й и 3-й группах соответственно), а также таких маркеров воспаления, как относительное содержание нейтрофильных гранулоцитов и уровня СРБ в крови (r=-0,54 и -0,45; р<0,25 соответственно).

Были получены данные, подтверждающие признаки хронического асептического воспаления при избыточ­ной массе тела и ожирении, выявлены однонаправленные положительные корреляции между СОЭ и уровнем СРБ в крови женщин с повышенным ИМТ вне зависи­мости от наличия или отсутствия признаков МС (r=0,52 и 0,53; р<0,025 в 1-й и 3-й группах соответственно), а также между ИМТ и уровнями провоспалительных цитокинов ИЛ-1β и ИЛ-6 в 3-й группе (r=0,37 и 0,44; р<0,05 соответственно). Во 2-й и 3-й группах также была установлена тесная прямая зависимость между ИМТ и уровнем лептина в крови (r=0,63; р<0,001 и r=0,58; р<0,01 соответственно).

Нарушение липидного обмена и развитие хроничес­кого воспаления при избыточной массе тела и ожире­нии было дополнительно подтверждено выявленными различиями в общей структуре корреляционных связей между показателями липидограммы, уровнем маркеров воспаления и адипокинов в сравниваемых группах: мак­симальное количество корреляций (положительных -39, или 7,9%; отрицательных - 16, или 3,5%) было уста­новлено в группе женщин с нормальной массой тела, а минимальное - в группе женщин с ожирением и МС (положительных - 19, или 3,8%; отрицательных - 10, или 2,0%). При этом большее число взаимосвязей было вы­явлено между параметрами липидограммы и маркерами воспаления.

Таким образом, проведенный анализ изменений и взаи­мосвязей маркеров воспаления, уровней адипокинов и па­раметров липидного обмена при избыточной массе тела, ожирении и МС у женщин выявил наличие признаков хро­нического воспаления, выраженность которого возраста­ет при развитии МС. Показано прогрессивное увеличение уровней СРБ, провоспалительных цитокинов, лейкоцитоза и СОЭ с увеличением ИМТ и наличием признаков МС с одновременным увеличением продукции адипокинов, прежде всего лептина, жировой тканью, которое сопровож­дается разнообразными нарушениями липидного обмена. Все это свидетельствует о необходимости дальнейшего изучения механизмов взаимодействия между цитокинами и адипокинами при избыточной массе тела и ожирении и поиска оптимальных показателей, позволяющих адек­ватно оценивать выраженность воспалительного процес­са и проводить при необходимости противовоспалитель­ную терапию на ранних этапах заболевания.

Литература

1. Мартинчик А.Н., Батурин А.К., Кешабянц Э.Э., Пескова Е.В. Гендерные и возрастные особенности и тенденции распростра­нения ожирения среди взрослого населения России в 1994­2012 гг. // Вопр. питания. 2015. Т. 84. № 3. С. 50-57.

2. Шварц В. Жировая ткань как эндокринный орган // Пробл. эндокринол. 2009. Т. 55. № 1. С. 38-44.

3. Bastien M., Poirier P., Lemieux I., Despres J.P. Overview of epidemi­ology and contribution of obesity to cardiovascular disease // Prog. Cardiovasc. Dis. 2014. Vol. 56, N 4. P. 369-381.

4. Симбирцев А.С. Цитокины в патогенезе инфекционных и неин­фекционных заболеваний человека // Мед. акад. журн. 2013. № 3. С. 18-41.

5. Curat C.A., Wegner V., Sengenes C. et al. Macrophages in human visceral adipose tissue: increased accumulation in obesity and a source of resistin and visfatin // Diabetologia. 2006. Vol. 49. P. 744­747.

6. Exley M., Hand L.E. O'Shea D., Lynch L. The interplay between the immune system and adipose in obesity // J. Endocrinol. 2014. Vol. 16. URL: http://www.mccir.ls.manchester.ac.uk/newsandevents/JOE-13-0516. (date of access: 11.05.2015).

7. Салихова А.Ф., Фархутдинова Л.М. Иммунологические особен­ности ожирения и их взаимосвязь с нарушениями углеводного и липидного обмена // Мед. иммунол. 2013. Т. 15, № 5. С. 465-470.

8. Ghazarian M., Luck H., Revelo X.S., Winer S., Winer D.A. Immunopathology of adipose tissue during metabolic syndrome // Turk. J. Patol. 2015. Vol. 31 P. 172-180. URL: http://www.turkjpath.org/ pdf/pdf_TPD_1756.pdf. (date of access: 18.06.2015).

9. Majdoubi A., Kishta O.A., Thibodeau J. Role of antigen presentation in theproductionofpro-inflammatorycytokinesin obeseadiposetissue// Cytokine. 2016. Vol. 4. URL: Multiple-sclerosis-research.blogspot.com.tr/ S1043-4666(16)30023-0.10.1016/j.cyto.2016.01.023. (date of access: 06.05.2015).

All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)

© GEOTAR-Media Publishing Group. The use of textual and illustrative content from this publication for the training of any artificial intelligence systems - including machine learning models and neural networks - is strictly prohibited without the prior written consent of the copyright holder.